專利名稱：制備1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮和(r)-1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大規(guī)模生產(chǎn)l-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮和任選的 (R)-1-[5- (3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇的新方法。這些化合物在制備藥物活性較大化合物中為有用的中間體。4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基} _4_ 甲基-4H-1，2，4_ 三唑-3-基)吡啶為mGluR5受體的拮抗劑。因此，該化合物被預(yù)期很適用于治療mGluR5-介導(dǎo)的障礙，例如急性和慢性神經(jīng)障礙和精神障礙、胃腸道障礙和慢性和急性疼痛障礙。 在TO2007/040982A1中公開了該化合物和類似化合物。該專利申請還描述了一種方法， 其中在八步方法中制備了(R)-l_[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇，其為合成 4-(5-{(IR)-I-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}_4_甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 吡啶的中間體化合物。W02007/040982A1的方法為適于實驗室規(guī)模的多步方法。因此，需要能以更大規(guī)模實施的改進方法，并且所述方法理想上為簡單的、成本有效(cost effective)的并且不對環(huán)境產(chǎn)生有害影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供制備下式化合物1-[5- (3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮的方法，
權(quán)利要求
1.制備化合物1-[5-(3_氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為甲苯或鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆健?br> 3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為醚，其選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚或其混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆健?-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚中的一種或多種的混合物。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述反應(yīng)在叔胺存在下進行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述叔胺為三乙胺、三正丁基胺或N-烷基哌啶。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中通過以下方式淬滅反應(yīng)混合物和剩余的 CH3MgX (i)加入酸的水溶液，然后(ii)加入堿的水溶液。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述酸的水溶液為HCl溶液。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述HCl溶液為濃度為6M的HCl溶液。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿的水溶液為氫氧化鈉水溶液。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中通過用2-甲基四氫呋喃和正庚烷的混合物結(jié)晶分離1-[5- (3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮。
12.制備下式(R)-l_[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇的方法，
13.權(quán)利要求12的方法，其中將(S)-2-甲基-CBS氧雜硼雜環(huán)戊烷和硼烷絡(luò)合物溶于步驟ii的第一溶劑中，并且所述第一溶劑選自四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中所述硼烷絡(luò)合物選自硼烷二甲硫醚、硼烷四氫呋喃、 硼烷三乙胺和硼烷N，N-二乙基苯胺中的任一種。
15.權(quán)利要求12-14中任一項的方法，其中在(R)-l_[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇形成結(jié)束后，通過加入醇來淬滅過量硼烷。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述醇為甲醇。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其中通過用單一溶劑或溶劑的混合物結(jié)晶回收 (R)-1-[5- (3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述單一溶劑為甲苯或二甲苯。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶劑為甲苯和正庚烷的混合物。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶劑為結(jié)合有第二溶劑的2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述第二溶劑為烷烴。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述第二溶劑為正庚烷。
23.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶劑為結(jié)合有第二溶劑的非極性非質(zhì)子溶劑。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述非極性非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜或二甲基甲酰胺。
25.權(quán)利要求23或M的方法，其中所述第二溶劑為水
全文摘要
本發(fā)明提供制備化合物1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮的方法，其中化合物5-(3-氯苯基)-異噁唑-3-甲酸酯與CH3MgX反應(yīng)。本發(fā)明還提供制備(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇的方法其中將1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮還原為(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇。
文檔編號C07D261/08GK102256950SQ200980151365
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者埃爾菲恩.瓊斯, 漢斯.阿斯特羅姆 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司