專利名稱：制備伊伐布雷定的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備伊伐布雷定的新方法，其包括光學拆分(optical resolution)伊伐布雷定制備中的中間體；并且本發(fā)明提供了非對映體鹽。
背景技術(shù)：
伊伐布雷定及其與藥學可接受的酸的加成鹽具有非常高價值的藥理學和治療性質(zhì)，特別是心搏徐緩性質(zhì)，這使得這些化合物用于治療或預防心肌缺血的各種臨床狀況如心絞痛、心肌梗塞和伴隨的節(jié)律紊亂(associated rhythm disturbance)；還用于涉及節(jié)律紊亂的各種病理學特別是室上性節(jié)律紊亂；以及用于心力衰竭。EP534859中已經(jīng)描述了伊伐布雷定鹽酸鹽的制備和治療用途。EP1589005、 EP1695710、EP1695709、EP1707562、EP1695965、EP1775288 和 EP1775287 中已經(jīng)描述了伊伐布雷定鹽酸鹽的新晶形。EP1589005、EP1589014、EP1614687、EP1598333、W02008065681 中
已經(jīng)公開了用于制備伊伐布雷定的改進方法?，F(xiàn)有技術(shù)的方法使用樟腦磺酸或N-乙?；?L-谷氨酸來拆分伊伐布雷定制備中的中間體。我們發(fā)現(xiàn)了使用扁桃酸來拆分伊伐布雷定中間體的新改進方法。特別地，本發(fā)明的方法提供了甚至在工業(yè)規(guī)模也令人驚訝的優(yōu)異拆分結(jié)果。發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及一種通過將式(III)的化合物
權(quán)利要求
1. 一種用于將式(III)的化合物或其鹽光學拆分為其對映體的方法，其包括將式 (III)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其包括以下步驟a)在溶劑中用式(A)的化合物處理化合物(III)或其鹽以提供式(IVx)的非對映體鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑選自酯、醚、醇、腈、酰胺、亞砜和/或其任何混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溶劑選自乙酸異丙酯、乙酸乙酯、MTBE、乙醇、 甲醇和/或其任何混合物。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中式(A)的化合物為扁桃酸的對映體。
6.式(IVx)的非對映體鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非對映體鹽，其為式(IVy)的非對映體鹽
8.式(IV)的非對映體鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項所述的非對映體鹽，其中所述非對映體鹽為無定形或晶形。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的非對映體鹽，其中所述非對映體鹽為晶形，其特征在于X-射線粉末衍射圖在約8. 3、11. 5、16. 7、17. 5、19. 9士0. 2的2 θ度處具有峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的非對映體鹽，其中所述非對映體鹽為晶形，其特征在于X-射線粉末衍射圖在約5. 3、14. 6、15. 9、16. 9、18. 1 士0. 2的2 θ度處具有峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項所述的方法，其中所述式(III)的化合物，特別是在權(quán)利要求2的步驟a)中用式(A)的化合物進行處理的式(III)的化合物，包含式(V)的化合物；和/或式(III)的化合物的鹽，特別是在權(quán)利要求2的步驟a)中用式(A)的化合物進行處理的式(III)的化合物的鹽，包含式(V)的化合物的鹽；和/或其中所述對映體富集的式(III)的化合物包含式(V)的化合物或由式(V)的化合物組成
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，所述方法還包括
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述方法還包括將所述式(XIII)的化合物進行催化氫化以提供式(XIV)的化合物
全文摘要
本發(fā)明描述了一種用于光學拆分伊伐布雷定制備中的中間體[N-[[3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基]-N-甲胺]的新方法。
文檔編號C07D223/16GK102264689SQ200980152121
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者A·S·坎達代, P·博斯, U·B·R·西里帕利 申請人:新梅斯托克爾卡公司