專利名稱：PI3K/mTOR激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的6-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶和2-嗎啉_4_基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、它們的鹽、溶劑合物、水合物和其多晶型物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物的組合物和這些組合物在治療與激酶調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥的方法中的用途，特別是與磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和mTOR激酶調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇(下文中簡(jiǎn)稱為“PI”)是細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的大量磷脂之一。近幾年來， 很明顯地，PI在細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要的作用。在八十年代后期，發(fā)現(xiàn)PI3激酶(PI3K) 是能使磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的3-位磷酸化的酶(D. Whitman等人，1988, Nature, 332,664)。PI3K原先被認(rèn)為是一種單酶，但是現(xiàn)在已明確多種亞型存在于PII中。各亞型具有它自己的調(diào)節(jié)活性的機(jī)理?；赑II體外底物的特異性，已經(jīng)識(shí)別出三大類的PIKB. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci，22，267)。I 類 PI3K 的底物是 PI、PI 4_ 磷酸鹽(PI4P)和PI 4，5_磷酸氫鹽(PI(4，5)P2)。I類PII根據(jù)它們的活化機(jī)理進(jìn)一步分為兩組，Ia類和Ib類。Ia類PII包括PII ρΙΙΟ α、ρΙΙΟ β和ρΙΙΟ δ亞型，其從酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體傳輸信號(hào)。讓類？11包括ρΙΙΟγ亞型，其通過G蛋白偶聯(lián)受體活化。已知 PI和ΡΙ(4)Ρ是II類ΡΙ3Κ的底物。II類PII包括ΡΙ3Κ C2 α、C2 β和C2 γ亞型，其特征為在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域。III類PII的底物只有PI。在PII的亞型中，迄今Ia類亞型研究得最為廣泛。Ia類的三種亞型是催化 IlOkDa亞基和85kDa或55kDa的調(diào)節(jié)亞基的雜二聚體。調(diào)節(jié)亞基含有SH2結(jié)構(gòu)域，且結(jié)合到由具有酪氨酸激酶活性的生長(zhǎng)因子受體磷酸化的酪氨酸殘基或致癌基因產(chǎn)物，因而誘導(dǎo) PllO催化亞基的PUK活性，使它的脂質(zhì)底物磷酸化。因此，認(rèn)為Ia類亞型與細(xì)胞增殖和致癌作用有關(guān)。已經(jīng)廣泛地公開了以下式I顯示的嗎啉代衍生物是PII抑制劑
權(quán)利要求
1. 一種式II的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II a 其中Cy是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，各個(gè)任選地被w和τ,取代氓和& 獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)，各個(gè)任選被Z1、Z2和τ、取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II b
4. 一種式III的化合物或其鹽；或其前藥、或前藥的鹽；或其水合物、溶劑合物或多晶型物；其中X是N或 CR' ；Cy是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，各個(gè)任選地被W和A取代； R1^R2和R'獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)，各個(gè)任選地被Zp 4和τ、取代； Z1^Z2和各個(gè)獨(dú)立地為(I)氫或^5，其中^5是(i)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、 芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基；(ii)被選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的基團(tuán)(i)；或(iii) 被下列基團(tuán)⑵至(12)的一個(gè)或多個(gè)取代的基團(tuán)⑴或(ii)；O)-OH 或-OZ16 ；(3)-SH或-SZ16 ；(4)-C (0) 2H、C (0) qZ16, -C (0) NZ17Z18, -C (0) C (0) NZ17Z18 或-0-C (0) ,Z16，其中 q 為 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ16 或-S (0) ,NZ17Z18 ；(6)鹵代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18 ；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(II)氧代；(12)-O-C (O)-Z16 ；(IS)Z1^Z2和A的任意兩個(gè)可以一起是亞烷基、亞烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其連同與他們相連的原子一起組成3至8元飽和或不飽和的環(huán)； Z4和\各個(gè)獨(dú)立地為(1)單鍵；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-;(4)-Z11-O-Z12-;(5)-Z11-S-Z12-；(6)-Z11-O-C(O)-Z12-;或(7)-Z11-C(O)-O-Z12 ； Z11和Z12各個(gè)獨(dú)立地為(1)單鍵；(2)亞烷基；(3)亞烯基；或(4)亞炔基；各個(gè)^6獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，各個(gè)任選地被下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代(1)氫；(2)-OH 或-OZ21 ；(3)-SH 或-SZ21 ；(4)-C(0)2H、C(O)tlZ21,-C(0)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中q 為 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ21 或-S (0) ,NZ17Z18 ；(6)鹵代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18 ；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21 ；各個(gè)^7獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各個(gè)^8獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各個(gè)^9獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各個(gè)Itl獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各個(gè)Z21獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基； 各個(gè)&獨(dú)立地為，(1)氫；(2)-OH 或-OZ21 ；(3)-SH 或-SZ21 ；(4)-C (0) 2H、C (0) qZ21、-C (0) NZ21Z21、-C (0) C (0) NZ21Z21 或-0-C (0) qZ21，其中 q 為 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ21 或-S (0) ,NZ21Z21 ；(6)鹵代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ21Z21；(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21 ；其中^^^^？⑴或^可以被1、2或3個(gè)獨(dú)立的^取代；其中Z17和、或Z19和Atl，可以連同與他們相連的氮原子一起形成雜環(huán)，其不被取代或被1、2或3個(gè)獨(dú)立的&取代；且其中\(zhòng),、Z19或Z2tl的任意兩個(gè)可以連同與他們相連的氮原子一起形成3至12元的飽和或不飽和的單、二或三雜環(huán)，其不被取代或被1、2或3個(gè)獨(dú)立的&取代。
5. 一種式IV的化合物
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
9.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
10.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一種 5-(142H-3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[4，5_e]嘧啶_4_基)嘧啶-2-基胺；5-(1-(2Η-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基)_6_嗎啉-4-基吡唑并[4，5_e]嘧啶-4-基)-4-甲基嘧啶-2-基胺；4-{1-^1-3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)-4[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]吡唑并[5，4_d] 嘧啶-6-基}嗎啉；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-甲基哌嗪基酮；1- W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]-2-甲基丙_2_醇； 2-{4-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基}乙醇。
12.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種 5- (6-嗎啉代-1-仲丁基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺； 2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙-1-醇； 2-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基)吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基]丙-1-醇；N-{4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]苯基} 甲氧基羧酰胺；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶甲酸叔丁酯； 4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基3-吡啶基酮HCl鹽；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-吡啶基酮HCl鹽；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-氟苯基酮HCl鹽；甲氧基甲基哌嗪基)羰基](4-哌啶基)}-6-嗎啉-4-基吡唑并 [4，5-e]嘧啶-4-基)苯基]羧酰胺；N44-{l-[l-G2S)-2-氨基丙?；?(4-哌啶基)]-6_嗎啉-4-基吡唑并[4，5_e]嘧啶-4-基}苯基)甲氧基羧酰胺HCl鹽；N- [4-(1-(2H-3，4，5,6-四氫吡喃~4~基)~6~嗎啉~4~基吡唑并[4，5-e]嘧啶~4~基) 苯基]甲氧基羧酰胺；5-(6-嗎啉-4-基-1-草脲胺-3-基吡唑并[4，5-e]嘧啶-4-基)嘧啶-2-基胺HCl^rt.；(乙基氨基)-Ν-{4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-嗎啉-4-基吡唑并W，5-e]嘧啶-4-基]苯基}羧酰胺；1-{444-(2_氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基}_2_(二甲基氨基)乙-ι-酮；(2R) -2-氨基-1- {4- [4- (2-氨基嘧啶-5-基)~6~嗎啉-4-基吡唑并[5，4_d]嘧啶基] 哌啶基}丙-ι-酮；2-氨基-1-{4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基}-2_甲基丙-1-酮；或氨基環(huán)丙基4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基酮。
13.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種 N-[4-[6-嗎啉代-l-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-[4-[l-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉代-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-W-[6-(8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-1-四氫吡喃_4_基-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-[4-[6-[(3R) -3-甲基嗎啉-4-基]-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；(2S)-2-氨基-l-[4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)_6_嗎啉代-吡唑并[3,4-d]嘧啶-ι-基]-ι-哌啶基]丙-ι-酮；4-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；1-甲基-3-[4-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基)噻唑-2-基]脲；5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；1-甲基-3-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基)噻唑-2-基]脲；N-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嘧啶_2_基]氨基甲酸甲酯；1-甲基-3-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基)嘧啶-2-基]脲；6- (6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-胺；1-甲基-3-[6-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲；5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-胺；1-甲基-3-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲；6-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺；7-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺；1-甲基-3-[7-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基]脲；或1-甲基-3-[6-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基]脲。
14.一種治療受試者疾病的方法，其包括對(duì)受試者施用權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物。
15.一種治療受試者疾病的方法，其包括對(duì)受試者施用包括權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病通過PI-3激酶介導(dǎo)。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病通過mTOR激酶介導(dǎo)。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病選自癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分秘障礙和神經(jīng)障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供一種6-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶和2-嗎啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，其作為PI3和/或mTOR激酶的抑制劑具有預(yù)料不到的藥物特性，且可用于治療與異常PI3K/mTOR活性相關(guān)的障礙，比如癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分秘障礙和神經(jīng)障礙。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102264732SQ200980152911
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者李志剛, 梁從新 申請(qǐng)人:艾科?？毓晒?br>