專利名稱：用于治療疼痛的P2X₃受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及充當(dāng)P2&受體的調(diào)節(jié)劑、例如拮抗劑的化合物、其組合物和治療用途。
背景技術(shù)：
通過(guò)細(xì)胞外嘌呤受體起作用的嘌呤已被認(rèn)為具有多種生理學(xué)和病理學(xué)作用(參見(jiàn)，Burnstock(1993)Drug Dev. Res. 28 :195-206.)。嘌呤受體(P2)已被大體歸類為細(xì)胞外核苷酸的促代謝型核苷酸受體或促離子型受體。認(rèn)為促代謝型核苷酸受體(通常稱為 P2Y或Ρ2Υω，其中"η"是指示亞型的整數(shù)下標(biāo))不同于促離子型受體(通常稱為Ρ2Χ或 Ρ2Χω，所述不同之處在于它們基于不同的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本方式Ρ2Υ受體通過(guò)G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)起作用，而Ρ2Χ受體是配體-門控離子通道。迄今已鑒定了至少七種Ρ2Χ受體和編碼它們的cDNA序列。P2XlCDNA從大鼠輸精管平滑肌克隆(Valera et al. (1994) Nature371 :516-519)，且 P2X2 cDNA 從 PC12 細(xì)胞克隆(Brake et al. (1994)Nature371 :519-523)。已在 cDNA 文庫(kù)中發(fā)現(xiàn)了五種其它 P2X 受體,這是由于它們與P2Xi和P2X2-P2X3的序列相似性:Lewis et al. (1995)Nature377 432-435，Chen et al. (1995)Nature 377 :428-431 ；P2X4 =Buell et al. (1996)EMBO J. 15 55-62，Seguela et al. (1996)J. Neurosci. 16 :448-455, Boet al. (1995)FEBS Lett. 375 129-133,Soto et al. (1996)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 :3684-3688,Wang et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 220 :196-202 ；P2X5 =Collo et al. (1996)J. Neurosci. 16 2495-2507，Garcia-Guzman et al. (1996)FEBS Lett. 388 :123-127 ；P2X6 =Collo et al. (1996)，出處同上；Soto et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223 :456-460 ； P2X7 :Surprenant et al. (1996) Science272 :735-738) 對(duì)于大鼠 P2X 受體氨基酸序列的比較，參見(jiàn) Buell et al. (1996)Eur. J. Neurosci. 8 :2221_2228。已知嘌呤能受體、尤其是P2X受體充當(dāng)同聚多亞基陽(yáng)離子可滲透離子通道，并且在某些情況下，充當(dāng)由兩種不同的P2X受體亞型構(gòu)成的雜聚通道(Lewis et al. , Nature 377 :432-435(1995) ；Le et al. , J. Neurosci. 18 :7152-7159(1998) ；Torres et al.，Mol. Pharmacol. 54 :989-993 (1998))。P2&和P2&亞單位在單獨(dú)表達(dá)時(shí)形成功能性通道，且在共表達(dá)時(shí)也可形成具有與在天然感覺(jué)通道中所見(jiàn)的電流類似的性質(zhì)的功能性雜聚多亞基通道。至少一對(duì)P2X受體亞型P2&和P2&充當(dāng)大鼠結(jié)狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的雜聚通道，它在其中表現(xiàn)出顯著的藥理學(xué)和電生理學(xué)性質(zhì)(Lewis et al.，出處同上(1995))。已知天然P2X受體在由ATP激活后形成快速激活的非選擇性陽(yáng)離子通道。P2X受體形成的通道通常具有高Ca2+滲透性(Pfca)/P(Na))。關(guān)于單獨(dú)的受體，P2&嘌呤能受體是選擇性地可滲透小陽(yáng)離子的配體-門控陽(yáng)離子通道。P2X受體的已知配體包括天然核苷酸， 例如ATP、UTP、UDP，或合成的核苷酸，例如2-甲硫基ATP。現(xiàn)在認(rèn)為，ATP除充當(dāng)細(xì)胞內(nèi)能量供體之外，還充當(dāng)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)或共遞質(zhì)(Ralevic，V.，et al.，Pharmacol. Rev. ,50 :413-492 (1998))。它在刺激時(shí)從包括神經(jīng)纖維在內(nèi)的多種細(xì)胞類型釋放，并通過(guò)激活包括嘌呤受體(P2受體)在內(nèi)的特定膜受體而對(duì)許多組織產(chǎn)生不同的作用(參見(jiàn) Burnstock, G.，Pharmacol. Rev.，24 :509-581 (1972) ；Burnstock, G.，Cell Membrane Receptor for Drugs and Hormones :A Multidisciplinary Approach, edited by R. W. Straub and L. Bolid. New York =Raven, 1978, p. 107-118)。關(guān)于 P2X 嘌呤能受體，數(shù)據(jù)表明，在脊髓后角中和在來(lái)自感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的初級(jí)傳入纖維中，ATP能夠激活P2&同聚受體和 P2X2/P2X3雜聚受體，在其中充當(dāng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在體外，P2&和P2&受體亞基的共表達(dá)是產(chǎn)生ATP-門控電流所必須的，其具有在某些感覺(jué)神經(jīng)元中所見(jiàn)的性質(zhì)。參見(jiàn)，Lewis, et al. (1995)Nature377 :432-435.ATP、以及在較低程度上的腺苷，能夠刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢，引起劇烈的疼痛和感覺(jué)神經(jīng)放電顯著增加，根據(jù)可得的數(shù)據(jù)，從受損細(xì)胞釋放的ATP可以通過(guò)激活感覺(jué)神經(jīng)的傷害感受神經(jīng)末梢上表達(dá)的P2&同聚受體或P2X2/P2)(3雜聚受體而引起疼痛。這與下列報(bào)道相一致在基于人水皰的模型中，皮內(nèi)施用的ATP對(duì)疼痛的誘導(dǎo)；含P2&受體在牙髓的傷害感受神經(jīng)元上的鑒定；且與P2X拮抗劑是動(dòng)物模型中的鎮(zhèn)痛劑的報(bào)道相一致。迄今，研究數(shù)據(jù)表明，脊髓中后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上和腦中神經(jīng)元上ATP-誘導(dǎo)的P2X嘌呤能受體活化引起痛感的機(jī)制是通過(guò)谷氨酸釋放的刺激，谷氨酸是參與傷害感受信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。最近也已證明，P2&受體基因破壞引起對(duì)有害化學(xué)刺激物的敏感度降低和疼痛減低。也已在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中證明外源給予的ATP和含P2X受體激動(dòng)劑的傷害感受作用。參見(jiàn) Bland-Ward et al. , Dr. J. Pharmacol. 122 :366-371 (1997) ；Hamilton et al.， Br. J. Phamacol. 126 =326-332 (1999) 0 P2X活化和脊柱含P2X受體的刺激的外周傷害感受作用也有助于傷害感受，如鞘內(nèi)(i.t.)施用的P2受體激動(dòng)劑增加嚙齒動(dòng)物中對(duì)急性和持久性有害刺激物的敏感性的能力所指明。參見(jiàn)Driessen et al. , Brain Res. 666 182-188(1994) ；Tsuda et al. , Br.J. Pharmacol. 127 :449-4S6(1999) ；Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128 1497-1504 (1999)。最近也已報(bào)道，在大鼠中，在慢性壓縮性神經(jīng)損傷后選擇性P2受體-介導(dǎo)的異位神經(jīng)興奮性增加，其局限化于受損的感覺(jué)傳入纖維。參見(jiàn)Chen et al.，NeuroR印ortlO :2779-2782 (1999)。在疼痛傳播中的該作用與下列觀察結(jié)果一致大鼠P2&受體表達(dá)主要見(jiàn)于參與疼痛傳播的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元亞類中。參見(jiàn) Chen et al. , Nature 377 :428-430(1995) ；Vulchanova et al., Neuropharmaco1. 36 1229-1242 (1997)。也參見(jiàn) US20080004442、US200700409609、W02007041087、W02006119504、 W0200112627.W02007001973 和 W02007010553?？傊?，含P2&受體(P2&和/或P2X2/3)在感覺(jué)神經(jīng)上的功能和免疫組織化學(xué)局限化表明，這些P2X受體在介導(dǎo)ATP的傷害感受作用方面可具有主要作用。因此，阻礙或抑制 P2X3受體活化的化合物用于阻礙疼痛刺激物。而且，通常激活P2&受體和/或P2X2/P2)(3 雜聚通道的化合物如ATP的受體拮抗劑會(huì)成功地阻礙疼痛的傳播。確實(shí)地，P2X受體、例如 P2X3受體的調(diào)節(jié)劑可具有鎮(zhèn)痛劑的作用。此外，阻礙或抑制P2&受體活化的化合物也用于治療泌尿生殖、消化道和呼吸道疾病、病癥和障礙，或通常激活P2)(3受體和/或P2X2/P2)(3雜聚通道的化合物如ATP的受體拮抗劑能用于治療泌尿生殖、消化道和呼吸道疾病、病癥和障礙。據(jù) Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342 禾口 Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505 :503-511公開(kāi)的內(nèi)容，已在嚙齒動(dòng)物和人膀胱上皮中的傳入纖維上發(fā)現(xiàn)了P2X受體亞基。這些數(shù)據(jù)表明，ATP可由于膨脹而從膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞釋放。以此方式釋放的ATP可在向位于上皮下成分、例如膀胱上皮下固有層中的感覺(jué)神經(jīng)元傳遞信息方面發(fā)揮作用(Namasibayam, et al. (1999) BJU Intl. 84 =854-860) 已在許多神經(jīng)元中研究了 P2X受體，包括感覺(jué)神經(jīng)元、交感神經(jīng)元、副交感神經(jīng)元、腸系膜神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元(Zhong，et al. (1998)Br. J. Pharmacol. 125 :771-781)。這些研究表明，嘌呤能受體在從膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中起作用，并且P2X受體調(diào)節(jié)劑潛在地用于膀胱障礙如尿失禁和其它泌尿生殖疾病或病癥的治療中。已經(jīng)顯示，P2&受體在人結(jié)腸中表達(dá)，并且在炎癥結(jié)腸中以高于正常結(jié)腸中的水平表達(dá)(Y. Yiangou et al, Neurokastroenterol Mot (2001) 13 :365-69)。P2X3 受體也已涉及膨脹或腸腔內(nèi)壓的檢測(cè)和反射性收縮的起始(X.Bian et al. J. Physiol (2003) 551. 1 309-22)，并且已將其與結(jié)腸炎相關(guān)聯(lián)(G. Wynn et al. ,Am J. Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004)287 :G647_57)。也已顯示，P2X3受體在肺神經(jīng)上皮體(NEBs)中表達(dá)，這使得該受體牽涉在肺內(nèi)疼痛傳播中 Gnge Brouns et al. ,Am J. Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52061)。此外，P2)(2 和 P2)(3 受體已牽涉在肺 NEBs 中的 p02 檢測(cè)中(W.Rong et al. , J. Neurosci (2003) 23 (36) 11315-21)。然而，在哺乳動(dòng)物生理學(xué)中，可得的嘌呤能配體評(píng)價(jià)各個(gè)P2受體亞型的效應(yīng)被P2 受體激動(dòng)劑經(jīng)歷酶促降解的易感性復(fù)雜化。同樣，各個(gè)P2X受體的作用的研究受到受體亞型特異性激動(dòng)劑和拮抗劑的缺乏的妨礙。因此，該技術(shù)狀態(tài)要求研究會(huì)提供調(diào)節(jié)或控制P2X受體例如P2&的能力的方法和 /或化合物，因?yàn)檫@種受體的控制會(huì)提供使得需要這種治療的患者中的疼痛最小化的能力。 此外，對(duì)于研究和治療目的二者，本領(lǐng)域存在對(duì)每一 P2X受體亞型的特異性激動(dòng)劑和拮抗劑、尤其是在體內(nèi)會(huì)有效的藥劑的需求，以及對(duì)鑒定嘌呤受體-特異性激動(dòng)劑和拮抗劑化合物的方法的需求。關(guān)于化合物結(jié)構(gòu)的技術(shù)狀態(tài)，參見(jiàn)W09824780、US6420385、US6096753、US64107^、 US6649604、US6436972、US6544986、US6977266 和 US6610698。本發(fā)明旨在通過(guò)提供新型P2&受體拮抗劑而克服某些前述缺陷，所述拮抗劑在治療與疼痛有關(guān)的疾病狀態(tài)，尤其是可應(yīng)用P2&受體亞基調(diào)節(jié)劑治療的外周疼痛、炎性疼痛或組織損傷疼痛中起重要作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的新型P2X3型受體拮抗劑
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物結(jié)構(gòu)式I
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫，并且R7由結(jié)構(gòu)式Ia表示
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Ia與A上的碳原子連接。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是嘧啶基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是吡啶酮基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由結(jié)構(gòu)式II表示
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由結(jié)構(gòu)式III表示
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由結(jié)構(gòu)式IV表示
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由結(jié)構(gòu)式V表示
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由結(jié)構(gòu)式VI表示
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R7是苯基、吡啶基、嗎啉基、嘧啶基、咪唑基或卩惡唑基，它們中的任一個(gè)任選地用1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代；CR2R4R5的R2是氫，且CR2R4R5的R4和R5 之一是C^6烷基或氫并且另一個(gè)是(CH2)n苯基、(CH2)n吡啶基、(CH2)n嘧啶基、(CH2)n三唑基、吡嗪基或(CH2)J惡二唑基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡嗪基和嗯二唑基任選地用1至基團(tuán)取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R7是任選地取代的苯基；CR2R4R5的R2是氫，且 CR2R4R5的R4和R5之一是Cp6烷基或氫并且另一個(gè)是任選地取代的(CH2)n丨丨惡二唑基，所述 P惡二唑基任選地用1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代；并且R6是任選地取代的Cp6烷基。
16.在表1至5中表示的化合物，或其可藥用鹽以及各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其為2-(2-氟-4-甲基苯基)-6-嗎啉-4-基-N-[(IS)-I-GH-I，2，4-三唑-3-基)乙基] 異煙酰胺；2- (2,4- 二氟苯基)-6-(1-羥基-1-甲基乙基)-N- {(IR) -1-[1-氧化-6-(三氟甲基) 吡啶-3-基]乙基}異煙酰胺；2-(2,4- 二氟苯基)-6- (2-甲基嘧啶-5-基)-N- {(IR) -1-[1-氧化-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}異煙酰胺；N-{(IR)-I-[6-(1，1- 二氟乙基)-1-氧化吡啶-3-基]乙基，4- 二氟苯基)-6- O，2，2-三氟-1-羥基乙基)異煙酰胺；6-異丙基-5'-甲基-N-{(IR)-I-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-2，2'-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；N-[(m)-l_(3-甲基-1，2，4-嗯二唑-5-基)乙基]-2，6-雙(4-甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺；5-(2，4-二氟苯基)-N-{(lR)-l-[l-氧化-6-(三氟甲基)吡啶_3_基]乙基}煙酰胺；5-(4-氟苯基)-6-異丙氧基-N-[(IR)-1-(3-甲基_1，2，4-P惡二唑-5-基)乙基]煙酰胺；5-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-[(IR)-1-(3-甲基-1，2，4-Ι 惡二唑-5-基)乙基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(2-氟-4-甲基苯基)-N-[(IR)-1-(3-甲基-I，2，4-噁二唑-5-基)乙基]煙酰胺 1-氧化物；3-(4-氟苯基)-N-[ (IR)-1-(3-甲基-1，2，4- U惡二唑-5-基)乙基]_2_ 氧代-2H-1， 2'-聯(lián)吡啶-5-甲酰胺；5-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-N-[(IR)-1-(3-甲基-1，2，4-嗯二唑-5-基)乙基]-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(4-氟苯基)-1-[(2R)-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基]-N-[ (IR)-1-(3-甲基 _1，2，4-嗯二唑-5-基)乙基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(4-氟苯基)-1-[(2S)-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基]-N-[ (IR)-1-(3-甲基 _1，2， 4-嗯二唑-5-基)乙基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺，或其可藥用鹽以及各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
18.藥物組合物，其包含惰性載體和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其進(jìn)一步包含一種或更多種選自下列的治療活性化合物阿片激動(dòng)劑或拮抗劑，鈣通道拮抗劑，5!11\5-!11^完全或部分受體激動(dòng)劑或拮抗劑，鈉通道拮抗劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動(dòng)劑或拮抗劑，C0X-2選擇性抑制劑，神經(jīng)激肽受體I(NKl)拮抗劑，非留體抗炎藥(NSAID)，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和 /或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)，三環(huán)類抗抑郁藥，去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，鋰，丙戊酸鹽，去甲腎上腺素再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，單胺氧化酶可逆性抑制劑(RIMAs)，α-腎上腺素受體拮抗劑，非典型抗抑郁劑，降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)拮抗劑，β -3腎上腺素能受體激動(dòng)劑(β 3AR)，苯并二氮雜革類，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑，諾立汀(加巴噴丁)和普瑞巴林。
20.一種方法，用于在需要的哺乳動(dòng)物患者中治療或預(yù)防慢性或急性疼痛、治療或控制癲癇、或增強(qiáng)睡眠質(zhì)量，所述方法包括給予所述患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1中式I的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型P2X3受體拮抗劑，其在治療與疼痛有關(guān)的疾病狀態(tài)，尤其是可應(yīng)用P2X3受體亞基調(diào)節(jié)劑治療的外周疼痛、炎性疼痛或組織損傷疼痛中起重要作用。
文檔編號(hào)C07D239/02GK102271682SQ200980153515
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者A·W·肖, C·S·伯蓋, D·N·阮, D·V·保恩, Z·J·鄧 申請(qǐng)人:默沙東公司