專利名稱：用于標(biāo)記正電子發(fā)射同位素的三芳基锍化合物、藥盒和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于通過諸如18F試劑的適合的標(biāo)記試劑，用諸如呷、"(、％和15O的正電子發(fā)射同位素標(biāo)記的新型化合物，以及制備這樣化合物的方法、包含這樣化合物的組合物、包含這樣化合物或組合物的藥盒和這樣化合物、組合物或藥盒在通過正電子發(fā)射斷層顯像(PET)進(jìn)行診斷顯像中的用途。
背景技術(shù)：
在腫瘤學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、心臟病學(xué)領(lǐng)域中，分子顯像在疾病發(fā)展或治療有效性的早期檢測中比大多數(shù)常規(guī)方法更具潛力。在一些已開發(fā)為光學(xué)顯像和MRI的有前途的分子顯像技術(shù)中，PET由于其高敏感度和提供定量數(shù)據(jù)及動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的能力而在藥物開發(fā)中受到特別關(guān)注。正電子發(fā)射同位素包括碳、氮和氧。這些同位素可以在目標(biāo)化合物中替代它們的非放射性相應(yīng)元素以產(chǎn)生示蹤劑，所述示蹤劑具有生物功能，并與PET顯像的原始分子化學(xué)相同。另一方面，18F由于其較長的半衰期(109.6min)而成為最方便的標(biāo)記同位素，較長的半衰期使得能夠制備診斷示蹤劑并隨后研究生化過程。另外，其優(yōu)點(diǎn)還在于低β +能量 (635keV)。對用作針對并成像(visualize)諸如實(shí)體瘤或者腦部疾病的疾病的體內(nèi)顯像劑的18F-標(biāo)記的放射性藥物而言，脂族和芳族的18F-氟化反應(yīng)非常重要(C0enen，F(xiàn)lU0rine-18 Labeling Methods :Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，in Schubiger P. A.，F(xiàn)riebe Μ.，Lehmann L，(主編)，PET_Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer，Berlin Heidelberg，第 15-50 頁)。由于 18F 同位素具有大約僅110分鐘的短半衰期，因此在18F標(biāo)記的放射性藥物的使用中，非常重要的技術(shù)目標(biāo)是放射性化合物的快速制備及給藥。對于[F-18]標(biāo)記的化合物的合成，使[F-18]-氟陰離子([F_18]-fluoride anion)與含有離去基團(tuán)的分子反應(yīng)是必要的。典型的脂族離去基團(tuán)為甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基和溴化物(綜述Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods :Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in Schubiger P. A., Friebe Μ. , Lehmann L.,(主編)， PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging.Springer, Berlin Heidelberg, % 15-50 頁)。對于[F-18]放射性氟化，適合的芳族離去基團(tuán)為例如硝基、芳基碘鐺鹽(J. Label Comp Radiopharm(1995),37,120-122 ;J.Label Comp Radiopharm(1997),40,50-52)； J. Label Comp RadiopharmQ004)，47，429-441)和三甲基銨鹽 Qnt J Appl Radiat Isot, (1982)，33，445-448 ;J.Label Comp Radiopharm(1989)，27，823-833)。已經(jīng)公開了多種使用不同前體或原料獲得18F-標(biāo)記的肽的放射性氟化方法。由于肽的尺寸較小，通?？梢杂梅派錁?biāo)記的肽來實(shí)現(xiàn)較高的靶本底比率和快速血液清除。因此，短壽的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)同位素為用于標(biāo)記肽的潛在候選者。在眾多正電子發(fā)射核素中，氟-18似乎由于其有利的物理特性和原子核特性而成為標(biāo)記活性肽的最佳候選者。用18F標(biāo)記肽的主要缺點(diǎn)是18F標(biāo)記劑的制備費(fèi)力又費(fèi)時(shí)。由于肽和數(shù)個(gè)與一級結(jié)構(gòu)有關(guān)的官能團(tuán)的復(fù)雜性質(zhì)，所以不通過直接氟化來制備18F-標(biāo)記的肽。因而，使用如下所示的輔基來減輕與制備18F-標(biāo)記的肽有關(guān)的困難。文獻(xiàn)中已提及若干這樣的輔基，包括N-琥珀酰亞氨基-4-[18F]氟代苯甲酸酯、間-馬來酰亞氨基-N-(對-[18F]氟代芐基)_苯甲酰胺、N-(對-[18F]氟苯基)馬來酰亞胺和4-[18F]氟代苯酰甲基溴。目前使用的用18F標(biāo)記肽和蛋白質(zhì)的幾乎所有方法均利用了氟標(biāo)記合成子的活性酯。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，包括所述化合物的全部異構(gòu)體形式，包括但不限于對映體和非對映體以及外消旋混合物；及其任意藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺、復(fù)合物或前藥χ"A \ +S-Q——L-M-Y一Z—Eα/式I其中Α、Α’和Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地各自選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基， 其中A和A’、A和Q或者Α’和Q任選地通過R4相互連接，其中，當(dāng)取代時(shí)，在所述芳基或所述雜芳基上有一個(gè)或多個(gè)取代基，并且所述一個(gè)或多個(gè)取代基位于所述芳基或雜芳基的任意位置， 其中S為硫，其中X^選自無機(jī)酸的相應(yīng)堿和有機(jī)酸的相應(yīng)堿，其中L-M-Y-Z選自鍵和連接基，所述鍵選自單鍵、雙鍵或三鍵，所述鍵將E與Q連接，所述連接基將E與Q連接， 其中E為靶向劑，R4選自鍵、氧原子、硫原子、(N-烷基)氮特別是(N-(C1-C4)烷基)氮、(C1-C3)亞烷基和(C2-C3)烯基。
2.獲得式II的化合物的方法 F-Q2-L-M-Y-Z-EII其中Α、Α’和Q2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地各自選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基， 其中A和A’、A和Q2或者Α’和Q2任選地通過R4相互連接， 其中，當(dāng)取代時(shí)，在所述芳基或所述雜芳基上有一個(gè)或多個(gè)取代基，并且所述一個(gè)或多個(gè)取代基位于所述芳基或雜芳基的任意位置， 其中S為硫，其中X^選自無機(jī)酸的相應(yīng)堿和有機(jī)酸的相應(yīng)堿，其中L-M-Y-Z選自鍵和連接基，所述鍵選自單鍵、雙鍵或三鍵，所述鍵將E與Q2連接， 所述連接基將E與Q2連接， 其中E為靶向劑，并且R4選自鍵、氧原子、硫原子、(N-烷基)氮特別是(N-(C1-C4)烷基)氮、(C1-C3)亞烷基和(C2-C3)烯基，并且 Q2 為 Q，所述方法包括使式I的化合物與氟化劑反應(yīng)的步驟。
3.式III的化合物，包括所述化合物的全部異構(gòu)體形式，包括但不限于對映體和非對映體，以及外消旋混合物；及其任意藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺、復(fù)合物或前藥
4.獲得式IV的化合物的方法 18F-Q2-L-M-FG1 IV其中 Q2為 Q;L選自a)-C ( = 0) H、b)-S(= 0)2H、c)-S(= 0)H、d)-N(H) -C( = 0)H，以及e)-C= C-C ( = 0)-，其中L位于S+的鄰位、間位、對位或任意其它位置；并且 M選自a)鍵，所述鍵選自單鍵、雙鍵或三鍵，b)-(CH2)d-,c)-(CH2)d-D-(CH2)d-, (I)-N(R1)-(CH2)d-,以及e) -N (R1) - (CH2) p- (CH2-O-CH2) k- (CH2) p-；FG1選自:aa)輕基、bb)碘、cc)溴、dd)氯、ee)N3>ff) C = CH、gg) C(O) OR3、hh)活性酯基團(tuán)、ii)C(O) -Hal、jj)NHR\kk)N = C = O、11)N = C = S,mm) O-S (O)2-芳基、nn) OS (O)2-烷基、oo) SO2-Hal、PP) S3H、qq)SH、rr)O-C( = 0)-Hal, ss)0-C( = S) -Hal,
5.制備如權(quán)利要求1所述的式I的化合物的方法，其包括使式III的化合物與式V的化合物反應(yīng)的步驟E-FG2V其中FG2與TO1相同，并且E為靶向劑。
6.如權(quán)利要求1至5所述的化合物，其中E為肽(或素?cái)M肽)或寡核苷酸或小分子。
7.藥物組合物，其包含式I或III的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
8.藥盒，其包含含有預(yù)定量的如權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或如權(quán)利要求3所述的式III化合物的密封小瓶，所述式I化合物和式III化合物在同一密封小瓶或在分開的密封小瓶中。
9.如上定義的式I、II、III和IV的化合物或如上定義的組合物在制備用于治療CNS 疾病的藥物中的用途，所述CNS疾病包括但不限于炎性疾病和自身免疫疾病、過敏性疾病、 傳染病以及毒素引起的疾病和缺血引起的疾病、藥理引起的具有病理生理相關(guān)性的炎癥、 神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病和代謝疾病。
10.式II或IV的化合物作為顯像劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于通過諸如18F試劑的適合的標(biāo)記試劑，用諸如18F、11C、13N和15O的正電子發(fā)射同位素標(biāo)記的新型化合物，以及制備這樣化合物的方法、包含這樣化合物的組合物、包含這樣化合物或組合物的藥盒和這樣化合物、組合物或藥盒在通過正電子發(fā)射斷層顯像(PET)進(jìn)行診斷顯像中的用途。
文檔編號C07D213/82GK102300846SQ200980154483
公開日2011年12月28日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者J·貝科, K·格雷厄姆, L·萊曼, T·施泰爾費(fèi)爾德, 穆林靜 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司