專利名稱：作為MetAP-2抑制劑的新雜環(huán)化合物的制作方法
作為MetAP-2抑制劑的新雜環(huán)化合物本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Z表示咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基，其中Z與基團(tuán)D的氮鍵合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R表示H、Ar或Het0
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未被取代的或被Hal、A、0R6、N(R6)2、[C(R6)2] rCN、(CH2)mCOOR6 和 / 或 CH2NH(CH2) qHet 單-、二 -、三-、四-或五取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的單-或二環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其是未被取代的或被 Hal、A、(CH2)mOR6, (CH2)mN(R6)2, (CH2)mCN, (CH2)mC00R6、CONH(CH2) mC00H、CONH(CH2)mHet2, CO(CH2)mN(R6)2, CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA, KH2) rC0N!KCH2) Jr1、 COCH [(CH2)mCONH2] NH2、COCH [ (CH2) mC0NH2] NHCOOA, COCH [ (CH2)mHet2] NHC00A、COCH (NHCOA) CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA, COCH [ (CH2)mCN] NHCOOA、COO (CH2)mCN, COO(CH2)mN(R6)2, CO (CH2) mC0N (R6)2, COR6、COHet2、O(CH2)mAr1 和 / 或=0(羰基氧)單-、二-或三取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar1表示苯基，其是未被取代的或被Hal和/或SO2NH2單-、二 -或三取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het 表示噠嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、哌嗪基、嗎啉基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、嘧啶基、噴唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、批咯基、巧i唑基、異巧悉唑基、噻唑基、 三唑基、四唑基、噻二唑、苯并噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或苯并巧1唑基，它們各自是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR6, (CH2)mN(R6)2, (CH2)mCN, (CH2) mC00R6、CONH (CH2) mC00H、CONH (CH2) mHet2、CO (CH2) mN (R6)2, CO (CH2) mNH (CH2) rC00A、(CH2) rC0NH (CH2) Jr1、COCH [ (CH2) mC0NH2] NH2、COCH [ (CH2) mC0NH2] NHC00A、COCH [ (CH2)mHet2] NHC00A、 COCH (NHCOA) CH2CONH2、(CH2) mNHC00A、COCH [ (CH2) mCN] NHC00A、C00 (CH2) mCN、C00 (CH2) mN (R6)2, CO (CH2) mC0N (R6) 2、COR6、COHet2、0 (CH2) /r1 和 / 或=0 單-、二-或三取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示喹啉基、異喹啉基、吡唑基或異吲哚基，它們各自被Hal、A、(CH2)mOR6, (CH2) mN (R6)2, (CH2)mCN, (CH2)mCOOR6, CONH(CH2)mCOOH, CONH (CH2) mHet2、CO(CH2)mN(R6)2, CO(CH2) mNH (CH2)rCOOA, (CH2)rCONH(CH2)mAr1, COCH [ (CH2)mCONH2] NH2、COCH [ (CH2) mC0NH2] NHC00A、 COCH [ ^H2) mHet2]NHC00A、COCH (NHCOA) CH2CONH2、^H2)mNHC00A、COCH [ (CH2)mCN] NHC00A,COO (CH2)mCN, COO (CH2)mN(R6)2, CO (CH2)mCON(R6)2, COR6、COHet2、O(CH2)mAr1 和 / 或=0 單-、 二-或三取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個(gè)H原子可以被F和/或Cl替換。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示札六或⑶八。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R2表示H或NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Y表示(CH2)n或不存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het2表示咪唑基、吲哚基、異唑基、噠嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、苯并呋喃基、異吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、巧i唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，所述化合物選自
17.制備根據(jù)權(quán)利要求1-16的式I化合物以及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于使式II化合物其中R1、X、Y和R具有權(quán)利要求1中所示的含義，與式III化合物反應(yīng)
18.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1-16的式I化合物和/或其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并任選包含賦形劑和/或輔助劑。
19.權(quán)利要求1-16的化合物以及其可藥用的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，在制備治療腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、系膜細(xì)胞的增殖性疾病、血管瘤、增殖性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化的新生血管形成、銀屑病、眼睛的新生血管形成、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和肥胖、淋巴樣白血病和淋巴瘤的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求19所述的用途，其中腫瘤疾病選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、 宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、肺、皮膚的腫瘤；單核細(xì)胞性白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
21.權(quán)利要求1-16的式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備治療腫瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與選自以下組的化合物聯(lián)合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，幻雄激素受體調(diào)節(jié)劑，幻類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒性劑，幻抗增殖劑，6)異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7) HMG-CoA還原酶抑制劑，8) HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管發(fā)生抑制劑。
22.權(quán)利要求1-16的式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備治療腫瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與放療和選自下列組的化合物聯(lián)合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，幻雄激素受體調(diào)節(jié)劑，幻類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒性劑，幻抗增殖劑， 6)異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管發(fā)生抑制劑。
全文摘要
式I化合物，其中D、X、Y、Z、R和R1具有權(quán)利要求1中所示的含義，其作為甲硫氨酸氨基肽酶的抑制劑，并可以用于腫瘤的治療。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102292339SQ200980154939
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日
發(fā)明者F·岑克, K·席曼, M·克里爾, T·海因里希 申請(qǐng)人:默克專利有限公司