專利名稱：二?；视王；D(zhuǎn)移酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作二?；视王；D(zhuǎn)移酶(“DGAT“)抑制劑，特別是二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1(" DGATl “)抑制劑的某些雜環(huán)化合物，包含該化合物的藥學組合物，和使用該化合物和組合物以治療或預防各種疾病，包括心血管疾病，血脂障礙，肥胖癥和糖尿病 (例如II型糖尿病)的治療方法。
背景技術(shù)：
需要用于治療與新陳代謝綜合征，例如血脂障礙，心血管疾病，肥胖癥和糖尿病 (例如II型糖尿病)相關(guān)的疾病的額外方法。三酸甘油酯或甘油三酯是在真核生物中的能量存儲的主要形式。在哺乳動物中， 這些化合物主要地在三個組織中合成小腸，肝臟，和脂肪細胞。三酸甘油酯或甘油三酯支持飲食脂肪吸收，新合成脂肪酸的包裝和在脂肪組織中存儲的主要功能(參見Subauste 禾口 Burant，Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders(2003)3, pp. 263-270)。二?；视?-?；D(zhuǎn)移酶，亦稱甘油二酸酯酰基轉(zhuǎn)移酶或DGAT，是在三酸甘油酯合成中的關(guān)鍵酶。DGAT催化從1，2-二?；视?DAG)和作為底物的長鏈脂肪族脂肪酰輔酶A的甘油三酯合成中的最終和限速步驟。由此，DGAT在細胞二酰基甘油的代謝中起到必不可少的作用且對于三酸甘油酯生產(chǎn)和能量儲存動態(tài)平衡是至關(guān)重要的(參見Mayorek等 Α European Journal of Biochemistry(1989) 182，pp.395—400)。已經(jīng)克隆和命名了兩種形式的DGAT =DGATl和DGAT2 [參見Cases等人， Proceedings of the National Academy of Science, USA(1998)95, pp. 13018-13023, Lardizabal 等人，Journal of Biological ChemistryUOOl) 276，pp. 38862—38869 和 Cases 等人，Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp. 38870-38876] 雖然這兩種酶利用相同的底物，但是在DGATl和DGAT2之間沒有同源性。這兩種酶都廣泛地被表達，然而在各種組織中表達的相對豐度方面確實存在一些差異。在三酸甘油酯代謝，包括吸收以及從頭合成，中的病癥或不平衡已經(jīng)和許多疾病風險的發(fā)病有關(guān)。這些包括肥胖癥，胰島素耐受性綜合征，II型糖尿病，血脂障礙，新陳代謝綜合征(綜合征 X)和冠心病[參見 Kahn,Nature Genetics (2000) 25,pp. 6-7, Yanovski 禾口 Yanovski， New England Journal of Medicine (2002) 346，pp. 591—602， Lewis 等人， Endocrine Reviews(2002) 23, pp. 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery(2002) 1, pp.408, Malloy 禾口 Kane, Advances in Internal Medicine(2001)47, pp. Ill, Subauste 禾口 Burant，Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003)3, pp. 263-270 以及 Yu 和 Ginsberg，Annals of Medicine (2004) 36，pp. 252-261]?？梢酝ㄟ^抑制或減少DGAT酶活性來降低從二?；视偷饺岣视王サ暮铣傻幕衔飳⑹怯糜谥委熍c三酸甘油酯的異常代謝相關(guān)的疾病的有價值的治療劑。已知的 DGAT 抑制劑包括dibenzoxaz印inones (參見 Ramharack 等人，EP1219716禾ロ Burrows 等人，26th National Medicinal Chemistry Symposium(1998)poster C-22), substituted amino-pyrimidino-oxazines (參見 Fox 等人，10200404775 ，查耳酮如黃腐 酚(參見 Tabata 等人，Phytochemistry (1997) 46, pp. 683-687 和 Casaschi 等人，Journal of Nutrition (2004) 134, pp. 1340-1346)，取代的芐基-膦酸酷/鹽類(參見 Kurogi 等人， Journal of Medicinal Chemistry(199d; 39, pp.1433-1437, Goto 等人,Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44,pp. 547-551, Ikeda Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003)，摘要 2P-0401，和 Miyata 等人，JP 2004067635)，芳 基烷基酸衍生物(參見Smith等人，W02004100881和US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物 (參見W02004022551)，吡咯并[1,2b]噠嗪衍生物(參見Fox等人，W02005103907)，和取代 的磺酰胺(參見 Budd Haeberlein 和 Buckett，W020050442500)。還已知的DGAT抑制劑是2-溴-棕櫚酸(參見Colman等人，Biochimica et Biophysica Acta(1992)pp. 1125，203-9)，2-溴-辛酸(參見 Mayorek 和 Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (198t)ノ 260, pp. 6528-6532), roselipins (麥見 NoriKo 等人，(Journal of Antibiotics (1999) 52，pp. 815—826)，amid印sin (參見 Tomoda 等人， Journal of Antibiotics(1995)48, pp.42-7), isochromophilone, prenylflavonoids(# 見 Chung 等人，Planta Medica (2004) 70, v58_260)，多聚乙炔(參見 Lee 等人， Planta Medica(2004) 70, pp.97-200), cochlioquinones( # B Lee ^ 人，Journal of Antibiotics (2003) 56, pp. 967-969),( Ko ^A, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25，pp. 446-448)，吉非貝齊(參見 Zhu 等人，Atherosclerosis (2002) 164， pp. 221-228)，和取代的 2-羥基喹啉(參見 Ko 等人，Planta Medica(2002)68, pp. 1131-1133)。還已知的DGAT活性調(diào)節(jié)劑是反義寡核苷酸(參見Monia和Graham， US20040185559)。特別提及的是PCT出版物WO 2007/060140(2007-5-31出版；申請人 F. Hoffmann-La Roche AG)。其中的權(quán)利要求1公開了下式的化合物
權(quán)利要求
1.化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物由式I所表示
2.化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自以下
3.—種藥學組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
4.一種藥學組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
5.治療患者中的心血管疾病、代謝紊亂、肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥、血脂障礙、糖尿病、 糖尿病并發(fā)癥、受損的葡萄糖耐量或受損的空腹血糖的方法，包括向該患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
6.治療患者中的心血管疾病、代謝紊亂、肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥、血脂障礙、糖尿病、 糖尿病并發(fā)癥、受損的葡萄糖耐量或受損的空腹血糖的方法，包括向該患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求5的方法，其中該被治療的疾病是糖尿病。
8.權(quán)利要求6的方法，其中該糖尿病是II型糖尿病。
9.權(quán)利要求5的方法，其中該被治療的疾病是肥胖癥。
10.權(quán)利要求5的方法，其中該被治療的疾病是代謝紊亂。
11.權(quán)利要求5的方法，進一步包括向該患者施用有效量的至少一種額外的治療劑，其中該額外的治療劑選自抗糖尿病劑或抗肥胖癥劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中該被治療的疾病是糖尿病。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該糖尿病是II型糖尿病。
14.權(quán)利要求6的方法，其中該被治療的疾病是代謝紊亂。
15.權(quán)利要求6的方法，進一步包括向該患者施用有效量的至少一種額外的治療劑，其中該額外的治療劑選自抗糖尿病劑或抗肥胖癥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為二?；视王；D(zhuǎn)移酶(″DGAT″)抑制劑的新型雜環(huán)化合物，包括該雜環(huán)化合物的藥學組合物和該化合物用于治療或預防心血管疾病、代謝紊亂、肥胖癥或肥胖癥-相關(guān)的病癥、糖尿病、血脂障礙、糖尿病并發(fā)癥、受損的葡萄糖耐量或受損的空腹血糖的用途。例證性的本發(fā)明的化合物顯示如下式(I)
文檔編號C07D487/04GK102281919SQ200980154975
公開日2011年12月14日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者D·W-S·金, J·F·李, J·H·施維特, M·A·卡普倫, N·佐恩, P·C·丁, R·G·阿斯拉尼安, 曹建華, 武和平, 覃天佑, 鄺榮澤, 金炫進, 金載勛 申請人:先靈公司