專利名稱：芳基甲基苯并喹唑啉酮 m1受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，它們的鹽，包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谌梭w治療中的用途。特別地，本發(fā)明涉及一類作為毒蕈堿(muscarinic)Ml受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的苯并喹唑啉酮化合物，并且因此可以用于治療阿爾茨海默氏病和其他毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的疾病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病是常見的影響老年人的神經(jīng)變性疾病，導(dǎo)致進(jìn)行性記憶缺陷、語言和視覺空間技能喪失，以及行為缺陷。該疾病的特征包括大腦皮質(zhì)、海馬、基底前腦和大腦其他區(qū)域中膽堿能神經(jīng)元的變性、神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及淀粉狀蛋白β肽(Αβ)聚集。Αβ是淀粉狀蛋白剪切酶(“β分泌酶”或“BACE”)和γ分泌酶通過加工β淀粉狀前體蛋白 (APP)在腦中生成的39-43個(gè)氨基酸。該加工導(dǎo)致腦中Αβ的聚集。膽堿能神經(jīng)傳遞包括乙酰膽堿與煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)或毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChR)的結(jié)合。已經(jīng)假設(shè)膽堿能機(jī)能衰退導(dǎo)致患有阿爾茨海默氏病的患者的認(rèn)知缺陷。因此，在美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)抑制乙酰膽堿水解的乙酰膽堿酯酶抑制劑用于治療阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知缺陷。雖然乙酰膽堿酯酶抑制劑已經(jīng)在阿爾茨海默氏病患者中提供了某些認(rèn)知增強(qiáng)，但還未證實(shí)該治療改變潛在的疾病病理學(xué)。第二個(gè)可能的對(duì)抗膽堿能機(jī)能衰退的藥物治療靶點(diǎn)是毒蕈堿受體的活化。毒蕈堿受體遍布整個(gè)身體。在哺乳動(dòng)物中已經(jīng)鑒定了五種不同的毒蕈堿受體(Ml-iK)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，毒蕈堿受體與認(rèn)知、行為、感覺、運(yùn)動(dòng)和自主功能相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遍布大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體的毒蕈堿Ml受體在認(rèn)知過程中發(fā)揮主要作用，并且據(jù)信其在阿爾茨海默氏病的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。參見Eglen等，TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001，22 8, 409-414。此外，與已知僅提供對(duì)癥治療的乙酰膽堿酯酶抑制劑不同，Ml激動(dòng)劑還具有治療阿爾茨海默氏病潛在疾病機(jī)理的可能性。阿爾茨海默氏病的膽堿能假設(shè)與 β-淀粉狀蛋白和高度磷酸化微管相關(guān)蛋白相關(guān)。β-淀粉狀蛋白的形成可能損傷毒蕈堿受體與G-蛋白的偶聯(lián)。已經(jīng)證實(shí)刺激Mi毒蕈堿受體會(huì)增加神經(jīng)保護(hù)性αΑΡ ^片斷的形成，從而預(yù)防Αβ肽的形成。因此，Ml激動(dòng)劑可能改變APP加工作用并提高αΑΡΙ^分泌。 參見 Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000，84:101—112.
然而，已經(jīng)研發(fā)并研究用于阿爾茨海默氏病的Ml配體產(chǎn)生了與其他毒蕈堿受體配體相同的副作用，例如出汗、惡心和腹瀉。參I Raiding等，Mo 1 Pharmaco1, 2002, 61:6， 1297-1302。已知毒蕈堿受體含有一個(gè)或多個(gè)可以改變親和力的變構(gòu)位點(diǎn)，毒蕈堿配體通過該親和力結(jié)合主要的結(jié)合或正位作用(orthosteric)位點(diǎn)，參見例如，S. Lazareno等， Mol Pharmacol, 2002，62 :6，1491-1505 ；S. Lazareno 等，Mol Pharmacol, 2000，58， 194-207。因此，相信本發(fā)明化合物作為毒蕈堿Ml受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可以用于治療阿爾茨海默氏病和其他毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的疾病。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及新穎的通式(I)的芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為C，X和Y各自為CH，和Z為N。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Χ、Υ和Z各自為CH，和Q為C。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X和Z各自為CH，Q為C，和Y為N。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1選自(1)鹵素，(2)-CN,(3)-O-Ch烷基，或(4)-Cp6 烷基，其中所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-Ch6 烷基，(d)-Cp6 烷基，(e)-C(=0)-(0)m-R6，(f)-NRH(g)氧代。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1選自(1)芳基，或(2)雜芳基，其中R1芳基或雜芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代 (a) 鹵素，(b)羥基，(c)-O-Ch6 烷基，(d)-Cp6烷基，或(e)-S(0)n-R8。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2為_C3_8環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)羥基，(b)-O-Ch烷基，或(c)氧代。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2選自(1)芳基，(2)雜芳基，或(3)- C1^6烷基，其中所述芳基、雜芳基或烷基任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-Ch6 烷基，(d)- C1^ 燒基，(e)- CN,(f)-C (=0)-(O)m-R6,(g)- NR5aR5b,(h)氧代， ⑴芳基，和 (j)雜芳基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3為氫。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其選自rac-^-l反式-2-羥基環(huán)己基]-6-[ (6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；25·)-2-羥基環(huán)己基]-6-[(6_甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；6- (4-甲氧基苯甲基)-3- (5-甲基)-IH-吡唑-3-基)苯并[力]喹唑啉-4 (3功-酮； 6- (4-甲氧基苯甲基)-3-吡啶-3-基苯并[力]喹唑啉-4 (3功-酮； rac-3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-6-{[6-(1-甲基-LY-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3功-酮；rac-3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-6-{[6-(協(xié)-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并 [h]喹唑啉-4(3功-酮；了<^-5-({3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-4-氧代-3，4-二氫苯并[力]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；rac-3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-6-{[6-甲基磺?；?吡啶-3-基]甲基}苯并⑷喹唑啉-4 (3功-酮；rac-^-l反式-2-羥基環(huán)己基]-6-[(6-甲氧基吡啶_3_基)甲基]苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；6_[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-(2-氧基環(huán)己基)苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮； 反式-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[力]喹唑啉-3(4^)-基]環(huán)己基 rac-乙酸酯；#-{(以25)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[力]喹唑啉-3(4^)-基] 環(huán)己基}乙酰胺；3-[(L ，25)-2-羥基環(huán)己基]-6-[(6-異丙基吡啶-3-基)甲基苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；3-[(L ，25)-2-羥基環(huán)己基]-6-{[(6-(l-羥基-1-甲基乙基)批啶_3_基]甲基}苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；rac-3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-6-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[力]喹唑啉-4 (3功-酮；rac-^-V反式-2-羥基環(huán)己基]-6-[ (1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶_3_基)甲基] 苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；3-[(L ，25)-2-羥基環(huán)己基]-6-[(6-甲基-1-氧橋吡啶-3-基)甲基]苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；3-[(L ，25)-2-羥基環(huán)己基]-6-(卩比啶-2-基甲基)苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮； 6_[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(L ，25)-2-羥基環(huán)己基]-2-甲基苯并⑷喹唑啉-4(3功-酮；或其藥學(xué)可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其選自rac-^-l反式-2-羥基環(huán)己基]-6-[ (6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；25·)-2-羥基環(huán)己基]-6-[(6_甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[力]喹唑啉-4(3功-酮；6- (4-甲氧基苯甲基)-3- (5-甲基)-IH-吡唑-3-基)苯并[力]喹唑啉-4 (3功-酮； 6- (4-甲氧基苯甲基)-3-吡啶-3-基苯并[力]喹唑啉-4 (3功-酮； rac-3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-6-{[6-(1-甲基-LY-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4 (3功-酮；rac-3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-6-{[6-(協(xié)-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并 [h]喹唑啉-4(3功-酮；了<^-5-({3-[反式-2-羥基環(huán)己基]-4-氧代-3，4-二氫苯并[力]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；或其藥學(xué)可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y為CH，Q為C，R1、R2、R3和Z如下所述
13.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物是式(II)化合物
14.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3為氫，R2和R7成對(duì)如下所述
15.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物為式(III)化合物
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為氫，R2和R7成對(duì)選自
17.權(quán)利要求1的化合物，其中式⑴化合物為式(IV)化合物
18.權(quán)利要求17的化合物，其中式(IV)化合物為式(IVA)化合物
19.權(quán)利要求17或18的化合物，其中X和Y各自為CH，Z為N。
20.權(quán)利要求18或19的化合物，其中X、Y和Z各自為CH。
21.式(V)化合物，
22.藥物組合包含治療有效量的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體
23.用于治療由毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物組合物，其中所述疾病或障礙選自阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛障礙或睡眠障礙，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。
24.用于治療由毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的疾病或障礙的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物組合物的用途，其中所述疾病或障礙選自阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛障礙或睡眠障礙。
25.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體，用于制備治療由毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物的用途，其中所述疾病或障礙選自阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛障礙或睡眠障礙。
26.治療由毒蕈堿Ml受體介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自需要其的患者的阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛障礙或睡眠障礙，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的苯并喹唑啉酮化合物，其為M1受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑并且可以用于治療涉及M1受體的疾病，例如阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、疼痛障礙或睡眠障礙。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及該化合物和組合物在治療M1受體介導(dǎo)的疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D239/88GK102292323SQ200980155011
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2009年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日
發(fā)明者N. 迪 馬科 C., C. 貝索雷 D., D. 庫(kù)杜克 S., J. 格雷索克 T. 申請(qǐng)人:默沙東公司