專利名稱：作為5-HT₄受體配體的1，2-二氫-2-氧代喹啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(I)的1，2_ 二氫-2-氧代喹啉化合物及其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、N-氧化物、可藥用鹽以及包含它們的組合物。
權(quán)利要求
1.通式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1代表氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、酰胺、胺、氰基、羧基、環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2代表氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3代表
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4代表氫、羥基、胺、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)燒基、環(huán)燒氧基、雜芳基、雜芳燒基或雜環(huán)基。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R5代表氫、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R6代表雜芳基。
8.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R7代表氧、燒基、環(huán)燒基或雜環(huán)基。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R8代表氧、燒基、環(huán)燒基或雜環(huán)基。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，其選自 N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丁基-2-氧代-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-[l-(三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)吡咯烷-3-基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-苯基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-[(l，4-二氮雜三環(huán)[4. 3. I. I3’8]十一烷-4-基)丙基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丁基-6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-氯-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-氟-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-溴-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-氨基-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-異丙基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- (2-芐基-I-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)乙基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-(2-丁基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-(2-乙基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-(I-丁基哌啶-4-基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-硝基-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-甲基-2-氧代-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N- [ (2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-芐基-4-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N- [ (4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N- (4-(吡咯烷-I-基)環(huán)己基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽； N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. 13,7]癸_5_基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-1-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羥基-I-異丁基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-I-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羥基-I-異丁基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N- [ (2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-芐基-4-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-2-氧代-I-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-2-氧代-I-(吡啶-3-基甲基)-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-環(huán)戊基-4-羥基-2-氧代-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丁基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-環(huán)戊基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- [ (5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-2-氧代_1_ (四氫吡喃-4-基)-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮雜三環(huán)[3.3.L13，7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-2-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-芐基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羥基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(5-苯基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺 N-[(5-苯基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-苯基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丁基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- [ (5-苯基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-2-氧代-I-(2-甲基節(jié)基)-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氫吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氫吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-I-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氫吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-羥基-I-異丁基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氫吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-I-芐基-4-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(I-苯乙基哌啶-4-基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(1-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-芐基-4-羥基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[ (I-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. I. O3，7]壬-3-基]-4-羥基-2-氧代-I-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三環(huán)[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-1-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-I，.2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N- (2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-I-芐基-4-羥基-2-氧代-I，.2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-4-羥基-I-異丁基-2-氧代-I，.2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2-甲基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-1-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺； N- (2-乙基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-I-環(huán)戊基-4-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-甲氧基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-丁氧基-2-氮雜三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羥基-I-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酰胺； 及其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、N-氧化物和可藥用鹽。
11.一種制備如權(quán)利要求I所述的式(I)化合物的方法，其包括 使用合適的溶劑使式(59)的酯化合物
12.—種藥物組合物，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或可藥用載體、稀釋齊U、賦形劑或溶劑化物以及治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其為片劑、膠囊、粉末、錠劑、栓劑、糖漿劑、溶液齊U、混懸劑或可注射劑的形式，其中所述形式以單劑量或多劑量單位施用。
14.如權(quán)利要求12的藥物組合物，其包含一種或更多種選自以下的另外的活性成分5_HT3受體調(diào)節(jié)劑、5-HT6受體調(diào)節(jié)劑、質(zhì)子泵抑制劑、選擇性血清素重吸收抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、膽囊收縮素受體調(diào)節(jié)劑、促胃動(dòng)素受體調(diào)節(jié)劑、一氧化氮合酶抑制劑、GABAb受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)激肽受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素基因相關(guān)肽受體調(diào)節(jié)劑、刺激性輕瀉藥、滲透性輕瀉藥、糞便軟化劑、纖維補(bǔ)充劑、抗酸劑、GI弛緩劑、洛哌丁胺、地芬諾酯、抗氣化合物、抗催吐性多巴胺D2拮抗劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、DPP IV抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、a 2-腎上腺素受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、Ml毒蕈堿受體激動(dòng)劑、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、組胺H2受體拮抗劑、組胺H3受體拮抗劑、葉黃素衍生物、鈣離子通道阻斷劑、前列腺素類似物、阿片類鎮(zhèn)痛藥、促生長(zhǎng)素抑制素類似物或Cl通道活化劑。
15.如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于治療和預(yù)防與5-HT4受體相關(guān)的疾病。
16.一種在有此需要的患者中治療受5-肌4受體影響的病癥的方法，其包括向所述患者提供治療有效量的如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物。
17.一種治療諸如以下的病癥的方法胃食管反流疾病、胃腸疾病、胃動(dòng)力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良、腸易激綜合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)病、疼痛和心血管病癥如心力衰竭和心律失常，包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防5-HT4受體相關(guān)疾病的藥物中的用途。
19.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物為經(jīng)放射性標(biāo)記的。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的1，2-二氫-2-氧代喹啉化合物及其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、N-氧化物、可藥用鹽以及包含它們的組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新化合物及其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、N-氧化物、可藥用鹽以及包含它們的組合物的方法。本發(fā)明的化合物可用于治療/預(yù)防由5-HT4受體活性介導(dǎo)的各種疾病。
文檔編號(hào)C07D471/10GK102639526SQ200980161395
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月14日
發(fā)明者喬茨納·拉武拉, 伊什蒂雅克·艾哈邁德, 戈皮納德·比拉普涅尼, 拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂, 文卡特斯瓦盧·賈斯蒂, 普拉迪普·賈亞拉揚(yáng), 納加拉杰·維什沃坦·坎迪凱雷, 羅摩克里希納·尼羅吉, 西拉馬錢德拉·默西·帕特奈拉, 阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德, 阿尼爾·卡巴里·欣德 申請(qǐng)人:蘇文生命科學(xué)有限公司