專利名稱：：用于治療5ht2c受體相關(guān)疾病的苯并氮雜卓衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與5HT2C受體結(jié)合且調(diào)節(jié)其活性的化合物及其用途。本文使用的術(shù)語5HT2C受體包括發(fā)現(xiàn)于GeneBank的人類序列(入藏登記號AF498983)、其天然等位基因變體、哺乳動物直向同源物和重組突變體。本發(fā)明的一方面是關(guān)于某些經(jīng)取代-2，3，4，5-四氫_3_苯并氮雜卓衍生物，如式(I)所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中&是H或者C卜8烷基；R2是C卜4烷基、-CH^O-Q—4烷基、C卜4鹵代烷基或者CH20H;且R3、R4、R5和R6各自獨立為H、(V4烷基、氨基、氰基、鹵素、C卜4鹵代烷基、硝基或者OH;或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物；其限制條件在于當(dāng)I^是C卜4烷基和CH20H時，R3和Re不都是氫。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中所述化合物是R對映異構(gòu)體。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中所述化合物是S對映異構(gòu)體。本發(fā)明的另一方面也是關(guān)于含有本發(fā)明的一種或一種以上化合物和一種或一種以上醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于調(diào)節(jié)5ffl^受體的方法，其包含以治療有效量或者劑量的如本文所述化合物接觸所述受體。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是5HT2e受體的激動劑。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于預(yù)防或者治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的方法，其包含向需要所述預(yù)防或者治療的個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于降低個體食物攝取的方法，其包含向所述個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于在個體中誘導(dǎo)飽腹感的方法，其包含向所述個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于控制個體體重增加的方法，其包含向所述遭受體重控制的個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于產(chǎn)生醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑混合。本發(fā)明的另一方面關(guān)于如本文所述經(jīng)治療用于在治療人體或者動物體的方法中使用的化合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于如本文所述經(jīng)治療在預(yù)防或者治療人體或者動物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的方法中使用的化合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于如本文所述用于制造在治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停中使用的醫(yī)藥的化合物的用途。在一些實施例中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自由以下各病組成的群組抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐懼或驚慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或者其它疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓升高、癲癇癥、人格障礙、阿爾茲海默氏病、年齡相關(guān)行為障礙、癡呆相關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、童年精神障礙、攻擊性、年齡相關(guān)記憶障礙、慢性疲勞綜合癥、藥物和酒精成癮、肥胖、暴食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前期緊張癥。在另外的實施例中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。在另外的實施例中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是阿爾茲海默氏病。在另外的實施例中，所述性功能障礙是男性勃起功能障礙。在一些實施例中，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害是由于創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)退化性疾病、中毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。在另外的實施例中，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害是由于腦炎或者腦膜炎而造成。在一些實施例中，所述心血管病癥是血栓癥。在一些實施例中，所述胃腸病癥是胃腸蠕動功能障礙。在一些實施例中，本發(fā)明關(guān)于用于緩解任何本文所述疾病、病狀或者病癥的癥狀的方法。在一些實施例中，所述個體是哺乳動物。在一些實施例中，所述個體是哺乳動物且優(yōu)選地，所述哺乳動物是人類。在另外的實施例中，所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。本發(fā)明具體涉及以下方面1.—種式(I)的化合物，其中&是H或者C卜8烷基；R2是C卜4烷基、-CH廠O-(V4烷基、C卜4鹵代烷基或者CH20H;且R3、R4、R5和R6各自獨立為H、C卜4烷基、氨基、氰基、鹵素、4鹵代烷基、硝基或者OH;或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物；其限制條件在于當(dāng)R2是(V4烷基、-CH廠O-C卜4烷基和CH20H時，R3和R6二者不都是氫。2.根據(jù)項1所述的化合物，其中&是H。3.根據(jù)項1所述的化合物，其中&是(V8烷基。4.根據(jù)項3所述的化合物，其中&是甲基。5.根據(jù)項3所述的化合物，其中&是乙基。6.根據(jù)項3所述的化合物，其中&是正丙基。7.根據(jù)項3所述的化合物，其中&是異丙基。8.根據(jù)項3所述的化合物，其中&是正丁基。9.根據(jù)項1至8中任一項所述的化合物，其中R2是(V4烷基。10.根據(jù)項1至8中任一項所述的化合物，其中R2是甲基。11.根據(jù)項1至8中任一項所述的化合物，其中R2是乙基。12.根據(jù)項1至8中任一項所述的化合物，其中R2是異丙基。13.根據(jù)項1至8中任一項所述的化合物，其中R2是正丁基。14.根據(jù)項1至8中任一項所述的化合物，其中R2是(V4鹵代烷基。15.根據(jù)項1至8中任一項所述的化合物，其中R2是_CF3。16.根據(jù)項1至15中任一項所述的化合物，其中R3是H。17.根據(jù)項1至15中任一項所述的化合物，其中R3是(V4烷基。18.根據(jù)項1至15中任一項所述的化合物，其中R3是_CH3。19.根據(jù)項1至15中任一項所述的化合物，其中R3是氨基。0090]20.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射是氰基。0091]21.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是鹵素。0092]22.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是氟原子。0093]23.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是氯原子。0094]24.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是溴原子。0095]25.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是碘原子。0096]26.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是(V4鹵代烷基。0097]27.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是CFp0098]28.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是硝基。0099]29.根據(jù)項l至15中任--項所述的化合物，射&是-OH。0100]30.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是H。0101]31.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是Ch院基。0102]32.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是-CH3。0103]33.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是氨基。0104]34.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是氰基。0105]35.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是鹵素。0106]36.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是氟原子。0107]37.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是氯原子。0108]38.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是溴原子。0109]39.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是碘原子。0110]40.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是(V4鹵代烷基。0111]41.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是CFp0112]42.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是硝基。0113]43.根據(jù)項l至29中任--項所述的化合物，射R4是-OH。0114]44.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是H。0115]45.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是Ch院基。0116]46.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是_CH3。0117]47.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是氨基。0118]48.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是氰基。0119]49.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是鹵素。0120]50.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是氟原子。0121]51.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是氯原子。0122]52.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是溴原子。0123]53.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是碘原子。0124]54.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是(V4鹵代烷基。0125]55.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是CFp0126]56.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射&是硝基。0127]57.根據(jù)項l至43中任--項所述的化合物，射是-OH。0128]58.根據(jù)項l至57中任--項所述的化合物，射R6是H。59．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中凡是C㈠烷基。60．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中凡是一C幾。61．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是氨基。62．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是氰基。63．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是鹵素。64．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是氟原子。65．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是氯原子。66．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是溴原子。67．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是碘原子。68．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中凡是C㈠鹵代烷基。69．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中凡是CF，。70．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是硝基。71．根據(jù)項l至57中任一項所述的化合物，其中L是一。H。72．根據(jù)項l所述的化合物，其選自由以下各物組成的群組6，8一二氯一卜甲基一2，3，4，5一四氫一lH一3一苯并氮雜卓；6一氯一卜甲基一2，3，4，5一四氫一lH一3一苯并氮雜卓；8一氯一9一氟一卜甲基一2，3，4，5一四氫一lH一3一苯并氮雜卓；和8，9一二氯一卜甲基一2，3，4，5一四氫一lH一3一苯并氮雜卓。73．根據(jù)項l所述的化合物，其為9一溴一8一氯一卜甲基一2，3，4，5一四氫一lH一3一苯并氮雜卓。74．根據(jù)項l所述的化合物，其選自由以下各物組成的群組N一甲基一8，9一二氯一卜甲基一2，3，4，5一四氫一lH一3一苯并氮雜卓；和N一甲基一9一溴一8一氯一卜甲基一2，3，4，5一四氫一lH一3一苯并氮雜卓。75．根據(jù)項l至74中任一項所述的化合物，其中所述化合物為R對映異構(gòu)體。76．根據(jù)項l至74中任一項所述的化合物，其中所述化合物為S對映異構(gòu)體。77．一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)項l至76中任一項所述的化合物和一醫(yī)藥上可接受的載劑。78．一種調(diào)節(jié)5HT，．受體的方法，其包含將所述受體與治療有效劑量的根據(jù)項l至76中任一項所述的化合物接觸。79．根據(jù)項78所述的方法，其中所述化合物是所述受體的激動劑。80．一種預(yù)防或者治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的方法，其包含向需要所述預(yù)防或者治療的個體施用治療有效劑量的根據(jù)項l至76中任一項所述的化合物或者根據(jù)項77所述的醫(yī)藥組合物。81．根據(jù)項80所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自由以下組成的群組抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐懼或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或者其它疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓升高、癲癇癥、人格障礙、阿爾茲海默氏病、年齡相關(guān)行為障礙、癡呆相關(guān)行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、童年精神障礙、攻擊性、年齡相關(guān)記憶障礙、慢性疲勞綜合癥、藥物和酒精成癮、肥胖、暴食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前緊張癥。82.根據(jù)項81所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。83.根據(jù)項81所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是阿爾茲海默氏病。84.根據(jù)項81所述的方法，其中所述性功能障礙是男性勃起功能障礙。85.根據(jù)項80所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是由于創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)退化性疾病、毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。86.根據(jù)項80所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是由于腦炎或者腦膜炎而造成。87.根據(jù)項80所述的方法，其中所述心血管病癥是血栓癥。88.根據(jù)項80所述的方法，其中所述胃腸病癥是胃腸蠕動功能障礙。89.根據(jù)項80至88中任一項所述的方法，其中所述個體是哺乳動物。90.根據(jù)項89所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。91.—種降低個體食物攝取的方法，其包含向所述個體施用治療有效劑量的根據(jù)項1至76中任一項所述的化合物或者根據(jù)項77所述的醫(yī)藥組合物。92.根據(jù)項91所述的方法，其中所述個體是哺乳動物。93.根據(jù)項92所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。94.—種在個體中誘導(dǎo)飽腹感的方法，其包含向所述個體施用治療有效劑量的根據(jù)項1至76中任一項所述的化合物或者根據(jù)項77所述的醫(yī)藥組合物。95.根據(jù)項94所述的方法，其中所述個體是哺乳動物。96.根據(jù)項95所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。97.—種控制個體體重增加的方法，其包含向經(jīng)受體重控制的所述個體施用治療有效劑量的根據(jù)項1至76中任一項所述的化合物或者根據(jù)項77所述的醫(yī)藥組合物。98.根據(jù)項97所述的方法，其中所述個體是哺乳動物。99.根據(jù)項98所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。100.根據(jù)項93、96和99中任一項所述的方法，其中所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。101.根據(jù)項93、96和99中任一項所述的方法，其中所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。102.據(jù)項93、96和99中任一項所述的方法，其中所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。103.根據(jù)項93、96和99中任一項所述的方法，其中所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。104.—種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種根據(jù)項1至76中任一項所述的化合物和一醫(yī)藥上可接受的載劑混合。105.根據(jù)項1至76中任一項所述的化合物，其是經(jīng)治療用于治療所述人體或者動物體的方法中。106.根據(jù)項1至76中任一項所述的化合物，其是經(jīng)治療用于預(yù)防或者治療所述人體或者動物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的方法中。107.根據(jù)項106所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自由以下組成的群13組抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐懼或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或者其它疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓升高、癲癇癥、人格障礙、阿爾茲海默氏病、年齡相關(guān)行為障礙、癡呆相關(guān)行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、童年精神障礙、攻擊性、年齡相關(guān)記憶障礙、慢性疲勞綜合癥、藥物和酒精成癮、肥胖、暴食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前緊張癥。108.根據(jù)項107所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。109.根據(jù)項107所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是阿爾茲海默氏病。110.根據(jù)項107所述的方法，其中所述性功能障礙是男性勃起功能障礙。111.根據(jù)項106所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是由于創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)退化性疾病、毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。112.根據(jù)項106所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是由于腦炎或者腦膜炎而造成。113.根據(jù)項106所述的用途，其中所述心血管病癥是血栓癥。114.根據(jù)項106所述的用途，其中所述胃腸病癥是胃腸蠕動功能障礙。115.—種根據(jù)項1至76中任一項所述的化合物于制造用于治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的醫(yī)藥中的用途。116.根據(jù)項115所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自由以下組成的群組抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐懼或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或者其它疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓升高、癲癇癥、人格障礙、阿爾茲海默氏病、年齡相關(guān)行為障礙、癡呆相關(guān)行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、童年精神障礙、攻擊性、年齡相關(guān)記憶障礙、慢性疲勞綜合癥、藥物和酒精成癮、肥胖、暴食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前緊張癥。117.根據(jù)項116所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。118.根據(jù)項116所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是阿爾茲海默氏病。119.根據(jù)項116所述的方法，其中所述性功能障礙是男性勃起功能障礙。120.根據(jù)項115所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是由于創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)退化性疾病、毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。121.根據(jù)項115所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是由于腦炎或者腦膜炎造成。122.根據(jù)項115所述的用途，其中所述心血管病癥是血栓癥。123.根據(jù)項115所述的用途，其中所述胃腸病癥是胃腸蠕動功能障礙。具體實施方式定義為達成明確性和一致性，將在此專利文件通篇使用以下定義。激動劑應(yīng)意指作用于和激活諸如5HT2。受體的受體且啟動此受體的生理和藥理反應(yīng)特性的部分。例如，當(dāng)部分與所述受體結(jié)合后激活胞內(nèi)反應(yīng)時，或者增強GTP對膜的結(jié)術(shù)語拮抗劑傾向于意指在如激動劑(例如內(nèi)源性配體)的相同位點競爭性結(jié)合于受體的部分，但是其不激活由受體的活性形式啟動的胞內(nèi)反應(yīng)，且因而可抑制激動劑或者部分激動劑的胞內(nèi)反應(yīng)。在不存在激動劑或者部分激動劑的情況下，拮抗劑不會減少基線胞內(nèi)反應(yīng)。化學(xué)基(CHEMICALGROUP,MOIETYORRADICAL)如本文所用，術(shù)語"烷基"傾向于表示包括直鏈、分枝和環(huán)烴的烴化合物，其包括(例如但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、正戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、正己基、環(huán)己基及其類似物。術(shù)語"(V8烷基"意指含有1至8個碳原子的烷基。同樣，術(shù)語"(V4烷基"意指含有1至4個碳原子的烷基。在整個說明書中，應(yīng)了解所述術(shù)語烷基傾向于涵蓋非環(huán)烴化合物和環(huán)烴化合物。在本發(fā)明的化合物的一些實施例中，烷基是非環(huán)狀的。在另外的實施例中，烷基是環(huán)狀的，且在另外的實施例中，烷基是環(huán)狀和非環(huán)狀的。其中無指定優(yōu)選的，術(shù)語"烷基"傾向于表示環(huán)狀和非環(huán)狀的基團。術(shù)語"氨基"表示基團-M^。術(shù)語"氰基"表示基團-CN。術(shù)語"C卜4鹵代烷基"表示其中烷基經(jīng)一鹵素取代高達經(jīng)完全取代的如本文定義的烷基且因而完全取代的(V4鹵代烷基可由式CnL2n+1表示，其中L是鹵素；當(dāng)一個以上的鹵素存在時，則其可為相同的或者不同的且選自由F、Cl、Br或I組成的群組。C卜4鹵代烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基及其類似物。術(shù)語"鹵素"或者"鹵代"表示氟代、氯代、溴代或者碘代基團。術(shù)語"硝基"意指基團_N02。組合物應(yīng)意指包含至少兩種化合物或者兩種成份的材料；例如(且不限于)，醫(yī)藥組合物是組合物。接觸(CONTACT或者CONTACTING)應(yīng)意指將所示的部分集合，無論是在體外系統(tǒng)或者是在活體內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)。因此，將5ffl^受體與本發(fā)明的化合物"接觸"包括將本發(fā)明的化合物施用至具有5ffl^受體的個體，優(yōu)選為人；以及(例如)將本發(fā)明的化合物引入含有細胞的樣本或者含有5HT2e受體的更加純化的配制品。如本文所用的需要預(yù)防或者治療意指由護理者(例如在人的情形下為醫(yī)師、護士、護理醫(yī)師等；在包括非人類的動物的情形下為獸醫(yī))所做的個體或者動物需要的或者將從預(yù)防或者治療受益的判斷。此判斷是基于多種在一個護理者專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的因素而做的，但是其包括所述個體或者動物生病或者將生病的知識，其作為可由本發(fā)明的化合物治療的疾病、病狀或者病癥的結(jié)果。一般而言，"需要預(yù)防"意指由護理者所做的所述個體將要生病的判斷。在此文中，本發(fā)明的化合物是以保護性或者預(yù)防性的方式使用。然而，"需要治療"意指護理者的所述個體已經(jīng)生病了的判斷，因此，本發(fā)明的化合物用于緩解、抑制或者改善疾病、病狀或者病癥。如本文所用的個體意指任何動物，包括哺乳動物，優(yōu)選地為小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或者靈長類，且最優(yōu)選地為人類。醫(yī)藥組合物應(yīng)意指包含至少一種活性成份的組合物，因此所述組合物經(jīng)得起研究以在哺乳動物(例如且不限于人類)中獲得特定、有效的結(jié)果。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)了解且重視適于確定一種活性成份是否具有基于技工需要的所要有效結(jié)果的技術(shù)。15如本文所用的治療有效量意指由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或者其它臨床醫(yī)生探尋的在組織、系統(tǒng)、動物或者人類中引起生物學(xué)或者醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或者醫(yī)藥藥劑的量，其包括下者的一種或者一種以上(1)預(yù)防疾??；例如，在可能易患所述疾病、病狀或病癥但還未經(jīng)歷或者顯示所述疾病的病理或者癥狀的個體中預(yù)防疾病、病狀或者病癥，(2)抑制疾病；例如在經(jīng)歷或者顯示所述疾病、病狀或者病癥的病理或者癥狀的個體中抑制疾病、病狀或者病癥(即阻止病理及/或癥狀的進一步發(fā)展)，以及(3)改善所述疾病；例如在經(jīng)歷或者顯示所述疾病、病狀或者病癥的病理或者癥狀的個體中改善疾病、病狀或者病癥(即逆轉(zhuǎn)病理及/或癥狀)。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的一方面是關(guān)于某些經(jīng)取代-2，3，4，5-四氫-3-苯并氮雜卓衍生物，如式(I)所示:其中&是H或者C卜8烷基；R2是C卜4烷基、-CH廠O-C卜4烷基、4鹵代烷基或者CH20H;且R3、R4，、R5和R6各自分別為H、(V4烷基、氨基、氰基、鹵素、C卜4鹵代烷基、硝基或者0H;或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物；其限制條件在于當(dāng)I^是C卜4烷基、-CH廠O-(V4烷基和CH20H時，R3和R6不都是氫。在一些實施例中，當(dāng)&是H且R2是CH3時則R3、R4和R6不可都是氫且R5不可為氫或異丙基。應(yīng)了解，為清楚而在分開的實施例的情形下描述的本發(fā)明的某些特征也可在一單個實施例中組合提供。相反，為清楚而在一單個實施例的情形下描述的本發(fā)明的各種特征也可分別或以任何合適的再組合提供。應(yīng)了解和重視，式(I)的化合物可具有一個或者一個以上的手性中心，且因此可作為對映異構(gòu)體及/或非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)了解本發(fā)明延伸至和包含所有此等對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其混合物，包括但不限于外消旋物。因此，本發(fā)明的一實施例是關(guān)于作為R對映異構(gòu)體的式(I)和用于本揭示的式的化合物。另外，本發(fā)明的一實施例是關(guān)于作為S對映異構(gòu)體的式(I)和用于本揭示的式的化合物。應(yīng)了解，式(I)和用于本揭示的式的化合物傾向于表示所有個別對映異構(gòu)體和其混合物，除非另外說明或者展示。在本發(fā)明的一些實施例中是其中&是H的式(I)的化合物。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(la)表示16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中式(la)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中&是C卜8烷基。在一些實施例中，！^是甲基。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Ib)表示其中式(Ib)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，&是乙基。在一些實施例中，&是正丙基。在一些實施例中，R:是異丙基。在一些實施例中，&是正丁基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中&是(V4烷基。在一些實施例中，R:是甲基。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Ic)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中式(Ic)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在另外的實施例中，&是乙基。在一些實施例中，12是異丙基。在一些實施例中，!^是正丁基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R2是C卜4鹵代烷基。(V4鹵代烷基的實例包括但不限于CH2F、CHF2、CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CF3和CF2CF3。在一些實施例中，R2是-CF3。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R3是H。在一些實施例中，R3是(V4烷基。在一些實施例中，R3是甲基(即_CH3)。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R3是氨基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R3是氰基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R3是鹵素。在一些實施例中，Rs是氟原子。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Ie)表示其中式(Ie)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Ie)的化合物且&是C卜4烷基；在另外的實施例中，12是CH3。在一些實施例中，13是氯原子。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Ig)表示M一Rf其中式(Ig)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Ig)的化合物且&是C卜4烷基；在另外的實施例中，12是CH3。在一些實施例中，R3是溴原子。在一些實施例中，R3是碘原子。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R3是(V4鹵代烷基。在一些實施例中，Rs是CF3。本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的-是甲基(即-CH3)。本發(fā)明的--些實施例是式(I)的化合物，其中&是硝基。-些實施例是式(I)的化合物，其中&是-0H。-些實施例是式(I)的化合物，其中&是H。-些實施例是式(I)的化合物，其中&是(V4烷基。在一些實施例中，尺4氟原子'一些實施例是式(I)的化合物，其中&是氨基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R4是氰基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R4是鹵素。在-在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Ii)表示-些實施例中，14是其中式(Ii)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Ii)的化合物且&是C卜4烷基；在另外的實施例中，12是CH3。在一些實施例中，14是氯原子。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Ik)表示f3%其中式(Ik)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的一些實施例是式(Ik)的化合物且&是(V4烷基；在另外的實施例中，12是CH3。在一些實施例中，R4是溴原子。在一些實施例中，R4是碘原子。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R4是(V4鹵代烷基。在一些實施例中，R4是CFg。本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的-是甲基(即-CH3)。本發(fā)明的--些實施例是式(I)的化合物，其中&是硝基。-些實施例是式(I)的化合物，其中R4是-0H。-些實施例是式(I)的化合物，其中Rs是H。-些實施例是式(I)的化合物，其中Rs是(V4烷基。在一些實施例中，Rs氟原子'一些實施例是式(I)的化合物，其中R5是氨基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中Rs是氰基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中Rs是鹵素。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Im)表示在一些實施例中，15是N—R,其中式(Im)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Im)的化合物且&是C卜4烷基；在另外的實施例中，12是CH3。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R5是鹵素。在一些實施例中，R5是氯原子。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Io)表示19其中式(lo)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(lo)的化合物且&是C卜4烷基；在另外的實施例中，！2是CH3。在一些實施例中，R5是溴原子。在一些實施例中，R5是碘原子。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R5是(V4鹵代烷基。在一些實施例中，Rs是CF3。本發(fā)明的-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>氟原子'本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的-本發(fā)明的--些實施例是式(I)的化合物，其中R5是硝基。-些實施例是式(I)的化合物，其中Rs是-OH。-些實施例是式(I)的化合物，其中Re是H。-些實施例是式(I)的化合物，其中Re是(V4烷基。在一些實施例中，Re-些實施例是式(I)的化合物，其中Re是氨基。-些實施例是式(I)的化合物，其中Re是氰基。^些實施例是式(I)的化合物，其中R6是鹵素。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Iq)表示在一些實施例中，Re是其中式(Iq)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Iq)的化合物且&是C卜4烷基；在另外的實施例中，12是CH3。在一些實施例中，Re是氯原子。在一些實施例中，化合物可由說明于以下的式(Is)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中式(Is)中的各變數(shù)具有與本文、上文和下文描述的含義相同的含義。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Is)的化合物且&是C卜4烷基；在另外的實施例中，12是CH3。在一些實施例中，R6是溴原子。在一些實施例中，R6是碘原子。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R6是(V4鹵代烷基。在一些實施例中，Re是CF3。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R6是硝基。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其中R6是_0H。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Ic)的化合物，其中Ri是H或者(V8烷基，且R3、R4、R5和R6各自獨立為H或者鹵素。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Ic)的化合物，其中I^是H或者CH3，且R3、R4、R5和Re各自獨立為H、F、C1或者Br。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Ic)的化合物，其中！^是H，且R3是H、F、CI或者Br;R4是H或C1;Rs是H;且R6是H或Cl。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是式(Ic)的化合物，其中I^是CH3，且R3是H、F、C1或者Br;R4是H或C1;R5是H;且R6是H或CI。此應(yīng)用是關(guān)于美國臨時專利申請案序列號第60/479，280號，其全文是以引用的方式并入本文中。本發(fā)明的其它實施例是如下表2所示的式(I)化合物或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、N-甲基-8-氯-9-氟_1_甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、N-甲基_8，9-二氯-1-甲基_2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓和N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓；或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其是選自由以下各物組成的群組(R)-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、(R)_6_氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓、00-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓、(R)-8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓和(R)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓；或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其是選自由以下各物組成的群組(S)-6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、(S)-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、(S)-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、(S)-8，9-二-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓和(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓；或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其是選自由以下各物組成的群組(R)-N-甲基_6，8-二氯-1-甲基_2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓、(R)-N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、(R)_N_甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓、(R)-N-甲基_8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓和(R)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓；或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明的一些實施例是式(I)的化合物，其是選自由以下各物組成的群組(S)-N-甲基_6，8-二氯-1-甲基_2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓、(S)-N-甲基-6-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓、(S)-N-甲基-8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓、(S)-N-甲基_8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓和(S)-N-甲基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓；或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。在本說明書的各種場合，本發(fā)明的化合物的取代基群集或者排列揭示。其尤其意指本發(fā)明包括各個和每個個別此等群集和排列的成員的再組合。例如，術(shù)語"C卜4烷基"尤其意指個別和分別揭示甲基、乙基、C3烷基和C4烷基。方法和用途本發(fā)明的一方面是關(guān)于調(diào)節(jié)5ffl^受體的方法，其包含以治療有效量或者劑量的如本文所述化合物接觸所述受體。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是5HT2e受體的激動劑。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于在個體中預(yù)防或者治療5ffl^受體相關(guān)疾病的方法，其包含向需要所述預(yù)防或治療的個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實施例中，所述5HT2C受體相關(guān)疾病是選自由中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停組成的群組。在一些實施例中，所述個體是哺乳動物。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人類。在一些實施例中，所述5HT2C受體相關(guān)疾病是選自由以下各病組成的群組抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、焦慮、焦慮癥、強迫癥、社交恐懼、驚慌狀態(tài)、注意力不足多動癥、破壞行為障礙、沖動控制障礙、邊緣型人格障礙、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)、孤獨癥、癲癇發(fā)作、緘默癥、選擇性緘默癥、童年焦慮癥、男性性功能障礙(例如早泄和勃起困難或者功能障礙)、女性性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或者其它疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓升高、癲癇癥、人格障礙、阿爾茲海默氏病、年齡相關(guān)行為障礙、癡呆相關(guān)的行為障礙、老年性癡呆、器質(zhì)性精神障礙、童年精神障礙、攻擊性、年齡相關(guān)記憶障礙、失憶、慢性疲勞綜合癥、藥物和酒精成癮、酒精中毒、煙草濫用、減重、肥胖、暴食癥、神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食癥、無節(jié)制飲食疾患、經(jīng)前期緊張癥、經(jīng)期前綜合癥(PMS或者晚黃體期焦慮癥)、創(chuàng)傷后綜合癥、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)退化性疾病或者中毒性或者感染性病癥(例如血栓癥)、胃腸病癥(例如胃腸運動性功能障礙)、尿崩癥和II型糖尿病。在一些實施例中，所述5HT2C受體相關(guān)疾病是選自由以下各病組成的群組高血液壓力、高血壓、高血液膽固醇、血脂異常、類型II(非胰島素依賴)糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、中風(fēng)、膽結(jié)石、膽囊炎與膽石癥、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停與呼吸問題、一些類型的癌癥(諸如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺和結(jié)腸)、妊娠并發(fā)癥、女性生殖健康不良(諸如月經(jīng)不調(diào)、不孕、不規(guī)則排卵)、膀胱控制問題(諸如應(yīng)力性尿失禁)、尿酸結(jié)石、心理病癥(諸如抑郁、飲食失調(diào)癥、扭曲的身體形象和自我貶低)。在一些實施例中，所述5HT2C受體相關(guān)疾病是選自由以下各病組成的群組具有諸如(但不限于)神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性暴食癥的飲食病癥的個體中的精神病癥狀和行為。具有飲食病癥的個體通常證明社交性隔離。例如，厭食癥個體通常出現(xiàn)抑郁、焦慮、強迫、完美主義性格和固執(zhí)的認知方式的癥狀以及性冷淡。除了神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性暴食癥，其它飲食病癥還包括無節(jié)制飲食疾患(強迫性飲食)和ED-NOS(即沒有另外指定的飲食病癥_一種正式診斷)。經(jīng)診斷具有ED-N0S的個體具有非典型的飲食病癥，包括其中所述個體滿足對特定診斷的除了少數(shù)的所有標準的情形。本質(zhì)上，關(guān)于食物和重量的所述個體所為既不正常也不健康。在一些實施例中，所述5HT2C受體相關(guān)疾病是選自由以下各病組成的群組運動性厭食癥(強迫性鍛煉)、身體異形恐懼癥(恐瘦癥)、兒童中感染觸發(fā)的厭食癥的自體免疫子類型、對適當(dāng)?shù)氖秤窠?jīng)過敏、夜食癥、夜間睡眠相關(guān)飲食病癥、反芻綜合癥、美食綜合癥、普來德_成利綜合癥(Prader-Willisyndrome)、異食癖和周期性嘔吐綜合癥。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于降低個體食物攝取的方法，其包含向所述個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明化合物或者其醫(yī)藥組合物。在一些實施例中，所述個體是哺乳動物。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人類。在另外的實施例中，所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于在個體中誘導(dǎo)飽腹感的方法，其包含向所述個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明化合物或者其醫(yī)藥組合物。在一些實施例中，所述個體是哺乳動物。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人類。在另外的實施例中，所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例25中，所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于控制個體重量增加的方法，其包含向所述遭受體重控制的個體施用治療有效量或者劑量的本發(fā)明化合物或者其醫(yī)藥組合物。在一些實施例中，所述個體是哺乳動物。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人類。在另外的實施例中，所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。在另外的實施例中，所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于產(chǎn)生醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑混合。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于如本文所述經(jīng)治療在預(yù)防或者治療人體或者動物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的方法中使用的化合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于如本文所述用于制造在治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停中使用的醫(yī)藥的化合物的用途。在一些實施例中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自由以下各病組成的群組抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐懼或驚慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或者其它疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓升高、癲癇癥、人格障礙、阿爾茲海默氏病、年齡相關(guān)行為障礙、癡呆相關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、童年精神障礙、攻擊性、年齡相關(guān)記憶障礙、慢性疲勞綜合癥、藥物和酒精成癮、肥胖、暴食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前期緊張癥。在另外的實施例中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。在另外的實施例中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是阿爾茲海默氏病。在另外的實施例中，所述性功能障礙是男性勃起功能障礙。在一些實施例中，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害是由于創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)退化性疾病、中毒性CNS疾病或者感染性CNS疾病而造成。在另外的實施例中，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損耗是由于腦炎或者腦膜炎而造成。在一些實施例中，所述心血管病癥是血栓癥。在一些實施例中，所述胃腸病癥是胃腸蠕動功能障礙。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于產(chǎn)生醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑混合。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于如本文所述經(jīng)治療在治療人體或者動物體的方法中使用的化合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于如本文所述經(jīng)治療在預(yù)防或者治療人體或者動物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的方法中使用的化合物。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于如本文所述用于制造在治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停中使用的醫(yī)藥的化合物的用途。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于用于治療及/或預(yù)防AD和AD相關(guān)病癥的對血清素5HT2C受體具有激動劑活性的本發(fā)明的化合物的用途?？蓡为毷褂没蛘吲c其它藥劑或一般作為AD的處方的藥劑(諸如但不限于AchE抑制劑)組合使用本發(fā)明的化合物。組合療法-預(yù)防和治療在本發(fā)明的情形下，式(I)的化合物和其醫(yī)藥組合物可用來調(diào)節(jié)如本文所述5ffl^受體相關(guān)疾病、病狀及/或病癥的活性。調(diào)節(jié)5HT2e受體相關(guān)疾病的活性的實例包括通過降低食物攝取、誘導(dǎo)飽滿感(即充滿的感覺)、控制體重增加、降低體重及/或影響代謝從而接受者丟失體重及/或維持體重而預(yù)防或治療肥胖及/或超重。因而此等化合物和醫(yī)藥組合物可用于其中體重增加是諸如本文列出者的疾病及/或病癥的成份的病癥及/或疾病的情形中。另外，本發(fā)明的化合物和組合物可用于預(yù)防及/或治療阿爾茲海默氏病、勃起功能障礙和其它本文描述的5HT2e受體相關(guān)疾病及/或病癥。盡管本發(fā)明的化合物可作為唯一活性醫(yī)藥藥劑(即單一療法)施用，但其也可與其它醫(yī)藥藥劑組合使用(即組合療法)以治療本文描述的疾病/病狀/病癥。因此，本發(fā)明的另一方面包括預(yù)防及/或治療的方法，其包含向需要預(yù)防及/或治療的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物(例如式(I)化合物)與一種或者一種以上本文所述額外醫(yī)藥藥劑的組合。可用以與本發(fā)明化合物組合的適當(dāng)醫(yī)藥藥劑包括抗肥胖藥劑，諸如載脂蛋白B分泌/微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白(即o-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素A(CCK-A)激動劑、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(例如西布曲明(sibutramine))、類交感神經(jīng)藥劑、P3腎上腺素受體激動劑、多巴胺激動劑(例如溴麥角隱亭)、黑素細胞剌激激素受體類似物、大麻提取物1受體拮抗劑[例如SR141716:N-(哌啶-1-基)_5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素聚集激素拮抗劑、雷普冬(l印ton)(0B蛋白)、瘦體素(l印tin)類似物、瘦體素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂酶抑制劑(諸如四氫脂抑素，即奧利斯他(Orlistat))、減食欲藥(諸如鈴蟾素激動劑)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、類甲狀腺素藥劑、去氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、增食因子受體拮抗劑、尾加壓素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(諸如Axokine,可購自RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY禾口Procter&Gamble公司，Cincinnati,0H)、人類豚鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、血漿饑餓激素受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或者反向激動劑、神經(jīng)介素U受體激動劑、去甲腎上腺素能減食欲藥(例如苯丁胺、馬吲哚及其類似物)和食欲抑制劑(例如丁胺苯丙酮)。所屬
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的技術(shù)人員已知其它抗肥胖藥劑，包括下文所述藥劑，或者其可借助于本文揭示內(nèi)容而易于了解此等藥劑。在一些實施例中，所述抗肥胖藥劑是選自由以下各物組成的群組奧利斯他、西布曲明、溴麥角隱亭、麻黃素、瘦體素和偽麻黃堿。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物和組合療法與鍛煉及/或合理飲食聯(lián)合施用。應(yīng)了解，具有其它抗肥胖藥劑、減食欲藥、食欲抑制劑和相關(guān)藥劑的本發(fā)明的化合物的組合物療法的范圍不限于以上列出者，但大體上包括與任何用于治療超重和肥胖個體的醫(yī)藥藥劑和醫(yī)藥組合物的任何組合。除了抗肥胖藥劑，可用以與本發(fā)明的化合物組合的其它適當(dāng)醫(yī)藥藥劑包括用于治療并發(fā)疾病的藥劑。例如，超重或者肥胖的個體增加其因并發(fā)疾病而發(fā)生患病和死亡的風(fēng)險，諸如，但不限于充血性心臟衰竭、II型糖尿病、動脈硬化癥、血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、高血糖癥、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。本文所述一種或一種以上的疾病的治療包括使用所屬
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中已知的一種或一種以上的醫(yī)藥藥劑，其屬于涉及(但不限于)以下各物的藥物的類別磺胺脲、氯茴苯胺、雙胍胺、a葡萄糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體y(即PPAR-y)激動劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物(例如微纖維酸類，其包括非諾貝特、苯扎貝特、吉菲羅齊、氯苯丁酯及其類似物；膽汁酸螯合劑，其包括消膽胺、降膽寧及其類似物；和煙酸)、抗血小板藥劑(例如阿司匹林和腺苷二磷酸受體拮抗劑，其包括氯吡格雷、噻氯匹定及其類似物)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂連素。根據(jù)本發(fā)明的一方面，現(xiàn)有的化合物可用以和屬于本文所述一種或者一種以上類別的藥物的醫(yī)藥藥劑或者藥劑組合。應(yīng)了解，具有其它醫(yī)藥藥劑的本發(fā)明的化合物的組合療法的范圍不限于本文、上文或者下文列出者，但大體上包括具有任何用于治療與超重和肥胖個體相聯(lián)系的疾病、病狀或者病癥的醫(yī)藥藥劑或者醫(yī)藥組合物的任何組合。本發(fā)明的一些實施例包括預(yù)防或者治療如本文所述疾病、病癥或者病狀的方法，其包含向需要所述預(yù)防或者治療的個體施用治療有效量或者劑量的與至少一種選自由以下各物組成的群組的醫(yī)藥藥劑的本發(fā)明的化合物磺胺脲、氯茴苯胺、雙胍胺、a葡萄糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體y(即PPAR-y)激動劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物(例如微纖維酸類，其包括非諾貝特、苯扎貝特、吉菲羅齊、氯苯丁酯及其類似物；膽汁酸螯合劑，其包括消膽胺、降膽寧及其類似物；和煙酸)、抗血小板藥劑(例如阿司匹林和腺苷二磷酸受體拮抗劑，其包括氯吡格雷、噻氯匹定及其類似物)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂連素。在一些實施例中，本發(fā)明的方法包括將本發(fā)明的化合物和所述醫(yī)藥藥劑分別施用。在另外的實施例中，將本發(fā)明的化合物和所述醫(yī)藥藥劑一起施用?？捎糜谂c本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括a葡萄糖苷酶抑制劑。a葡萄糖苷酶抑制劑屬于在胰腺及或小腸中競爭性抑制諸如a淀粉酶、麥芽糖酶、a糊精酶、蔗糖酶等的消化酶的藥物類別。由a葡萄糖苷酶抑制劑的可逆抑制作用通過延遲淀粉和糖的消化延遲、減少或者另外降低血糖水平。a葡萄糖苷酶抑制劑的一些代表性實例包括阿卡波糖、N_(l，3-二羥-2-丙基)伏列奧拉明(voglibose)(正式名稱伏格列波糖(voglibose))、米格列醇和在所屬
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中已知的a葡萄糖苷酶抑制劑?？捎糜谂c本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括磺胺脲。所述磺胺脲(SU)是通過將胰島素分泌信號經(jīng)由細胞膜中的su受體傳遞而促進胰島素從胰腺e細胞分泌的藥物?；前冯宓膶嵗▋?yōu)降糖、格列甲嗪、谷胱甘肽和其它在所屬
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中已知的磺胺脲?？捎糜谂c本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括氯茴苯胺。所述氯茴苯胺是表示新穎類別的胰島素促分泌素的苯甲酸衍生物。此等藥劑對象為餐后高血糖癥且在降低HbAk中展示可與磺胺脲比得上的功效。氯茴苯胺的實例包括瑞格列耐(r印aglinide)、那格列耐(nateglinide)和其它在所屬
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中已知的氯茴苯胺?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括雙胍胺。所述雙胍胺表示一類剌激厭氧性糖酵解、增加外周組織對胰島素的敏感性、抑制從腸道的葡萄糖吸收、抑制肝臟糖原異生作用和抑制脂肪酸氧化的藥物。雙胍胺的實例包括苯乙雙胍、二甲雙胍、丁雙胍和其它所屬
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中已知的雙胍胺?？捎糜谂c本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括a葡萄糖苷酶抑制劑。a葡萄糖苷酶抑制劑在胰腺及或小腸中競爭性抑制諸如a淀粉酶、麥芽糖酶、a糊精酶、蔗糖酶等的消化酶。由a葡萄糖苷酶抑制劑的可逆抑制作用通過延遲淀粉和糖的消化延遲、減少或者另外降低血糖水平。a葡萄糖苷酶抑制劑的實例包括包括阿卡波糖、N-(l，3-二羥-2-丙基)伏列奧拉明(voglibose)(正式名稱伏格列波糖(voglibose))、米格列醇和在所屬
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中已知的a葡萄糖苷酶抑制劑。可用于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括過氧化物酶體增殖物激活受體y(即PPAR-y)激動劑。所述過氧化物酶體增殖物激活受體y激動劑表示一類激活核受體PPAR-y且因此調(diào)節(jié)在葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運和利用的控制中涉及的胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄的化合物。在所述類別中的藥劑也促進脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。PPAR-y的實例包括羅格列酮(rosiglitazone)、妣咯列酮(pioglitazone)、太格列塔(tesaglitazar)、耐格列酮(netoglitazone)、GW_409544、GW-501516和所屬
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中已知的PPAR-y激動劑。可用于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑。所述HMG-CoA還原酶抑制劑也稱之為斯他汀(Statin)化合物，其屬于一類通過抑制羥甲基谷氨酰CoA(HMG-CoA)還原酶而降低血液膽固醇水平的藥物。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成中的速度限制酶。所述斯他汀通過上調(diào)LDL受體的活性降低血清LDL濃度且負責(zé)從血液清除LDL。斯他汀化合物的一些代表性實例包括羅素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)禾口其納鹽、新伐他汀(simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氣伐他汀(fl證statin)、喜伐他汀(cerivastatin)、羅素他汀(ros證statin)、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的超級他汀(superstatin)和所屬
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中已知的HMG-CoA還原酶抑制劑?？捎糜谂c本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑屬于通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶而部分降低血液葡萄糖水平以及降低血壓的藥物類別。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的實例包括卡托普利(c即topril)、依那普利(enal即ril)、阿拉普利(alac印ril)、德拉普利(alac印ril)、拉米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達普利(imid即ril)、貝那普利(benaz印ril)、塞那普利(cero卿ril)、西扎普利(cilaz即ril)、依那普禾U(enalaprilat)、弗諾普禾U(fosinopril)、莫托普禾U(moveltopril)、哌多普禾U(perindopril)、瞎那普禾U(quinapril)、螺普禾U(spirapril)、特卡普禾U(temocapril)、群多普利(trandol即ril)和所屬
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中已知的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶?？捎糜谂c本發(fā)明的化合物聯(lián)合的適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥藥劑包括血管緊張素II受體拮抗劑。血管緊張素II受體拮抗劑目標為血管緊張素II受體子型1(即AT1)且證明對高血壓的有益效應(yīng)。血管緊張素II受體拮抗劑的實例包括洛沙坦(losartan)(及其鉀鹽形式)和所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的血管緊張素II受體拮抗劑。本文所述一種或一種以上的疾病的其它治療包括使用所屬
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中已知的醫(yī)藥藥劑，其屬于涉及(但不限于)以下之物的藥物的類別胰淀素激動劑(例如淀粉不溶素(pramlintide))、胰島素促分泌素(例如GLP-1激動劑、胰高血糖素樣肽-4、胰島素促生素(NN2211)、二肽酰肽酶抑制劑(例如NVP-DPP-728)、乙酰CoA膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如依則替米貝(Ezetimibe)、依氟西米貝(eflucimibe)以及類似化合物)、膽固醇吸收抑制劑(例如依則替米貝、帕馬苷以及類似化合物)、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(例如CP-529414、JTT-705、CETi-l以及類似化合物)、微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(例如因利他比德(implit即ide)以及類似化合物)、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如N0-1886以及類似化合物)膽汁酸調(diào)節(jié)劑(例如GT103-279以及類似化合物)和鯊烯合成酶抑制劑。鯊烯合成酶抑制劑屬于一類通過抑制鯊烯合成而降低血液膽固醇水平的藥物。所述鯊烯合成抑制劑的實例包括(S)-a-[雙[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸、單鉀鹽(BMS-188494)和所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的鯊烯合成抑制劑。本發(fā)明的組合物根據(jù)另一方面，本發(fā)明也關(guān)于包含一種或者一種以上的式(I)或者任何本文所揭示的式的化合物和一種或者一種以上醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一些實施例包括產(chǎn)生一種醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種根據(jù)本文所揭示的任何化合物實施例的化合物和醫(yī)藥上可接受的載劑混合。配方可由任何適當(dāng)方法制備，一般通過將所述活性化合物與液體或者磨碎固體載劑或者兩者以所需要的比例均勻混合且隨后必要時將所得混合物成形為所要的形狀。諸如黏合劑、填充物、可接受的濕潤劑、壓片潤滑劑和崩解劑的常規(guī)賦形劑可用于口服施用的片劑和膠囊。用于口服施用的液體制劑可為溶液、乳狀液、水性或者油性懸浮液和糖漿的形式?；蛘撸诜苿┛蔀樵谑褂们芭c水或者另一適當(dāng)?shù)囊后w媒劑重組的干粉形式?？蓪⒅T如懸浮劑或者乳化劑、非水性媒劑(包括食用油)、防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑的額外添加劑添加至所述液體制劑中。不經(jīng)腸劑量形式可通過將本發(fā)明的化合物溶于適當(dāng)液體媒劑且在填充和密封適當(dāng)?shù)男∑炕蛘甙碴城皩⑺鋈芤哼^濾除菌而制備。此等僅為用于制備劑量形式的所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的多種適當(dāng)方法中的少數(shù)實例?？墒褂盟鶎?br>技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員熟知的技術(shù)將本發(fā)明的化合物調(diào)配為醫(yī)藥組合物。除了本文所述載劑以外，合適的醫(yī)藥上可接受的載劑在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中是已知的；例如，參見Remington,《藥劑學(xué)的禾斗學(xué)禾口實踐》(TheScienceandPracticeofPharmacy),20th版，2000，LippincottWilliams&Wilkins(編者Gennaro，A.R.等人)。雖然對于預(yù)防或治療應(yīng)用來說，可將本發(fā)明的化合物以可選擇的用途作為原料的或者純化學(xué)制品施用，但是所述化合物或者活性成份是優(yōu)選作為另外包含醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥配方或者組合物而存在。因此，本發(fā)明另外提供包含本發(fā)明的化合物或者其醫(yī)藥上可接受的鹽或衍生物以及一種或者一種以上其醫(yī)藥上可接受的載劑及/或預(yù)防性成份的醫(yī)藥配方。在與所述配方的其它成份相容且對其接受者不過度有害的意義上說，所述載劑應(yīng)為"可接受的"。醫(yī)藥配方包括適于口服、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或者不經(jīng)腸(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用者或者為適于經(jīng)吸入、吹入或者經(jīng)皮貼片的形式。經(jīng)皮貼片以受控速率分配藥物，其中所述藥物呈現(xiàn)為通過最小藥物降解而以有效方式得到吸收。一般地，經(jīng)皮貼片包含一層不可滲水的襯墊層、一單層壓力敏感黏合劑和一層具有一釋放襯里的可移去的保護層。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)了解且重視適于制造基于技工需要的所要有效經(jīng)皮貼片的技術(shù)。因此，本發(fā)明的化合物可與常規(guī)佐劑、載劑或者稀釋劑一起配制為醫(yī)藥配方和其單位劑量的形式，且在此形式中可用作諸如片劑或填充膠囊的固體或者諸如溶液、懸浮液、乳狀液、酏劑、凝膠或者以此等物質(zhì)填充的膠囊的液體，其都是用于口服使用，其使用形式為用于直腸施用的栓劑形式或者用于不經(jīng)腸(包括皮下)使用的無菌可注射溶液形式。此等醫(yī)藥組合物和其單位劑量形式可包含常規(guī)比例的常規(guī)成份，可具有或者不具有額外的活性化合物或者成分，且此等單位劑量形式可含有任何適當(dāng)?shù)挠行Я康幕钚猿煞?，與期望應(yīng)用的日劑量范圍相當(dāng)。對口服施用來說，所述醫(yī)藥組合物可為(例如)片劑、膠囊、懸浮液或者液體的形式。所述醫(yī)藥組合物優(yōu)選地制造為含有特定量的活性成份的劑量單位的形式。此等劑量單位的實例是膠囊、片劑、粉劑、顆粒或者懸浮液，具有諸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者馬鈴薯淀粉的常規(guī)添加劑；具有諸如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或者明膠的黏合劑；具有諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或者羧甲基纖維素鈉的崩解劑；和具有諸如滑石粉或者硬脂酸鎂的潤滑劑。所述活性成份也可作為組合物通過注射施用，其中(例如)鹽水、右旋糖或者水可用作適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物或其溶劑化物或生理功能衍生物可在醫(yī)藥組合物中用作活性成份，尤其作為5ffl^受體激動劑。術(shù)語"活性成份"是在"醫(yī)藥組合物"的情形下定義且應(yīng)意指提供主要藥理學(xué)效應(yīng)的醫(yī)藥組合物的成份，與一般認為不提供醫(yī)藥益處的"無活性成份"相反。當(dāng)使用本發(fā)明的化合物時，劑量可在廣泛限度內(nèi)變化，且其為通常的且為醫(yī)師所知的，其在各個體的情形下根據(jù)各個體條件而定制。例如，其依賴于將治療的疾病的性質(zhì)和嚴重性、患者的病情、所用的化合物或者是否治療急性或慢性疾病狀態(tài)或進行預(yù)防或者除了本發(fā)明的化合物是否還施用另外的活性化合物。本發(fā)明的代表性劑量包括(但不限于)約0.001mg至約5000mg、約0.001至約2500mg、約0.001至約1000mg、0.001至約500mg、0.OOlmg至約250mg、約0.OOlmg至100mg、約0.OOlmg至約50mg和約0.OOlmg至約25mg?？稍谝惶炱陂g施用多劑，尤其是當(dāng)認為需要相對較大的量時，例如2、3或4劑。視所述個體而定且當(dāng)患者的醫(yī)師或者護理者認為適當(dāng)時，其可需要從本文描述的劑量向上或者向下偏離。用于治療所需的活性成份、活性鹽或其水合物的量將不僅根據(jù)所選的特定鹽也根據(jù)施用的途徑、將治療的病狀的性質(zhì)和患者的年齡和條件而變化，且將最終由隨從醫(yī)師或者臨床醫(yī)師斟酌決定?！愣?，所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)了解如何將在一般為一個動物模型的一個模型系統(tǒng)獲得的活體內(nèi)數(shù)據(jù)外推至諸如人的另一個。一般地，動物模型包括(但不限于)嚙齒動物模型。在一些情形下，此等外推可僅僅基于與諸如哺乳動物，優(yōu)選地為人的另一個相比的動物模型的重量，但是，更通常地，此等外推不簡單地基于重量，而是更包含多種因素。代表性因素包括(但不限于)類型、年齡、體重、性別、患者的飲食和醫(yī)療條件、疾病的嚴重性、施用的途徑、諸如所用特定化合物的活性、功效、藥物代謝動力學(xué)和毒理學(xué)特征的藥理學(xué)考慮、是否應(yīng)用藥物遞交系統(tǒng)、是否治療急性或慢性疾病狀態(tài)或者進行預(yù)防或者是否除了式(I)的化合物以外還施用另外的活性化合物作為組合療法的部分。根據(jù)如以上所述多31種因素選擇具有本發(fā)明的化合物及/或組合物的用于治療疾病病狀的給藥方案。因此，應(yīng)用的實際給藥方案可廣泛變化且因而可偏離優(yōu)選給藥方案且所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員將認可可將在此等典型范圍之外的劑量和給藥方案測試且適當(dāng)時可用于本發(fā)明的方法?？蓪⑺膭┝糠奖愕爻尸F(xiàn)于單一劑量或者呈現(xiàn)為以適當(dāng)?shù)臅r間間隔施用的分開的劑量，例如每天兩、三、四或者更多子劑量?？蓪⒆觿┝勘旧磉M一步分開，例如分為若干次不連續(xù)的松散隔開的投藥。尤其是當(dāng)認為適于施用相對大的量時，可將所述日劑量分開為若干，例如2、3或4部分投藥。如果適當(dāng)，根據(jù)個體的行為，可需要從表明的日劑量向上或者向下偏離。本發(fā)明的化合物可以多種口服和不經(jīng)腸劑量形式施用。對所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中的技術(shù)人員將顯而易見，即以下劑量形式可包含作為活性成份的本發(fā)明的化合物或者本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽的任何一種。為從本發(fā)明的化合物制備醫(yī)藥組合物，合適的醫(yī)藥上可接受的載劑的選擇可為固體、液體或者兩者的混合物的任何一種。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、藥包、栓劑和可分散顆粒。固體載劑可為一種或者一種以上的物質(zhì)，其也可擔(dān)當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、藥片崩解劑或者封裝材料。在粉劑中，所述載劑是磨碎固體，其與磨碎活性成份混合。在片劑中，所述活性成份與具有必需的結(jié)合容量的載劑以合適比例混合且壓緊為所要的形狀和大小。所述粉劑和片劑可含有變化的百分比的量的活性化合物。在粉劑或者片劑中代表性的量可含有百分之0.5至約90的活性化合物；但是，技工將知道何時需要在此范圍外的量。用于粉劑和片劑的合適的載劑是碳酸鎂、硬脂酸鎂、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油及其類似物。術(shù)語"制劑"傾向于包括活性化合物與封裝材料的配方，所述封裝材料作為載劑提供其中所述活性成份(具有或不具有載劑)由載劑環(huán)繞從而其與載劑關(guān)聯(lián)的膠囊。相似地，包括藥包和含片。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、藥包和含片可用作適于口服施用的固體形式。為制備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯或者可可油的混合物的低熔點蠟熔融且同時通過攪拌將所述活性成份均勻分散于其中。隨后將熔融的均質(zhì)混合物注入適宜大小的模型，允許冷卻且因此而凝固。適于陰道施用的配方可呈現(xiàn)為除了活性成份還含有適當(dāng)?shù)乃鶎?br>技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的此等載劑的陰道栓劑、塞、乳劑、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧。液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳狀液，例如水或者水_丙二醇溶液。例如，不經(jīng)腸注射液體制劑可調(diào)配為聚乙二醇水溶液中的溶液。可注射制劑，例如無菌可注射水性或者油性懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散或者濕潤劑和懸浮劑來調(diào)配。所述無菌可注射制劑也可為在無毒不經(jīng)腸可接受稀釋劑或者溶劑中的無菌可注射溶液或者懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受媒劑和溶劑中可應(yīng)用者為水、林格氏液(Ringer'ssolution)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌、固化油方便地用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為此目的，可應(yīng)用任何溫和的固化油，包括合成的甘油單酯或者甘油二酯。另外，諸如油酸的脂肪酸發(fā)現(xiàn)用于可注射制劑。因此可將根據(jù)本發(fā)明的化合物調(diào)配用于不經(jīng)腸施用(例如注射，例如快速注射或者連續(xù)灌輸)且可呈現(xiàn)為在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積灌輸或具有添加的防腐劑的多劑量容器中的單位劑量形式。所述醫(yī)藥組合物可采取此等形式，如在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳狀液，且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑的調(diào)配劑。或者，所述活性成份可為由無菌固體的無菌分離或者由從溶液凍干而獲得的粉劑形式，用于在使用前與例如無菌、無熱原水的合適媒劑組合。如果需要，適于口服使用的水溶液可通過將所述活性成份溶于水且添加合適的著色劑、增味劑、穩(wěn)定和增稠劑來制備。適于口服使用的水性懸浮液可通過將磨碎的活性成份分散于具有諸如天然或者合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其它熟知的懸浮劑的粘性材料的水來制成。也包括者是固體形式的制劑，其希望在使用前不久被轉(zhuǎn)換為用于口服施用的液體形式的制劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液和乳狀液。除了所述活性成份，此等制劑可含有著色劑、增味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。為局部施用至表皮，根據(jù)本發(fā)明的化合物可調(diào)配為藥膏、乳劑或洗劑或者調(diào)配為經(jīng)皮貼片。例如，藥膏和乳劑可通過添加合適的增稠劑及/或凝膠化劑以水性或者油性基質(zhì)調(diào)配。洗劑可以水性或油性基質(zhì)調(diào)配且一般也將含有一種或一種以上的乳化齊U、穩(wěn)定齊U、分散劑、懸浮劑、增稠劑或者著色劑。適于口中局部施用的配方包括在通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠的有味道的基質(zhì)中包含活性藥劑的含片、在諸如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯樹膠的惰性基質(zhì)中包含活性成份的錠劑，和在合適液體載劑中包含活性成份的漱劑。溶液或者懸浮液是由常規(guī)方法直接應(yīng)用于鼻腔，例如利用點滴器、吸管或者噴霧器。所述配方可以單個或者多劑量形式提供。在點滴器或者吸管的后者的情形下，其可由患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)先確定的體積的所述溶液或者懸浮液來實現(xiàn)。在噴霧的情形下，其可由例如測量霧化噴霧泵的方法來實現(xiàn)。施用至呼吸道也可由氣溶膠配方的方法來實現(xiàn)，其中所述活性成份提供于具有合適推進劑的加壓包裝。如果將包含其等的式(I)的化合物或者醫(yī)藥組合物作為氣溶膠，例如作為經(jīng)鼻氣溶膠或者經(jīng)由吸入施用，則其可(例如)使用噴霧器、霧化器、泵式霧化器、吸入裝置、測量吸入器或者干粉吸入器進行。作為氣溶膠用于式(I)的化合物的施用的醫(yī)藥形式可由所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員熟知的方法制備。對其制備來說，例如可應(yīng)用式(I)的化合物在水、水/乙醇混合物或者合適的鹽水溶液中的溶液或者分散物，使用通常的添加劑，例如芐基乙醇或者其它合適的防腐劑、用于增加生物利用度的吸收增強劑、增溶劑、分散劑和其它，且如果適合，通常的推進劑(例如)包括二氧化碳、諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或者二氯四氟乙烷的CFC及其類似物。所述氣溶膠也可方便地含有諸如卵磷脂的表面活性劑。藥物的劑量可由提供測量閥而控制。在包括鼻內(nèi)配方的希望用于施用至呼吸道的配方中，所述化合物一般將具有例如10微米或者以下數(shù)量級的小顆粒尺寸。此顆粒尺寸可由所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的方法，例如由微粉化獲得。當(dāng)需要時，可應(yīng)用適于產(chǎn)生所述活性成份的持續(xù)釋放的配方。33或者，所述活性成份可以干粉的形式提供，例如所述化合物在諸如乳糖、淀粉、諸如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物的合適粉末基質(zhì)中的粉末混合物。所述粉末載劑將在鼻腔中方便地形成凝膠。所述粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如膠囊或例如凝膠藥包或者其中所述粉末可由吸入器的方法施用的發(fā)泡包裝。所述醫(yī)藥制劑優(yōu)選地為單位劑量形式。在此形式中，將所述制劑細分為含有合適數(shù)量的所述活性成份的單位劑量。所述單位劑量形式可為包裝制劑，所述包裝含有不連續(xù)數(shù)量的制劑，諸如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或者安瓿中的粉末。同樣，所述單位劑量形式可為膠囊、片劑、藥包或者含片本身，或者其可為此等包裝形式中的適當(dāng)數(shù)量的任何形式。用于口服施用的片劑或膠囊和用于靜脈內(nèi)施用的液體是優(yōu)選的組合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物可視情況作為醫(yī)藥上可接受的鹽存在，包括從醫(yī)藥上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)制備的醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、雙羥萘甲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸(sulfiric)、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸及其類似物，諸如列于《醫(yī)藥科學(xué)雜志》(JournalofPharmaceuticalScience)，66，2(1977)中的那些醫(yī)藥上可接受的鹽，其全文以引用的方式并入本文中。酸加成鹽可作為化合物合成的直接產(chǎn)物而獲得。在選擇方案中，可將游離堿溶于含有適當(dāng)?shù)乃岬暮线m溶劑中，且通過蒸發(fā)溶劑分離鹽或者以其它方式分離鹽和溶劑來分離鹽。使用熟習(xí)此項技術(shù)的人員已知的方法，本發(fā)明的化合物可與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)換為"前藥"。術(shù)語"前藥"意指經(jīng)所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的特定化學(xué)基團修飾的且當(dāng)施用至個體時此等基團可經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生母體化合物的化合物。因此，前藥可視為含有一個或者一個以上以臨時方式使用的特定非毒性保護基以改變或者消除所述化合物特性的本發(fā)明化合物。一般而言，所述"前藥"方法用于促進口服吸收。全面的討論提供于T.Higuchi禾卩V.Stella，"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"，A.C.S.SymposiumSeries第14巻；BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編著，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，兩者全文皆以引用的方式并入本文。本發(fā)明的一些實施例包括一種制備一用于"組合療法"的醫(yī)藥組合物的方法，該方法包括將至少一種根據(jù)本文所揭示的任何化合物實施例的化合物、至少一種如本文所述醫(yī)藥藥劑和醫(yī)藥上可接受的載劑混合。在一些實施例中，所述醫(yī)藥藥劑選自由以下各物組成的群組載脂蛋白B分泌/微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素A(CCK-A)激動劑、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(例如西布曲明)、類交感神經(jīng)藥劑、P3腎上腺素受體激動劑、多巴胺激動劑(例如溴麥角隱亭)、黑素細胞剌激激素受體類似物、大麻提取物1受體拮抗劑[例如SR141716:N-(哌啶-l-基)-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素聚集激素拮抗劑、雷普冬(0B蛋白)、瘦體素類似物、瘦體素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂酶抑制劑(諸如四氫脂抑素，即奧利斯他)、減食欲藥(諸如鈴蟾素激動劑)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、類甲狀腺素藥劑、去氫表雄酮或其類似物、34糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、增食因子受體拮抗劑、尾加壓素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(諸如Axokine)、人類豚鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、血漿饑餓激素受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或者反向激動劑、神經(jīng)介素U受體激動劑、去甲腎上腺素能減食欲藥(例如苯丁胺、馬吲哚及其類似物)和食欲抑制劑(例如丁胺苯丙酮)。在另外的實施例中，所述醫(yī)藥藥劑選自由以下各物組成的群組奧利斯他、西布曲明、溴麥角隱亭、麻黃素、瘦體素和偽麻黃堿。在一些實施例中，所述醫(yī)藥藥劑是選自由以下各物組成的群組磺胺脲、氯茴苯胺、雙胍胺、a葡萄糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體Y(即PPAR-Y)激動劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物(例如微纖維酸類，其包括非諾貝特、苯扎貝特、吉菲羅齊、氯苯丁酯及其類似物；膽汁酸螯合劑，其包括消膽胺、降膽寧及其類似物；和煙酸)、抗血小板藥劑(例如阿司匹林和腺苷二磷酸受體拮抗劑，其包括氯吡格雷、噻氯匹定及其類似物}、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂連素。應(yīng)注意，當(dāng)將5HT2C受體激動劑在醫(yī)藥組合物中用作活性成份時，其不希望僅用于人類，而也可用于其它非人類哺乳動物。實際上，最近在動物健康護理領(lǐng)域的發(fā)展要求考慮將5ffl^受體激動劑用于在家畜(例如貓和犬)中治療肥胖，且將5ffl^受體激動劑用于其它沒有明顯疾病或者病癥的家畜中(例如諸如牛、雞、魚等食物來源的動物)。相信所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員容易了解此等化合物在此等環(huán)境下的應(yīng)用。制備本發(fā)明的化合物在下文概述說明的合成法中，所標記的取代基具有與本文所述的式(I)和亞屬各式的本發(fā)明化合物的定義中陳述的表示法相同的表示法。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)了解本發(fā)明的多種化合物可根據(jù)下文的方案I至V制備。一種代表性合成法提出于以下的方案I，用于當(dāng)R2是甲基時方案I通過利用(例如)具有任何多種取代基R3、R4、R5和R6的經(jīng)適當(dāng)取代的2-苯基乙胺化合物A，可制備相應(yīng)的經(jīng)取代的1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物H)。在隨后的步驟中，化合物H可易于由(例如)用過量的甲醛或者諸如多聚甲醛(用于甲基化)的甲醛等價物或者高級醛處理，隨后以NaBH3CN或者相似的還原劑根據(jù)所屬
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中已知的方法還原而烷基化。另外，眾多的合成轉(zhuǎn)化可在說明于方案I的途徑中的不同階段進行以制備式(I)的另外的化合物。例如，化合物￡可轉(zhuǎn)換為包括12=-(^2011的本發(fā)明的多種化合物。在此情形下，化合物g的雙鍵可使用所屬
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中已知的方法，諸如乙硼烷、二硅戊基硼烷及其類似物氫化以在氧化處理(例如&02)后產(chǎn)生伯醇?？蓪⑷魏蜰-保護基移除以產(chǎn)生所要的本發(fā)明的化合物或者可隨后使用諸如(例如)威廉森醚類合成法(Williamsonetherprocedure)的所屬
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中已知的方法，在堿存在下使用烷基鹵化物將所述伯醇轉(zhuǎn)換為醚。在此實例中，可將所述N-保護基移除以產(chǎn)生其中12是基團CH^-C卜4烷基的式(I)的化合物?；蛘撸墒褂弥T如二烷基氨基硫三氟化物及其類似物的所屬
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中已知的試劑將所述伯醇氟化。特定的二烷基氨基硫三氟化物包括(但不限于)雙(2-甲氧基乙基)氨基-硫三氟化物、(二乙胺)硫三氟化物、(二甲胺)硫三氟化物、嗎啉基硫三氟化物及其類似物。用氟化劑處理可產(chǎn)生式(I)的單氟代烷基化合物，其中I^是-CH2F。另外，可另外將從化合物E制備的伯醇氧化以產(chǎn)生相應(yīng)的醛且隨后以相似的方式轉(zhuǎn)換為式(I)的二氟代烷基化合物，其中R2是_CHF2。以下提供反應(yīng)方案II，其展示此等說明性轉(zhuǎn)化且不希望受限制36方案II用于制備式(I)的化合物的另一代表性合成途徑是在以下反應(yīng)方案III中提出方案III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>通過利用(例如)具有任何多種取代基R3、R4、R5和R6的經(jīng)適當(dāng)取代的2-苯基乙胺化合物A，可制備相應(yīng)的l-經(jīng)取代-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓[即式(la)的化合物]。方案III說明一種用于將R2基團引入本發(fā)明的化合物的一般途徑。以羧酸衍生物使用諸如技工可用的眾所周知的偶合劑之一的多種方法之一將化合物A酰化。尤其有用的方法使用如下文實例中描述的酰氯。選擇所述羧酸衍生物以具有離去基團或者可轉(zhuǎn)換為離去基團(即Lg)的部分。所得的化合物S在諸如(例如)氯化鋁的路易斯酸(LewisAcid)存在下環(huán)化。在還原后獲得本發(fā)明的化合物，其中Ri是H[即式(la)的化合物]?？捎靡灾苽浔景l(fā)明化合物的一種可選擇的合成方法利用化合物L(fēng)(即R2是H)。在此方法中，首先使用任何數(shù)量的所屬
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中已知的方法將酰胺氮烷基化(提供&基團，化合物M)或者保護(即化合物Q)。隨后經(jīng)由烷基化反應(yīng)引入&基團以分別提供化合物￡和Q。烷基化反應(yīng)可在堿性條件下進行，例如使用DMF/NaH和式R2_Lg的烷基化劑(其中^具有如本文所述相同含義且Lg是所屬
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中已知的離去基團，諸如Cl、Br、I、0Ms、0Ts及其類似物)。烷基化劑的實例包括(但不限于)CH3l、CH30ms、CH30Ts、CH3CHJ、CF3CH21、CFJ、CH30CH2C1及其類似物。代表性烷基化實例已經(jīng)由下文報導(dǎo)Orito，K.和Matsuzaki，T.于《四面體》(Tetrahedron)，1980，36，81，1017-1021且其全文以引用方式并入本文。在所述實例中，當(dāng)所述氮受保護時(即化合物Q)，首先將保護基移除且將酰胺還原以提供其中&是H的本發(fā)明的化合物。在其中氮被烷基化的實例中(即化合物E)，則僅將酰胺還原以提供其中&是烷基的化合物。此方法是在以下的方案IV和V中說明方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>L(共2疋H》其中f""0是保護基所屬
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的技術(shù)人員應(yīng)了解本發(fā)明的多種化合物可根據(jù)方案I至V制備。在合成本發(fā)明的一些化合物期間，各種官能基可需要保護基。因此，適于多種合成轉(zhuǎn)化的代表性保護基是揭示于下列文件中Greene和Wuts，《有機合成中的保護基》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第三片反，JohnWiley&Sons，NewYork,1999，所述揭示是以引用的方式全文并入本文中。如本文所述，本發(fā)明的化合物可以各種形式存在，例如對映異構(gòu)體和外消旋物。應(yīng)了解，光學(xué)活性形式可通過拆分外消旋物獲得，由手性層析分離或者由使用所屬
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中已知的方法不對稱合成獲得對映異構(gòu)體。其它應(yīng)用本發(fā)明的另一目標是關(guān)于放射標記的式(I)的化合物，其不僅用于放射成像也可用于體外和活體內(nèi)的分析，用于在包括人類的組織樣本中定位和定量5ffl^受體，且用于通過抑制放射標記的化合物的結(jié)合鑒定5HT2e受體配體。開發(fā)包含此等放射標記的化合物的新穎的5HT2e受體分析是本發(fā)明的另外的目標。本發(fā)明包含同位素標記的式(I)的化合物和本文的任何亞類，諸如但不限于式(la)至式(Is)。一種"同位素"或者"放射標記的"化合物是與本文揭示的化合物相同者，而非對于此實情，即一個或者一個以上的原子被具有不同于一般發(fā)現(xiàn)于自然界(即天然出現(xiàn)的)的原子量或者質(zhì)量數(shù)的原子量或者質(zhì)量數(shù)的原子替代或者取代?？蓳饺氡景l(fā)明的化合物的合適放射性核包括但不限于2H(對氖也寫作D)、3H(對氚也寫作T)、"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。摻入即時性放射性標記的化合物的放射性核將視此放射性標記的化合物的特定應(yīng)用而定。例如，對于體外5ffl^受體標記和競爭性分析，一般摻入3H、14C、82Br、125I、mI、35S的化合物將是最有用的。對于放射成像應(yīng)用，一般"C8F、1251、1231、1241、1311、、『、、『或者77Br將是最有用的。應(yīng)了解，"放射標記的"或者"標記的化合物"是摻入至少一個放射性核的式(I)的化合物；在一些實施例中，所述放射性核是選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的群組。某些同位素標記的本發(fā)明的化合物用于化合物及/或基質(zhì)組織分布分析。在一些實施例中，所述放射性核^及/或14C同位素用于此等研究。另外，由于較高的代謝穩(wěn)定性(例如增加的活體內(nèi)半衰期或者降低的劑量要求)，以諸如氖(即2H)的較重的同位素取代可提供某些治療的優(yōu)點且因此在一些情形下可為優(yōu)選的。同位素標記的本發(fā)明的化合物一般可通過根據(jù)類似于其在上文方案中和下文實例中揭示的程序，通過用同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑制備。其它有用的合成方法在下文討論。另外，應(yīng)了解所有在本發(fā)明的化合物中表示的原子可為此等原子的最常出現(xiàn)的同位素或者更稀有的放射性同位素或非放射活性同位素的任何一種。用于將放射性同位素摻入有機化合物的合成方法可應(yīng)用于本發(fā)明的化合物且在所屬
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中熟知。例如將放射性水平的氚摻入目標分子的此等合成方法如以下A.用氚氣催化還原_此程序通常產(chǎn)生高放射性比活度的產(chǎn)物且需要鹵化的或者不飽和的前體。B.用硼氫化鈉[3H]還原-此程序相當(dāng)便宜且需要含有諸如醛、酮、內(nèi)酯、酯及其類似物的可還原官能基的前體。C.以氫化鋁鋰還原-此程序提供具有幾乎理論放射性比活度的產(chǎn)物。其也需要含有諸如醛、酮、內(nèi)酯、酯及其類似物的可還原官能基的前體。D.氚氣暴露標記_此程序涉及在合適催化劑存在下將含有可交換質(zhì)子的前體暴露于氖氣。E.使用甲基碘[3H]N_甲基化-此程序通常用于通過以高放射性比活度的甲基碘(3H)處理合適的前體制備O-甲基或者N-甲基(3H)產(chǎn)物。此方法一般允許更高放射性比活度，諸如(例如)約70-90Ci/mmol。用于將放射性水平的125I摻入目標分子的合成方法包括A.桑德麥爾(Sandmeyer)和類似反應(yīng)_此程序?qū)⒎蓟蛘唠s芳基胺轉(zhuǎn)化為諸如四氟硼酸鹽的重氮鹽且隨后使用Na125I轉(zhuǎn)化為125I標記的化合物。代表性程序由Zhu，D.-G和合作者報導(dǎo)于《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)2002,67,943-948。B.酚的鄰位125I碘化_此程序允許在酚的鄰位摻入125I，如由Collier,T.L.和合作者報導(dǎo)于《標記化合物與放射藥理學(xué)雜志》(J.LabeledCompdRadiopharm.)1999,42，S264-S266。C.以125I交換芳基和雜芳基溴_此方法一般是兩步法。第一步是使用(例如)Pd催化反應(yīng)[即Pd(Ph3P)4]或者經(jīng)芳基或者雜芳基鋰在三烷基錫鹵化物或者六烷基二錫[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下將所述芳基或者雜芳基溴轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三烷基錫中間物。代表性實例由Bas，M.-D和合作者報導(dǎo)于《標記化合物與放射藥理學(xué)雜志》(J.LabeledCompdRadiopharm.)2001,44，S280_S282。放射性標記的式(I)的5HT2C受體化合物可用于篩選分析中以鑒定/評估化合物。一般來說，可評估新合成或者鑒定的化合物(即測試化合物)關(guān)于降低"放射性標記的式(I)化合物"與5HT^受體的結(jié)合的能力。因此，用于和5ffl^受體結(jié)合的與"放射性標記的式(I)的化合物"競爭的測試化合物的能力和其結(jié)合親和力直接相關(guān)。所述標記的本發(fā)明的化合物與所述5HT2C受體結(jié)合。在一實施例中，所述標記化合物具有低于約500iiM的IC5。，在另一實施例中所述標記化合物具有低于約100iiM的IC5。，在又一實施例中所述標記化合物具有低于約10iiM的ICs。，在又一實施例中所述標記化合物具有低于約1PM的IC5。，且在又一實施例中所述標記化合物具有低于約0.1M的IC5。?；趯Ρ窘沂緝?nèi)容的回顧，所揭示的受體和方法的其它用途對所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員將變得明顯。應(yīng)了解，本發(fā)明的方法的步驟不需進行任何特定數(shù)量的時間或者以任何特定順序進行。通過其以下希望為說明性的而非希望為限制性的實例的驗證，本發(fā)明的額外的目標、優(yōu)點和新穎特征對所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員將變得明顯。實例實例1細胞內(nèi)IP3累積分析使用25iU的轉(zhuǎn)脂胺(lipofectamine)，在15cm無菌培養(yǎng)皿中將HEK293細胞以或者不以(對照組)16yg的人5HT2e受體cDNA轉(zhuǎn)染[例如參見Saltzman，A.G.等人《生物化學(xué)與生物物理研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Co匪n.)181，1469-1478(1991)]。隨后，將細胞在37tV5^C02下培育3-4小時且隨后將轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基移除且以100iil的DMEM替代。隨后將細胞鋪到100cm的無菌培養(yǎng)皿上。次日，將細胞以55K/0.2ml的密度鋪到96孔PDL微量滴定盤中。六小時以后，將培養(yǎng)基換為于無肌醇DMEM中的[3H]肌醇(0.25uCi/孔)且將盤在37°C/5%C02培育一整夜。次日，將孔吸干且將200ii1含有測試化合物、10PM優(yōu)降寧和10mMLiCl的DMEM添加至適當(dāng)?shù)目字?。隨后，將盤在37°C/5%C02下培育三小時，然后吸干且向各孔中添加新鮮冰冷的終止溶液(1MK0H、19mM硼酸鈉、3.8mMEDTA)。將盤保持在冰上5-10分鐘且通過添加200ill的新鮮冰冷的中和溶液(7.5%HC1)將孔中和。隨后將孔冷凍，直至需要其它處理。隨后將溶胞物轉(zhuǎn)移至1.5ml離心管(E卯endorftube)中且每管添加lml的氯仿/甲醇(1:2)。將溶液渦旋震蕩15秒且將上層相應(yīng)用到BioradAG1-X8TM陰離子交換樹脂(100-200目)中。首先，將樹脂以l:1.25W/V用水洗滌且將0.9ml的上層相加載至所述管柱上。然后，將所述管柱用10ml的5mM肌醇和10ml的5mM硼酸鈉/60mM甲酸鈉洗滌。將肌醇三磷酸洗提至含有10ml的具有2ml0.1M甲酸/1M甲酸銨的閃爍體的閃爍瓶中。所述管柱通過以10ml的0.1M甲酸/3M甲酸銨洗滌且以ddHW清洗兩次而再生且在4t:下儲存在水中。在對若干種代表性化合物的IP累積分析中的生物學(xué)活性展示于下表3:表3<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>所述實例的多數(shù)化合物展示在IP累積分析中的活性在約1lnM和約5yM之間的范圍中。實例2在食物缺乏的大鼠中抑制食物攝取在測試前一天晚上，拿走雄性Sprague-Dawley大鼠(250_350g)的食物。在拿走食物之前，將動物稱重且分為治療組治療組以根據(jù)體重來平衡各組。在測試當(dāng)天，9:OOam將動物置于單獨的籠子中(無墊子)，允許其自由取水。在lO:OOam，給動物注射測試化合物(p.o.、i.p.或者s.c.)且隨后在藥物施用后的60分鐘(p.o.)或者30分鐘(i.p.和s.c.)的任何時間呈上在碟子中的預(yù)先稱重的量的食物。經(jīng)過不同的時間點的食物消耗通過在所述食物呈上后的1、2、4和6小時將食物杯稱重而確定。因此，食物消耗在p.o.研究中是在注射后的2、3、5和7小時測量且在i.p.和s.c.研究中是在注射后的1.5、2.5、4.5和6.5實例3合成本發(fā)明的選定化合物實例3.1制備(R，S)6，8-二氯_1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(本文也稱之為化合物1)。。步驟1:制備2-氯-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙酰胺。將2，4-二氯苯乙胺(1.0g，5.3mmo1)于二氯甲烷(20mL)中的溶液先后以二異丙基乙胺(0.82g，6.3mmo1)和2-氯丙酰氯(0.67mL，5.3mmo1)處理且在2(TC攪拌4小時。將混合物以二氯甲烷(50mL)稀釋，以10%HC1水溶液、鹽水(20mL)洗滌，以Na2S04干燥且濃縮，產(chǎn)生1.5g的棕色油狀的所要產(chǎn)物。對CnH12Cl3N0+H計算的MS:280，觀察280。步驟2:制備6，8-二氯-1-甲基-2-氧代-2，3，5-三氫-lH-3-苯并氮雜卓。在15(TC下，不加其它物質(zhì)將2-氯-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]丙酰胺(2.5g，9.1,1)和AlCl3(3.6g，27mmo1)加熱18小時，同時攪拌。將產(chǎn)物混合物以水(10mL)終止，以二氯甲烷(100mL)稀釋，分離有機相，以鹽水(50mL)洗滌，以Na2S04干燥且濃縮，得到1.9g的棕色油狀物。對CuHnCl2N0+H計算的MS:244，觀察244。步驟3:制備6，8-二氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓。將6，8-二氯-1-甲基-2-氧代-2，3，5-三氫-1H-3-苯并氮雜卓(1.9g，7.8,1)于四氫呋喃(50mL)中的溶液以1.0M于THF(20.0mL，20.Ommol)中的硼烷處理，且在20。C攪拌5小時。將所述混合物以甲醇(lOmL)終止，以濃HCl(O.2mL)酸化，與甲醇(3xl00mL)共沸且濃縮?？焖偕V(于二氯甲烷中的5%甲醇)產(chǎn)生1.0g的清澈油狀物。^NMR(400MHz，CDC13)S7.20(s，1H)，6.90(s，1H)，4.30(bs，1H)，3.92(m，1H)，3.51(m，1H)，3.37(m，2H)，3.03(m，1H)，2.77(m，2H)，1.31(d，J=8Hz，3H)。對CnH13Cl2N+H計算的MS:230，觀察230。實例3.2制備(R，S)6_氯_1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物2)。41利用如描述用于制備化合物1的相似程序制備化合物2。從2-氯苯乙胺獲得無色油狀的(R，S)6-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓。丄HNMR.(400MHz，CDC13)S7.17(d，J=8Hz，1H)，6.93(m，2H)，3.97(bs，1H)，3.79(m，1H)，3.3-3.1(m，3H)，2.95(d，J=11Hz，1H)，2.8-2.6(m，2H)，1.3(d，J=8Hz，3H)。對CUH14C1N+H計算的MS:196，觀察:196。實例3.3制備(R，S)8_氯_9_氟_1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物3)。步驟1:制備N-三氟乙?；?8-氯-9-氟-l-甲基-2，3，4，5_四氫_1H_3-苯并氮雜卓。將N-三氟乙酰基-8-氯-l-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(2.5g，8.5,1)于l，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液以Selectfluor(3.9g，llmmol)、三氟甲烷磺酸(8mL，90mmo1)處理且在75。C攪拌60小時。將產(chǎn)物混合物注入水(200mL)，以EtOAc(200mL)萃取，將有機相以飽和NaHC03水溶液(2X100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且濃縮。將粗制產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(己烷中的6XEtOAc，硅膠)純化會產(chǎn)生0.6g白色固體。對CuH^ClF4N0+H計算的MS:310，觀察310。步驟2:制備8-氯-9-氟-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓。將N-三氟乙?；?8-氯-9-氟-l-甲基_2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓(160mg，0.22mmo1)于甲醇(3mL)中的溶液以15%水溶液(2mL)處理且在25"攪拌3.5小時。將產(chǎn)物混合物濃縮，以CH2Cl2(5mL)萃取3次，以Na2S04干燥且濃縮以產(chǎn)生93mg清澈油狀物。力NMR(400MHz，CDC13)S7.06(dd，J=8，8Hz，1H)，6.75(d，J=8Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.25-3.15(m，3H)，2.93(d，J=13Hz，1H)2.75-2.60(m，3H)，1.96(bs，1H)，1.33(d，J=8Hz，3H)。對CnHuClFN+H計算的MS:214，觀察214。實例3.4制備(R，S)8，9-二氯_1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物4)。利用如本文所述用于制備化合物1的程序制備化合物4。從3，4-二氯苯乙胺獲得無色油狀的(R，S)8，9-二氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓。"HNMR(400MHz，CDC13)S7.40(d，J=8Hz，1H)，7.16(d，J=8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J=7Hz，3H)。對CUH13C12N+H計算的MS:230，觀察230。實例3.5制備(S)-8，9-二氯_1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物5)。步驟l:制備(S)-N-三氟乙?；?8-氯-l-甲基-2，3，4，5_四氫-lH-3-苯并氮雜卓。利用如本文所述用于制備化合物7的程序從(S)-S-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓制備(S)-N-三氟乙?；?8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫普3_苯并氮雜卓(一個例外是使用D-酒石酸進行離析步驟)。^NMR(400MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)SL27(m，1H)，6.96(m，1H)，4.26(bm，0.6H)，4.19-4.03(m，1.7H)，3.9H87(m，0.8H)3.75-3.69(m，0.8H)，3.47-3.22(m，2H)，2.91(m，1H)，1.28-1.25(m，3H)。對CuHuCIF3N0+H計算的MS:292，觀察292。步驟2:制備(S)-N-三氟乙酰基-8，9-二氯-l-甲基-2，3，4，5_四氫-lH-3-苯并氮雜卓。將(S)-N-三氟乙?；?8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓(0.62g，2.lmmol)于二氯甲烷(lOmL)中的溶液以N-氯代丁二酰亞胺(0.284g，2.lmmol)和三氟甲烷磺酸(0.639g，4.2mmo1)處理。在2(TC攪拌所述反應(yīng)16小時，以水(20mL)稀釋且以二氯甲烷萃取(25mL)。將有機部分以MgS04干燥，過濾且濃縮。完成HPLC純化產(chǎn)生0.078g的白色固體。'HNMR(400MHz，CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)S7.32-7.25(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，4.27-4.24(m，0.6H)，4.19-4.13(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.91-3.86(0.8H，m)，3.74-3.69(m，0.8H)，3.45-3.37(m，1H)，3.31-3.21(m，1H)，2.96-2.80(m，1H)，1.28-1.22(m，3H)。對C13H12C12F3N0+H計算的MS:326，觀察326。步驟3:制備(S)-8，9-二氯-l-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓。將(S)-N-三氟乙?；?8，9-二氯-l-甲基-2，3，4，5_四氫-lH-3-苯并氮雜卓(0.270g，1.2mmo1)于甲醇(10mL)中的溶液以15^NaOH水溶液(10mL)處理且在25。C下攪拌3.5小時。將產(chǎn)物混合物濃縮，以CH2C12(25mL)萃取3次，以Na2S04干燥且濃縮以產(chǎn)生0.270g的清澈油狀物。NMR(400MHz，CDC13)S7.40(d，J=8Hz，1H)，7.16(d，J=8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J=7Hz，3H)。對CuH^Cl2腿計算的MS:230，觀察230。實例3.6制備(S)-8-氯_9_氟+甲基-2，3，4，5_四氫普3_苯并氮雜卓(化合物6)。步驟l:制備(5)-^三氟乙?；?8-氯-9-氟-1_甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>并氮雜卓。將(S)-N-三氟乙酰基-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓(2.5g，8.5,1)于l，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液以Selectfluor(3.9g，llmmol)、三氟甲烷磺酸(8mL，90mmo1)處理且在75。C攪拌60小時。將產(chǎn)物混合物注入水(200mL)，以EtOAc(200mL)萃取，將有機相以飽和NaHC03水溶液(2xl00mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且濃縮。將粗制產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(于己烷中的6XEtOAc，硅膠)純化產(chǎn)生0.6g的白色固體。對Q孔2C1F4N0+H計算的MS:310，觀察310。步驟2:制備(3)-8-氯-9-氟-1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓。將(5)-^三氟乙?；?8-氯-9-氟-1_甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓(160mg，0.22mmo1)于甲醇(3mL)中的溶液以15%NaOH水溶液(2mL)處理且在25。C攪拌3.5小時。將產(chǎn)物混合物濃縮，以CH2C12(5mL)萃取3次，以Na2S04干燥且濃縮以產(chǎn)生93mg的清澈油狀物。力NMR(400MHz，CDC13)S7.06(dd，J=8，8Hz，1H)，6.75(d，J=8Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.25—3.15(m，3H)，2.93(d，J=13Hz，1H)2.75—2.60(m，3H)，1.96(bs，1H)，1.33(d，J=8Hz，3H)。對CUH13C1FN+H計算的MS:214，觀察214。實例3.7制備(R)-8，9-二氯+甲基-2，3，4，5_四氫普3_苯并氮雜卓(化合物7)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>步驟1:制備2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺在氬氣囊下向一個裝備回流冷凝器和添加漏斗的1升、3頸的圓底燒瓶依次添加2_(4-氯苯基)乙胺(30g，193,1)、400mL乙腈、三乙胺(19.5g，193,1)和80mL乙腈。攪拌所述清澈無色溶液且冷卻至0°C。歷時20分鐘緩慢添加于5mL乙腈中的2-氯丙酰氯(24.5g，193mmol，蒸餾的)以產(chǎn)生白色氣體，形成白色沉淀且反應(yīng)混合物的顏色變?yōu)榈S色。額外的10mL乙腈用以清洗添加漏斗。在Ot:將所述混合物攪拌30分鐘且隨后升溫至室溫且強力攪拌額外的一小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮所述黃色反應(yīng)混合物為含有三乙胺鹽酸鹽的固體(7636克)。將此材料以100mL乙酸乙酯和200mL水處理，且強力攪拌。將層分離且將含水層以額外的100mL乙酸乙酯萃取。將合并的有機層以25mL飽和鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮至淡褐色固體(41.6克，88%)。于乙酸乙酯-己烷，8:2中的TLC顯示主要的點在板高處三分之二處而小點在基線處?；€點如以下移除將此材料以40mL的乙酸乙酯處理且添加己烷直至溶液變得渾濁。冷卻至Ot:產(chǎn)生白色結(jié)晶固體(40.2克，85%產(chǎn)率)。所述產(chǎn)物是已知的化合物(Hasan等人IndianJ.Chem.，1971，9(9)，1022)，CAS登記號為第34164-14-2。LC/MS產(chǎn)生產(chǎn)物，2.45分鐘；246.lM++H+。'HNMR(CDC13):S7.2(dd，4H，Ar)，6.7(brS，1H，NH)，4.38(q，1H，CHCH3)，3.5(q，2H，ArCH2CH2NH)，2.8(t，2H，ArCH2)，1.7(d，3H，CH3)13CNMR(CDC13):169(1C，C=0)，136(IC，Ar-Cl)，132(IC，Ar)，130(2C，Ar)，128(2C，Ar)，56(1C，CHC1)，40(1C，CHN)，34(1C，CHAr)，22(IC，CH3)。步驟2:制備8-氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫_1H_3-苯并氮雜卓_2_酮。將2_(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(10g，40.6mmo1)和氯化鋁(16g，119.9mmo1)添加至清潔干燥的裝備有氬氣囊、攪拌裝置和加熱裝置的lOOmL圓底燒瓶中。在9rc起泡將所述白色固體熔融為褐色油狀物。(注意如果使用不純的起始材料，可產(chǎn)生黑色的焦油但是仍然可以分離純凈產(chǎn)物)。將所述混合物在15(TC下加熱且攪拌12小時。在5分鐘的反應(yīng)時間時，所述反應(yīng)可隨后LC/MS，起始材料在2.45分鐘(246.1,+H+)，產(chǎn)物在2.24分鐘(209.6M++H+)，5-95%w/0.01%TFA于水/MeCN(50:50)中。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物以緩慢添加10mL的MeOH隨后添加5mL5%于水中的HC1和5mL的乙酸乙酯而終止。在分離所得層后，以lOmL的乙酸乙酯萃取含水層兩次。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮至褐色固體(6.78克，80%產(chǎn)率)。LC/MS顯示一個峰，在2.2分鐘和209.6MI。將此材料在乙酸乙酯中處理，經(jīng)硅藻土和Kieselgel60(在一個60mLBuchner漏斗上的0.5英寸栓柱)過濾且將濾液從己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶以產(chǎn)生最終產(chǎn)物(4.61克，54%產(chǎn)率)。^NMR(CDCl3):S7.3-7.1(m，3H，Ar)，5.6(brs，1H，NH)，4.23(q，1H，CHCH3)，3.8(m，1H，ArCH2CH2NH)，3.49(m，1H，ArCH2CH2NH)，3.48(m，1H，ArCH2CH2NH)，3.05(m，1H，ArCH2CH2NH)，1.6(d，3H，CH2).13CNMR(CDC13):178(1C，C=0)，139(1C，Ar)，135(1C，Ar)，130，129(2C，Ar)，126(2C，Ar)，42(1C，C)，40(1C，CHN)，33(1C，CHAr)，14(IC，CH3)。步驟3:制備8-氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫_1H_3-苯并氮雜卓。將8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓-2-酮(150mg，0，716mmo1，經(jīng)HPLC或者重結(jié)晶純化)添加至具有硼酸-四氫呋喃溶液(2mL，2.15mmo1)的50mL圓底燒瓶中。在室溫下，在氬氣囊下將所述混合物攪拌10小時。LC/MS顯示作為主峰的所要產(chǎn)物仍然存在大約5%的起始材料。將反應(yīng)混合物以5mL甲醇終止且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將溶劑移除。通過甲醇的添加和蒸發(fā)來重復(fù)此程序。將所述混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，隨后2小時在真空下蒸發(fā)以產(chǎn)生白色固體狀的產(chǎn)物(117mg，70產(chǎn)率)ZHNMR(CDC13):SlO.2(brs，1H)，9.8(brs，lH)，7.14(dd，lH，J=2，8Hz)，7.ll(d，lH，J=2Hz)，7.03(d，1H，J=8Hz)，3.6(m，2H)，3.5(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，1.5(d，3H，J=7Hz)。LC/MS:1.41分鐘，196.1M+H+和139主要部分。步驟4:制備(R)-S-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓的L-(+)-酒石酸鹽。向清潔干燥的50mL圓底燒瓶中添加11.5g(0.06mol)的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓至2.23g(0.015mo1)的L-(+)-酒石酸。將所述懸浮液以56g叔丁醇和6.5mLH^稀釋。將所述混合物加熱至回流溫度(75-78°C)且攪拌10分鐘以獲得無色溶液。將所述溶液緩慢冷卻至室溫(1小時期間)且在室溫下攪拌3小時。過濾懸浮液且將殘留物以丙酮(10mL)洗滌兩次。將產(chǎn)物在減壓(50mbar)下在6(TC下干燥以產(chǎn)生6.3g的酒石酸鹽(ee>80)。將此酒石酸鹽添加至56g叔丁醇和6.5mL1120中。將所得懸浮液加熱至回流溫度且添加1至2g的H20以獲得無色溶液。將所述溶液緩慢冷卻至室溫(超過1小時期間)且在室溫下攪拌3小時。過濾懸浮液且將殘留物以丙酮(lOmL)洗滌兩次。在60。C下，將產(chǎn)物在減壓(50mbar)下干燥以產(chǎn)生4.9g(48X產(chǎn)率)的產(chǎn)物(ee>98.9)。步驟5:將鹽轉(zhuǎn)換為自由胺_(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫_1H_3-苯并氮雜卓。將8-氯-1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓的L-酒石酸鹽(300mg，0.87mmo1)添加至一個具有50%氫氧化鈉溶液(114mL，2.17mmo1)的25mL圓底燒瓶且添加2mL水。在室溫將混合物攪拌3分鐘。以二氯甲烷(5mL)將所述溶液萃取兩次。將合并的有機萃取物以水(5mL)洗滌且在泵上蒸發(fā)至干燥以提供自由胺(220mg毛重)。LC/MS196(M+H)。步驟6:制備(R)-N-三氟乙?；?8-氯-l-甲基-2，3，4，5_四氫-lH-3-苯并氮雜卓。在(TC將(R)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽(1.Og，4.31,1)于二氯甲烷(50mL)中的溶液以吡啶(1.OmL)和三氟乙酸酐(1.35g，6.46mmole)處理。將其升溫至20°C，攪拌3小時且以1MHC1(25mL)稀釋。其以二氯甲烷(2X50mL)萃取且將有機部分以MgS04干燥，過濾且濃縮以產(chǎn)生1.17g的白色固體。^NMR(400MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)S7.27(m，1H)，6.96(m，1H)，4.26(bm，0.6H)，4.19-4.03(m，1.7H)，3.92-3.87(m，0.8H)3.75—3.69(m，0.8H)，3.47—3.22(m，2H)，2.91(m，1H)，1.28—1.25(m，3H)。對C13H13C1F3N0+H計算的MS:292，觀察292。步驟7:利用如本文所述用于制備化合物5的類似兩步程序，由(R)-N-三氟乙?；鵢8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓來制備(R)_8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓化合物7。丄HNMR(400MHz，CDC13)S7.40(d，J=8Hz，1H)，7.16(d，J=8Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.55(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，1.43(d，J=7Hz，3H)。對CnH^Cl2腿計算的MS:230，觀察230。實例3.8制備(S)-9-溴-8-氯_1_甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物8)。步驟l:制備(S)-N-三氟乙?；?9-溴-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓。將(S)-N-三氟乙?；?8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓(0.875g，3.0mmo1)于二氯甲烷(7mL)中的溶液以N-溴代丁二酰亞胺(0.284g，2.lmmol)和三氟甲烷磺酸(0.639g，4.2mmo1)處理。在75。C下攪拌所述反應(yīng)16小時，以乙酸乙酯(20mL)稀釋且以水萃取(2X10mL)。將有機部分以MgS04干燥，過濾且濃縮。快速色譜(于己烷中的5XEtOAc，硅膠)產(chǎn)生O.13g的清澈油狀物。對CuH^BrClF3N0+H計算的MS:370，觀察370。步驟2:制備(S)-9-溴-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓。利用如本文所述用于制備化合物5的類似程序，由(S)-N-三氟乙酰基-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓制備化合物8。從(S)-N-三氟乙酰基_9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓獲得(S)-9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓。NMR(400MHz，CDC13)S7.17(d，J=8Hz，1H)，6.92(d，J=8Hz，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，3.11(dd，J=14，5Hz，lH)，2.99(dd，J=14，2Hz，1H)，2.74-2.65(m，2H)，1.32(d，J=7Hz，3H)。對CnH13BrClN+H計算的MS:274，觀察274。實例3.9制備(R)-N-甲基_8，9-二氯-1-甲基_2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物9)。將(R)-8，9-二氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓(0.05g，0.20,1)于二氯甲烷(3mL)中的溶液以三乙酰氧基硼氫化鈉(0.073g，0.35mmo1)和甲醛(0.017mL，37%水溶液)處理。在2(TC下將其攪拌2小時。將所述反應(yīng)以15%NaOH稀釋且以乙酸乙酯(2X10mL)萃取。將有機部分以MgS04干燥，過濾且濃縮以產(chǎn)生0.042g油狀物。NMR(400MHz，CDC13)S7.19(d，J=8Hz，1H)，6.89(d，J=8Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.28(ddd，J=15，12，2Hz，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.68(ddd，J=15，5，1Hz，1H)，2.36-2.32(m，4H)，2.13(t，J=11Hz，1H)，1.27(d，J=7Hz，3H)。對C12H15C12N+H計算的MS:243，觀察243。實例3.10制備(S)-N-甲基_8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物10)。步驟1:制備(S)-N-甲基_8，9-二氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓。利用如本文描述用于制備化合物9的相似程序，由(S)-8，9-二氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓制備化合物10。NMR(400MHz，CDC13)S7.19(d，J=8Hz，1H)，6.89(d，J=8Hz，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.28(ddd，J=15，12，2Hz，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.68(ddd，J=15，5，1Hz，1H)，2.36—2.32(m，4H)，2.13(t，J=11Hz，1H)，1.27(d，J=7Hz，3H)。對C12H15C12N+H計算的MS:243，觀察243。實例3.11制備(S)-N-甲基_9-溴-8-氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜卓(化合物ll)。利用如本文描述用于制備化合物9的相似程序，由(S)_9-溴-8-氯_1_甲基_2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜卓制備化合物11。力NMR(400MHz，CDCl3)S7.18(d，J=8Hz，1H)，6.92(d，J=8Hz，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.29(ddd，J=15，12，2Hz，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.90(ddd，J=15，6，1Hz，1H)，2.36—2.32(m，4H)2.13(t，J-llHz，1H)，1.33(d，J=7Hz，3H)。對C12H15C12N+H計算的MS:288，觀察288。實例4:對本發(fā)明的選定化合物分離對映異構(gòu)體可使用具有20mmX250mmChiralcel0D手性管柱的VarianProStarHPLC系統(tǒng)，通過用在各種濃度的溶于己烷中的異丙醇(IPA)(例如5X于己烷中的IPA、1X于己烷中的IPA及其類似濃度)中的二乙胺洗提將本發(fā)明的化合物分離為其各自的對映異構(gòu)體。希望本說明書中所述或者參考的各專利、申請案、印刷出版物和其它公開文件以引用方式并入本文。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)了解，可對本發(fā)明的優(yōu)選實施例做出各種改變和改性且可不偏離本發(fā)明的精神做出此等改變和改性。因此，希望附屬權(quán)利要求書涵蓋所有此等在本發(fā)明的真實精神和范圍內(nèi)的等價變體。權(quán)利要求一種式(I)的化合物，其中R1是H或者C1-8烷基；R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或者CH2OH；且R3、R4、R5和R6各自獨立為H、C1-4烷基、氨基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷基、硝基或者OH；或者其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物和溶劑化物；其限制條件在于當(dāng)R2是C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基和CH2OH時，R3和R6二者不都是氫。F2010100037633C00011.tif2.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求l的化合物和一醫(yī)藥上可接受的載劑。3.—種調(diào)節(jié)5ffl^受體的方法，其包含將所述受體與治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸。4.一種預(yù)防或者治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的方法，其包含向需要所述預(yù)防或者治療的個體施用治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。5.—種降低個體食物攝取的方法，其包含向所述個體施用治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。6.—種在個體中誘導(dǎo)飽腹感的方法，其包含向所述個體施用治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。7.—種控制個體體重增加的方法，其包含向經(jīng)受體重控制的所述個體施用治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物。8.—種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和一醫(yī)藥上可接受的載劑混合。9.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物于制造用于治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥或者睡眠呼吸暫停的醫(yī)藥中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自由以下組成的群組抑郁、非典型抑郁、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐懼或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或者其它疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓升高、癲癇癥、人格障礙、阿爾茲海默氏病、年齡相關(guān)行為障礙、癡呆相關(guān)行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、童年精神障礙、攻擊性、年齡相關(guān)記憶障礙、慢性疲勞綜合癥、藥物和酒精成癮、肥胖、暴食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前緊張癥。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療5HT2C受體相關(guān)疾病的苯并氮雜卓衍生物。本發(fā)明還涉及作為5HT2C受體調(diào)節(jié)劑的某些式(I)的1-經(jīng)取代-2，3，4，5-四氫-3-苯并氮雜卓衍生物。因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或者治療5HT2C受體相關(guān)疾病、病狀或者病癥，諸如，肥胖和有關(guān)病癥。文檔編號C07C233/13GK101792417SQ20101000376公開日2010年8月4日申請日期2004年6月16日優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日發(fā)明者布萊恩·史密斯,杰弗里·史密斯,杰弗里·舒爾茨,查爾斯三世·吉爾森申請人:艾尼納制藥公司