專利名稱：米格列醇中間體n-羥乙基葡萄糖胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種糖尿病治療藥物米格列醇的關(guān)鍵中間體 的制備方法。
背景技術(shù)：
米格列醇是20世紀(jì)80年代初由德國拜爾制藥公司研究開發(fā)的一種新型降糖藥， 是一種新的小腸a-葡萄糖苷酶抑制劑。又名米各尼醇，化學(xué)名為1-(2_羥乙基)-2_(羥 甲基)-3，4，5-哌啶三醇；沸點(diǎn)246.0°C，熔點(diǎn)_20. 0°C，結(jié)構(gòu)式如下 米格列醇的結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，能夠可逆地競爭性抑制假單糖a-葡糖苷酶，對 小腸絨毛刷狀緣的a “糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、海藻糖酶、 乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑制劑，且不抑制a-淀粉酶的活性。由于作用機(jī)制 為可逆競爭性抑制，因而該化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延緩了葡萄糖的吸收 過程，使消化道各區(qū)域?qū)ζ咸烟堑奈崭骄?，從而平緩了餐后碳水化合物消化吸收所產(chǎn) 生的尖銳血糖峰值。臨床研究表明，對于II型糖尿病病人，一日三次給藥，每次50mg，于服藥前(0小 時(shí))和服藥后每30分鐘收集血樣至3小時(shí)，繪制平均血糖濃度-時(shí)間曲線。與對照組相比， 服藥后60 90分鐘血糖下降最為顯著，且無不良反應(yīng)。研究表明，口服50mg的米格列醇 與口服300mg阿卡波糖降低餐后高血糖及平均血糖濃度的作用相同。該藥物在體內(nèi)不被代 謝，口服后經(jīng)尿迅速排出體外。與磺酰脲類及雙胍類藥物相比，毒副作用明顯減少。由于該 藥只延緩單糖在腸道中的吸收，并無抑制a-淀粉酶的作用，所以在腸道中不會(huì)殘留未被 吸收的寡糖，消除了阿卡波糖嚴(yán)重的腸道副作用。雖然有時(shí)會(huì)出現(xiàn)較輕微的胃腸道副作用， 但可采用逐漸增加劑量的方法使其緩解。此外，臨床研究表明，長期口服該藥對泌尿系統(tǒng)、 心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及血液參數(shù)都無明顯影響。因此，老年病人、肝功能或輕度腎功能 損傷的病人服用本品不需要調(diào)節(jié)劑量。N-羥乙基葡萄糖胺(結(jié)構(gòu)式如II所示)作為合成米格列醇的重要中間體，其制備 需要高壓加氫，而且還要用重金屬作催化劑，反應(yīng)條件苛刻，操作過程復(fù)雜，在國內(nèi)外市場
上難以購得現(xiàn)成的原料。
目前，涉及米格列醇的合成工藝有很多種，基本可以分為化學(xué)合成法和化學(xué)合成 與生物催化相結(jié)合的方法。一般化學(xué)合成法步驟繁瑣，副產(chǎn)物多，用普通方法難純化，故現(xiàn) 在大多采用化學(xué)與生物相結(jié)合的方法來制備米格列醇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種新的制備米格列醇中間體N-羥乙基葡萄糖胺的方法。在葡萄糖和乙醇胺為原料制備N-羥乙基葡萄糖胺過程中，由于催化加氫難以進(jìn) 行，現(xiàn)有技術(shù)多以重金屬(如鎳、鉬、鈀等)為催化劑，具有成本較高、催化劑易燃、高壓氫氣 存在安全隱患的缺陷，制備過程復(fù)雜，收率及純度低。本發(fā)明利用金屬氫化物進(jìn)行反應(yīng)制備 N-羥乙基葡萄糖胺，反應(yīng)時(shí)間只有6 8小時(shí)，反應(yīng)溫度較低(8 15°C )，收率大于95%， 純度大于99% (HPLC檢測)。本發(fā)明具有成本低，時(shí)間短，操作過程簡單等優(yōu)點(diǎn)。葡萄糖與乙醇胺首先加成得到葡萄糖羥胺，繼之通過脫水劑脫水成葡萄糖亞胺； 第三族元素硼、鋁的氫化物，可以氫負(fù)離子的形式有選擇性的與葡萄糖亞胺上的不飽和鍵 (C = N)加成，得配合物離子；該配合物離子進(jìn)而與質(zhì)子結(jié)合而完成加氫還原過程，得到米 格列醇中間體N-羥乙基葡萄糖胺。具體的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn) 1)葡萄糖亞胺的制備在溶劑和脫水劑的存在下，葡萄糖(III)和乙醇胺(IV)發(fā)生加成和脫水反應(yīng)后， 得到葡萄糖亞胺(V)；2) N-羥乙基葡萄糖胺的制備葡萄糖亞胺(V)與金屬氫化物進(jìn)行反應(yīng)，得到N-羥乙基葡萄糖胺(II)，反應(yīng)完畢， 加入析晶劑析晶，得N-羥乙基葡萄糖胺粗品；3)N-羥乙基葡萄糖胺粗品精制
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將N-羥乙基葡萄糖胺的粗品用甲醇溶解，加活性炭脫色后，加入析晶劑析晶，經(jīng) 抽濾、真空干燥，得到N-羥乙基葡萄糖胺晶體。在上述步驟1)中所述的反應(yīng)時(shí)間為0. 5 2小時(shí)，反應(yīng)溫度為48 52°C，所述 的溶劑為1 4個(gè)碳原子的一元醇，具體為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。 所述的脫水劑為無水碳酸鈉或無水氧化鈣。投料比為葡萄糖乙醇胺=Imol 1.05 1. Imol，葡萄糖脫水劑=Imol 0. 2 0. 3mol，葡萄糖溶劑=Ig 1.5 2ml。在上述步驟2)中所述的金屬氫化物指氫化鋁鋰、氫硼化鈉或氫硼化鉀中的一種 或多種；投料比為葡萄糖金屬氫化物=Imol 1. 5 2mol。所述的反應(yīng)時(shí)間為5 7 小時(shí)，可用TLC點(diǎn)板(用甲醇氨水的體積比為4 1的展開劑展開后，用紫外燈照，顯色) 跟蹤反應(yīng)，也可用HPLC進(jìn)行檢測，葡萄糖消失時(shí)反應(yīng)即達(dá)終點(diǎn)；步驟2)、步驟3)所述的析 晶劑皆為乙酸乙酯。析晶所用析晶劑與葡萄糖量的比例為葡萄糖析晶劑=Ig 0.8 1. 2ml，析晶溫度為8 12°C，時(shí)間為5 7小時(shí)。步驟3)中甲醇與葡萄糖加入量的比例為0. 9 Iml Igo活性炭的加入量為 甲醇加入量的2% 10%。析晶劑用量為析晶劑甲醇=Iml 1 1. 5ml，析晶溫度為 8 12°C，析晶時(shí)間為5-7小時(shí)，干燥溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa。本發(fā)明的技術(shù)效果在于(1)、采用低溫還原反應(yīng)，避免葡萄糖長時(shí)間高溫受熱焦化；(2)、避免重金屬、高壓氫化的使用，操作安全可靠；(3)、加脫水劑，使得胺與醛縮合得亞胺時(shí)間大大縮短，使反應(yīng)更加安全，產(chǎn)品收率 高、純度高(收率大于92%，純度大于99% (HPLC檢測))。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過以下實(shí)施案例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的優(yōu)勢，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于例 證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見 的改變和修飾也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1在5L四口瓶中加入IlOOml無水甲醇、550克葡萄糖、201. 5克乙醇胺，加入65克 無水碳酸鈉，升溫至52°C，反應(yīng)1小時(shí)，降溫至9°C，緩慢加入氫化鋁鋰174. 2克，5小時(shí)左 右，反應(yīng)完畢，過濾，濾液中加入乙酸乙酯440ml，析晶，6小時(shí)后，抽濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物
N-羥乙基葡萄糖胺。將N-羥乙基葡萄糖胺的粗品用495ml甲醇溶解，加入9. 9克活性炭，回流1小時(shí)， 濾除活性炭，濾液冷卻至12°C，加入乙酸乙酯396ml，析晶，7小時(shí)后，抽濾，濾餅真空干燥24 小時(shí)(溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa)，得到白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體661克， 收率96%，純度99% (HPLC檢測)，熔點(diǎn)183. 5 187. 5°C。實(shí)施例2在5L四口瓶中加入IlOOml無水乙醇、550克葡萄糖、205克乙醇胺，加入97. 2克 無水碳酸鈉，升溫至48°C，反應(yīng)0. 5小時(shí)，降溫至8°C，緩慢加入氫化鋁鋰232. 0克，6小時(shí)左 右，反應(yīng)完畢，過濾，濾液中加入乙酸乙酯660ml，析晶，6小時(shí)后，抽濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物
N-羥乙基葡萄糖胺。
將N-羥乙基葡萄糖胺的粗品用500ml甲醇溶解，加入50克活性炭，回流1小時(shí)， 濾除活性炭，濾液冷卻至8°C，加入乙酸乙酯500ml，析晶，5小時(shí)后，抽濾，濾餅真空干燥24 小時(shí)(溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa)，得到白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體675克， 收率98%，純度99. 5% (HPLC檢測)，熔點(diǎn)184. 5 1870C0實(shí)施例3在5L四口瓶裝中加入825ml正丙醇、550克葡萄糖、203. 5克乙醇胺，加入35克無 水氧化鈣，升溫至51°C，反應(yīng)1. 5小時(shí)，降溫至10°C，緩慢加入氫硼化鈉174. 2克，7小時(shí)左 右，反應(yīng)完畢，過濾，濾液中加入乙酸乙酯600ml，析晶，8小時(shí)后，抽濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物
N-羥乙基葡萄糖胺。將N-羥乙基葡萄糖胺的粗品用520ml甲醇溶解，加入20. 8克活性炭，回流1小時(shí)， 濾除活性炭，濾液冷卻至10°c，加入乙酸乙酯350ml，析晶，6小時(shí)后，抽濾，濾餅真空干燥24 小時(shí)(溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa)，得到白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體647克， 收率94%，純度99% (HPLC檢測)，熔點(diǎn)185 187°C。實(shí)施例4在5L四口瓶裝中加入825ml無水甲醇、550克葡萄糖、200克乙醇胺，加入48克 無水氧化鈣，升溫至50°C，反應(yīng)2小時(shí)，降溫至12°C，緩慢加入氫硼化鈉232. 2克，6小時(shí)左 右，反應(yīng)完畢，過濾，濾液中加入乙酸乙酯550ml，析晶，6小時(shí)后，抽濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物
N-羥乙基葡萄糖胺。將N-羥乙基葡萄糖胺的粗品用550ml甲醇溶解，加入27. 5克活性炭，回流1小時(shí)， 濾除活性炭，濾液冷卻至8°C，加入乙酸乙酯500ml，析晶，6小時(shí)后，抽濾，濾餅真空干燥24 小時(shí)(溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa)，得到白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體661克， 收率96%，純度99% (HPLC檢測)，熔點(diǎn)183. 5 187. 5°C。實(shí)施例5在5L四口瓶中加入IOOOml異丙醇、550克葡萄糖、197克乙醇胺，加入51克無水 氧化鈣，升溫至50°C，反應(yīng)1小時(shí)，降溫至14°C，緩慢加入氫硼化鉀247. 5克，6小時(shí)左右，反 應(yīng)完畢，過濾，濾液中加入乙酸乙酯480ml，析晶，7小時(shí)后，抽濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物N-羥
乙基葡萄糖胺。將N-羥乙基葡萄糖胺的粗品用525ml甲醇溶解，20克活性炭，回流1小時(shí)，濾除 活性炭，濾液冷卻至9°C，加入乙酸乙酯500ml，析晶，6小時(shí)后，抽濾，濾餅真空干燥24小時(shí) (溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa)，得到白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體666克，收率 97%，純度 99. 5% (HPLC 檢測)，熔點(diǎn) 185 187. 5 "C。實(shí)施例6在5L四口瓶中加入900ml甲醇、550克葡萄糖、195. 8克乙醇胺，加入70克無水碳 酸鈉，升溫至50°C，反應(yīng)0. 8小時(shí)，降溫至15°C，緩慢加入氫硼化鉀330克，7小時(shí)左右，反應(yīng) 完畢，過濾，濾液中加入乙酸乙酯550ml，析晶，6小時(shí)后，抽濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物N-羥乙
基葡萄糖胺。將N-羥乙基葡萄糖胺的粗品用510ml甲醇溶解，加入40. 8克活性炭，回流1小時(shí)， 濾除活性炭，濾液冷卻至10°c，加入乙酸乙酯450ml，析晶，7小時(shí)后，抽濾，濾餅真空干燥24 小時(shí)(溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa)，得到白色N-羥乙基葡萄糖胺晶體652克，收率95%，純度99% (HPLC檢測)，熔點(diǎn)184. 5 188°C。
權(quán)利要求
一種制備米格列醇中間體N 羥乙基葡萄糖胺的方法，該方法制備過程如下1)葡萄糖亞胺的制備在溶劑和脫水劑的存在下，葡萄糖和乙醇胺發(fā)生加成和脫水反應(yīng)，得到葡萄糖亞胺；2)N 羥乙基葡萄糖胺的制備葡萄糖亞胺與金屬氫化物進(jìn)行反應(yīng)，得到N 羥乙基葡萄糖胺。反應(yīng)完畢，加入析晶劑析晶，得N 羥乙基葡萄糖胺粗品；3)N 羥乙基葡萄糖胺粗品的精制將N 羥乙基葡萄糖胺的粗品用甲醇溶解，加活性炭脫色后，加入析晶劑析晶，經(jīng)抽濾、真空干燥，得到N 羥乙基葡萄糖胺晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)所述的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇和 異丙醇中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)所述的脫水劑為無水碳酸鈉或無水 氧化鈣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)的投料比為葡萄糖乙醇胺 =lmol 1. 05 1. lmol，葡萄糖脫水劑=lmol 0. 2 0. 3mol，葡萄糖溶劑= lg 1. 5 2ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)所述的反應(yīng)溫度為48 52°C，反 應(yīng)時(shí)間為0. 5 2小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)所述的金屬氫化物為氫化鋁鋰、氫 硼化鈉和氫硼化鉀中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)的投料比為葡萄糖金屬氫化物= lmol 1. 5 2mol0
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)所述的反應(yīng)溫度為8 15°C，反應(yīng) 時(shí)間為5 7小時(shí)；析晶溫度為8 12°C，析晶時(shí)間為5 7小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)、步驟3)所述的析晶劑為乙酸乙
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)所述的析晶劑加入量與葡萄糖的 比例為0. 8 1. 2ml lg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的甲醇與葡萄糖加入量的比 例為0. 9 1ml lg。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的活性炭的加入量為甲醇加 入量的2% 10%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的析晶溫度為8 12°C，析 晶時(shí)間為5-7小時(shí)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的析晶劑與甲醇加入量的比 例為 1ml 1 1. 5ml。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的真空干燥溫度為25 45°C，真空度大于0. 09MPa。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種糖尿病治療藥物米格列醇中間體N-羥乙基葡萄糖胺的制備方法，其特征在于以葡萄糖和乙醇胺為原料，在溶劑和適量脫水劑的存在下，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)環(huán)境，與金屬氫化物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、精制得N-羥乙基葡萄糖胺的白色晶體，收率大于95％，純度大于99％(HPLC檢測)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101891777SQ20101000426
公開日2010年11月24日 申請日期2010年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月15日
發(fā)明者張清德, 楊勇祥, 趙志全 申請人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司