專利名稱：阻塞基團(tuán)參與的α-那可丁的選擇性合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阻塞基團(tuán)參與的a-那可丁的選擇性合 成方法以及苯酞四氫異喹啉類生物堿的合成。
背景技術(shù)：
(_) - a - (3S， 5' R)-那可丁屬阿片類生物堿，英文名(_) _ a _ (3S， 5' P) -Nosc即ine 或Narcotine，分子式C22H23N07，化學(xué)名(-)-a - (3S，5， R)_6，7_ 二甲氧基-3-(5， 6， 7， 8-四 氫-4-甲氧基-6-甲基-l'，3' -二氧戊環(huán)[4'，5' 1]_5-異喹啉基)-1(311)-異苯并呋喃 酮，系經(jīng)典鎮(zhèn)咳藥物，具有毒副作用低，耐受性好，安全范圍寬等特點(diǎn)。同時(shí)，那可丁可用于 治療腦卒中和水腫。最新藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)那可丁還具有肌松作用和抗焦慮作用。同時(shí)，那 可丁具有一定的鎮(zhèn)痛活性，但活性低于嗎啡和可待因。近十年來(lái)那可丁更多的是作為新型 作用于微管類抗腫瘤藥物而得到了系統(tǒng)而廣泛的研究。作為白血病、淋巴癌的治療藥物，現(xiàn) 已進(jìn)入一期臨床研究階段。
(_>-ar>(3S, 5'R)-Noscapine 1817年Robiquet首次從罌粟中分離得到那可丁， W02005123743介紹了從鴉片中 提取包括那可丁在內(nèi)的生物堿的方法。但罌粟的種植在世界范圍內(nèi)受到了嚴(yán)格控制，那可 丁的植物來(lái)源日趨減少，因此人們開(kāi)始嘗試使用化學(xué)合成方法解決那可丁的來(lái)源問(wèn)題。
天然存在的那可丁是(-)-a-nosc即ine(l)，其對(duì)應(yīng)異構(gòu)體為(+)-a-l，而
及其對(duì)映異構(gòu)體(+)-P-l為人工合成化合物，與a-nosc即ine互為非對(duì)映異 構(gòu)體。a-noscapine從Fisher投影式看來(lái)是赤式(erthro)，而P-noscapine為蘇式 (threo)。 1911年，Robinson等(Robinson et al. ， J. Chem. Soc. ， 1914， 105， 2085)以 Cotarnine與Me-conine直接發(fā)生縮合，首次報(bào)道了 (士)-那可丁的合成。Kerekes等 (Kerekes et al. ， J. Prak. Chem. ， 1971， 313， 923)采用Bischler-Napieralski環(huán)化反應(yīng) 來(lái)構(gòu)筑四氫異喹啉環(huán)完成了 (士)-那可丁的合成。1991年Varga等(Varga et al. ， Acta Chim. Hung. ， 1991， 128,831)也采用Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)研究那可丁的合成， 但由于成環(huán)反應(yīng)的位置選擇性問(wèn)題而致兩種類型的位置異構(gòu)體(Scheme 1)存在I對(duì)應(yīng)的 為那可丁及其光學(xué)異構(gòu)體，II對(duì)應(yīng)的為位置異構(gòu)體的四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。因位置異構(gòu)和兩個(gè) 手性中心，八個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的分離純化是極其困難的。而始自簡(jiǎn)單化學(xué)原料的位置選擇性 全合成研究尚未有報(bào)道。
<formula>formula see original document page 7</formula>
基于Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)的苯酞四氫異喹啉的合成，對(duì)應(yīng)的原料分別為取代苯酞_3-羧酸類和芳基乙胺類。 作為那可丁等苯酞四氫異喹啉類生物堿的合成關(guān)鍵原料，取代苯酞-3-羧酸類的合成也有文獻(xiàn)報(bào)道。Kraus等(Kraus et al. ， Tetrahedron Lett. ，1978,19,2263)以6-甲氧基苯酞為起始原料，低溫下經(jīng)LDA處理后與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成雙羧酸酯，再經(jīng)水解脫羧來(lái)獲得。De Silva等(DeSilva et al. ， Can. J. Chem. ， 1979， 57， 1598)將該法進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)，低溫下經(jīng)LDA處理后直接與二氧化碳反應(yīng)來(lái)獲得苯酞-3-羧酸化合物(Scheme 2)。
<formula>formula see original document page 7</formula>
Scheme 2. The syntheses of the phthalide-3"Carboxylic acids from phthalides Freskos等(Freskos et al. ， J. Org. Chem. ， 1985， 50， 805)以3_羥基苯酞為原料，經(jīng)羥腈再水解也可合成苯酞-3-羧酸類，收率為50 80 %，但其原料3-羥基苯酞類的制備比較困難(Scheme 3) 。 Schopf等(Schopf et al.，Arm. 1940，544，77)以鴉片酸為起始物，類似法可合成6， 7-二甲氧基苯酞-3-羧酸。<formula>formula see original document page 8</formula>
Scheme 3. The synthesis of the phthalide-3"Carboxylic acid from cyanohydrin此外，K塞l等(Kamal et al. ， Pakistan J. Sci. Res. ， 1963， 15， 132)以3-甲氧基苯甲酸酯為原料，先與三氯乙醛環(huán)合，再水解也可制得6-甲氧基苯酞-3-羧酸，收率約50%。此法對(duì)其它苯酞-3-羧酸的合成，收率不甚理想。
綜上所述，如何簡(jiǎn)捷高效地完成苯酞_3-羧酸類的合成，便捷地提供大量該類原料，對(duì)那可丁乃至其它苯酞四氫異喹啉類生物堿的合成及其運(yùn)用有著十分重要的意義。同時(shí)，解決Bischler-N即ieralski環(huán)化反應(yīng)中的位置選擇性問(wèn)題，選擇性完成這類生物堿的全合成，也是此類研究需解決的關(guān)鍵技術(shù)。 本發(fā)明解決的關(guān)鍵技術(shù)就是通過(guò)引入F， Cl， Br， I或NHC0R(R為直鏈或支鏈烷烴基，芳香烴基)作為阻塞基團(tuán)(Blocking Group, BG)以占據(jù)相應(yīng)位置，有效控制Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)自單一方向進(jìn)行，避免位置異構(gòu)體的產(chǎn)生，該位置選擇性合成法對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物簡(jiǎn)單易于純化，顯著提高反應(yīng)收率，為那可丁及苯酞四氫異喹啉類生物堿的合成及其運(yùn)用奠定了良好基礎(chǔ)。 為獲取足夠的6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)，必須大量制備對(duì)應(yīng)的羧酸
即6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸。本發(fā)明在克服已有報(bào)道不足的基礎(chǔ)上，找到了一種以乙醛
酸為原料、借助于強(qiáng)的質(zhì)子酸或Lewis酸催化的"一勺燴(One-pot)"模式，從而簡(jiǎn)捷高效地
合成苯酞-3-羧酸類化合物的方法(Scheme 6)。該改進(jìn)法也為本發(fā)明的首創(chuàng)。 —、 a -那可丁的選擇性合成，以Br作為BG為例，本發(fā)明使用的路線如Scheme 5。
CCI3 (
Scheme 4. Another synthetic route of the phthalide-3~carboxylic acid

發(fā)明內(nèi)容
8Scheme 5. Our regioselective synthesis of a-Noscapine Wa blocking group strategy 具體為(a)6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)與溴原子作為阻塞基團(tuán)BG的2-(2-溴-3，4-亞甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(3)在堿性條件下縮合得到酰胺4。其中，所用的堿可為無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉或有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，溶劑可為乙醚、四氫呋喃、l，2-二甲氧基乙烷、l，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯或鹵烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯，投料比為取代苯乙胺鹽酸
鹽酰氯堿=i. o : i. o 2. o : i. o 6. o，反應(yīng)溫度為-2(rc至溶劑回流溫度。 (b)酰胺4經(jīng)Bischler-N即ieralski反應(yīng)得到的亞胺(或互變異構(gòu)對(duì)應(yīng)的烯胺)經(jīng)氯化氫處理成化合物5，再經(jīng)還原并成鹽得到化合物6。其中，Bischler-N即ieralski反應(yīng)的脫水劑為三氯氧磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、l，2-二甲氧基乙烷、環(huán)己烷或脫水劑自身為溶劑，投料比為酰胺4 :脫水劑=1.0 : 2.0 10.0，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。亞胺(或烯胺)的還原反應(yīng)所用的還原劑為硼烷二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、DIBAL-H、K-selectride、 L-selectride或四氫鋁鋰，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷或1，4-二氧六環(huán)，投料比為化合物5 :還原劑=1.0 : 0. 5 6.0，反應(yīng)溫度為-78t:至溶劑回流溫度。 (c)化合物6經(jīng)Leuckart反應(yīng)甲基化，成鹽后再重結(jié)晶，得溴代_ a _那可丁 (7)。其中，所用的醛為甲醛或多聚甲醛，還原劑可為甲酸或其它還原劑。投料比為化合物6 :甲
醛(或多聚甲醛)甲酸=1.0 : i.o 25.o : 2. o 50. o，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流
溫度。重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或含有這些溶劑的混和溶劑。
(d) a-那可丁 (1)的制備溴代-a-那可丁 (7)經(jīng)催化氫化脫鹵，得到a-那
可丁 a)，其中，所用催化劑為蘭尼鎳、鈀碳或釕碳，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，
2- 二甲氧基乙烷或1，4_ 二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度，氫氣的壓力為1. 0 100. Oatm. ;7也可經(jīng)活潑金屬如鎂、鋅、銦或錫還原脫鹵，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，或四氫呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷；或者7經(jīng)氫原子供體如三丁基錫烷或三苯基錫烷還原脫鹵。
(e) a-那可丁 (1)經(jīng)手性拆分得到(-)-a-那可丁 [ (_) _ a _1]，其中，拆分試劑為L(zhǎng)-酒石酸丄-二苯甲酰酒石酸J-乙酰-L-苯丙氨酸J-乙酰-L-丙氨酸或L-乳酸，投料比為a-那可丁 拆分劑=1.0 : 0.5 2.0，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四
9氫呋喃、l，2-二甲氧基乙烷、l，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯或這些溶劑的混和溶劑。
(f)溴代-a-那可丁 (7)經(jīng)(e)法先拆分，再經(jīng)(d)法脫去阻塞基團(tuán)Br，最終獲得光學(xué)純的(-)-a-那可丁 [(-)-a-"。投料比和溶劑等反應(yīng)條件同(e)法和(d)法。
二、新型苯酞-3-羧酸類化合物的制備方法學(xué)研究及其應(yīng)用。
<formula>formula see original document page 10</formula>Scheme 6. Our "One-pot" concise syntheses of some phthalide-3~carboxyHc addscontaining electron donating groups in the aryl ring. 為獲取足夠的6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)，必須大量制備6， 7_ 二甲氧
基苯酞-3-羧酸。本發(fā)明在克服已有報(bào)道不足的基礎(chǔ)上，找到了一種以取代苯甲酸和乙醛
酸為原料、借助于強(qiáng)的質(zhì)子酸或Lewis酸催化的"一勺燴(One-pot)"模式，從而簡(jiǎn)捷高效地
合成苯酞-3-羧酸類化合物的方法(Scheme 6)。該改進(jìn)法也為本發(fā)明的首創(chuàng)。 Scheme 6所示的芳基甲酸或芳基乙酸類通過(guò)"一勺燴(One-pot)"模式，直接與乙
醛酸縮合，即可制備各種苯駢五元環(huán)的苯酞-3-羧酸類化合物和各種苯駢六元環(huán)的3-氧代
異色滿-l-羧酸類化合物。 該改進(jìn)法要求芳香環(huán)上必須存在一個(gè)或多個(gè)供電性基團(tuán)，尤其環(huán)的間位供電子基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的順利完成與否至關(guān)重要，具體為R6表示甲氧基、乙氧基、羥基、芐氧基、氨基、甲氨基、芐氨基或這些氨基的酰胺形式，或與相鄰位以1，3-二氧五環(huán)形式相連；1 4，1 5或1 7表示氫原子、甲氧基、乙氧基、羥基、芐氧基或與相鄰位置以1，3-二氧五環(huán)形式相連，當(dāng)環(huán)上有足夠的供電子基團(tuán)時(shí)，R4， R5或R7還可為氯、溴或擬鹵素等。 該改進(jìn)法反應(yīng)所用的催化劑為強(qiáng)的質(zhì)子酸如濃硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸
或?qū)妆交撬?，或?qiáng)的Lewis酸如三氟化硼乙醚、四氯化鈦、四異丙氧基鈦、四氯化錫或無(wú)
水氯化鋅，其中質(zhì)子酸以濃硫酸效果最好，Lewis酸以三氟化硼乙醚效果最好，前者催化時(shí)
反應(yīng)時(shí)間較短，但三氟化硼對(duì)反應(yīng)原料的耐受性等會(huì)好于使用硫酸的情形。 該改進(jìn)法反應(yīng)所用溶劑為乙酸、三氟乙酸、l，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二氧六
環(huán)，尤其在乙酸或三氟乙酸中反應(yīng)效果顯著。反應(yīng)的投料比為芳基甲酸或芳基乙酸乙醛
酸催化劑=1.0 : o. 5 5. o : o. 5 5. o，尤以i. o : 2. o : 2. o左右為最佳。反應(yīng)
溫度為室溫至12(TC尤以45 55t:為最佳，質(zhì)子酸濃硫酸為催化劑時(shí)以5h左右效果較好，Lewis酸三氟化硼乙醚為催化劑時(shí)以20h左右效果較好。
三、含阻塞基團(tuán)的芳基乙胺類化合物的制備 本發(fā)明涉及的另一類重要原料就是含有Cl， Br或NHC0R等阻塞基團(tuán)(BG)的芳基乙胺類化合物。其制備方法以溴代物(BG = Br)的制備為例敘述如下，合成路線如Scheme7。3 OMe
Scheme 7. The synthesis of 2-arylethylamine containing blocking group (a)酯類化合物10經(jīng)還原得芐醇11。其中，所用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、DIBAL-H、 K-selectride、 L-selectride或四氫鋁鋰，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、l，2-二甲氧基乙烷、l，4-二氧六環(huán)或含有這些溶劑的混和
溶劑，投料比為酯類化合物io :還原劑=i. o : o. 5 6. o，反應(yīng)溫度為-401:至溶劑回流溫度。 (b)芐醇11經(jīng)氯代反應(yīng)得到氯芐12。其中，所用的氯代試劑為二氯亞砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，有機(jī)堿為三甲胺、三乙胺、二異丙基胺或吡啶，溶劑為二氯甲烷、
二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、環(huán)己烷、正己烷，投料比為芐醇ii :氯代試劑有機(jī)堿=i.o : 1.5 : i. o 3. o，反應(yīng)溫度為-i(rc至溶劑回流溫度。 (c)氯芐12經(jīng)氰化試劑處理得相應(yīng)的芳基乙腈13。其中，氰化試劑為氰化鈉、氰化鉀或氰化亞銅，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、水或含水的醇，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。 (d)芳基乙腈13還原后在氯化氫的有機(jī)溶媒所組成的溶液中成鹽，得2-(2-溴-3，4-亞甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(3)。其中，所用的還原劑為硼烷二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、DIBAL-H、 K-selectride、L-selectride或四氫鋁鋰，反應(yīng)溫度為-4(TC至溶劑回流溫度。
四、其它含有阻塞基團(tuán)的a -那可丁類似物 借助于本發(fā)明的研究成果，可位置選擇性合成如Scheme 8所示的苯酞四氫異喹
啉結(jié)構(gòu)。
BG
Scheme 8. The syntheses of other pMhalide-tetrahydroisoquinolines Wa blocking group strategy BG表示F、Cl、Br、1或NHCOR(R為直鏈或支鏈烷烴，芳香烴)中的一種。R'、R"和R"'表示羥基，甲氧基、乙氧基或芐氧基中的一種，R6表示0Me、 0Et、 0H、 0CH2Ph、 NH2、 NHMe、NHCH2Ph或這些氨基的酰胺形式，或與相鄰R5或R7位以1， 3- 二氧五環(huán)形式相連。R4， R5或R7表示0Me、 0Et、 0H、 0CH2Ph或與相鄰位置以1，3_ 二氧五環(huán)形式相連；當(dāng)環(huán)上有足夠的供電子基團(tuán)時(shí)，R4， R5或R7還可為Cl、Br或擬鹵素。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l :N-(2-(2-溴-3，4-亞甲二氧-5-甲氧苯基)乙基)_6， 7_二甲氧基-l-氧代_異苯并呋喃_3-甲酰胺的制備 冰浴并攪拌下，向2-(2-溴-3，4-亞甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽3. lg(10. Ommol)、乙醚20. 0mL和5. 0%碳酸鈉溶液42. 0mL的混和液中，滴加6，7_ 二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯化物2. 4g(10. Ommol)和乙醚20. OmL的混和液，逐漸析出白色固體。加畢，繼續(xù)攪拌1. Oh，抽濾，得部分固體。分取濾液中的有機(jī)相，以飽和食鹽水(40mL)洗，干燥，過(guò)濾，濃縮，殘留物與抽濾所得的白色固體合并，累計(jì)3. 2g，收率65. 5% 。
MS(m/z) :493. 0 [M+H]+. ^ NMR(CDC13) S 2. 86 (t， 2H) ， 2. 50 (q， 2H) ， 3. 84 (s， 3H)，3. 93 (s， 3H) ， 4. 10 (s， 3H) ， 5. 63 (s， 1H) ， 6. 02 (s， 2H) ， 6. 33 (s， 1H) ， 6. 58 (t， 1H) ， 7. 26 (d， 1H)，7. 50(d， 1H); 13C NMR(CDC13) S 34. 58,39. 19,56. 78,56. 78,62. 35,95. 20， 101. 81， 109. 51，116. 01，118. 28，118. 28，119. 89，131. 10，137. 53，142. 78，147. 07，148. 18，153.20，166.92，166.92。 實(shí)施例2 :6，7-二甲氧基-3-(9-溴-4-甲氧基-5，6，7，8_四氫-l'，3' _ 二氧戊環(huán)[4'，5' 1]_5-異喹啉基)-1(311)-異苯并呋喃酮鹽酸鹽的制備 氬氣保護(hù)并攪拌下，將N-(2-(2-溴-3，4-亞甲二氧-5-甲氧苯基)乙基)_6，7_二甲氧基-1-氧代-異苯并呋喃-3-甲酰胺2. 47g (5,1)與三氯氧磷10. OmL (10. 0,1)的混和液IO(TC加熱反應(yīng)1. 5h。減壓蒸除過(guò)量三氯氧磷之后，向殘余物中加入甲醇20. OmL破壞殘留的三氯氧磷，減壓濃縮至干。殘留物以甲醇8.0mL加熱溶解，冷卻析出固體。抽濾，干燥得淡黃色固體。 在冰浴并攪拌下，將上述淡黃色固體溶于甲醇20mL，然后分批加入硼氫化鈉
0. 57g(15mmo1)。加畢，緩慢升至室溫并繼續(xù)反應(yīng)12. Oh。以1. Omol/L鹽酸調(diào)pH = 1. 0，減壓濃縮至干。加水lO.OmL分散溶解，以乙酸乙酯(5mLX2)萃取除去有機(jī)雜質(zhì)。水層調(diào)pH=9，以乙酸乙酯(10mLX2)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮至約一半體積，再以1.0mo1/L氯化氫的乙酸乙酯溶液3.0mL處理，放冷，析出淺黃色固體。以乙醇重結(jié)晶，得白色固體
1. 56g，收率60. 8%。 MS(m/z) :478. 0[M+H]+. ^ NMR(d6_DMS0) S 2. 72 2. 78 (m， 2H) ， 3. 02 (m， 2H)，3. 50 (s， 3H) ， 3. 87 (s， 3H) ， 5. 30 (s， 1H) ， 6. 02 (s， 1H) ， 6. 11 (s， 2H) ， 7. 02 (d， 1H) ， 7. 52 (d， 1H)，11. 34(s， 1H)。 實(shí)施例3 :6， 7-二甲氧基-3- (9-溴+甲氧基-6-甲基_5， 6， 7， 8_四氫-1' ， 3'-二氧戊環(huán)[4'，5' 1]_5-異喹啉基)-1(311)-異苯并呋喃酮鹽酸鹽的制備
在攪拌下，將6 ， 7- 二甲氧基-3- (9-溴_4_甲氧基_5 ， 6 ， 7 ， 8_四氫-1' ， 3' - 二氧戊環(huán)[4'，5'-g]-5-異喹啉基)-l(3H)-異苯并呋喃酮鹽酸鹽0. 51g(1.0mmo1)加至37%甲醛水溶液O. 50mL(7. Ommol)與88%甲酸0. 5mL(12. Ommol)的混和液中，逐漸升溫至IO(TC，反應(yīng)8h。冷卻至室溫，加6. 0mol/L的鹽酸2. 0mL，繼續(xù)攪拌2h。減壓濃縮至干，往殘留物中加水10. OmL，調(diào)pH = 9，以乙酸乙酯(10. OmLX 2)萃取。合并有機(jī)層，以飽和食鹽水(10mLX 2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，所得粗品經(jīng)柱層析分離后，純品以1.0mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液2. OmL成鹽，得白色固體0. 40g，收率75. 3% 。
MS(m/z) :492. 1 [M+H]+ ^ NMR(d6_DMS0) S 2. 73 (s， 3H) ， 2. 81 2.90(m，2H)，3. 27 (s， 3H) ， 3. 42 3. 50 (m， 2H) ， 3. 81 (s， 3H) ， 3. 88 (s， 3H) ， 5. 31 (s， 1H) ， 6. 07 (s， 2H)，
6. 18 (s， 1H) ， 7. 44 (d， 1H) ， 7. 60 (d， 1H)。 實(shí)施例4:6，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基_6_甲基-5， 6， 7， 8_四氫-l'， 3' - 二氧戊環(huán)[4'，5' 1]_5-異喹啉基)-1(311)-異苯并呋喃酮的制備 將6，7-二甲氧基-3-(9-溴-4_甲氧基_6_甲基-5，6，7，8_四氫-l'，3' - 二氧戊環(huán)[4'，5' 1]_5-異喹啉基)-1(311)-異苯并呋喃酮0. 26g與10mL冰水的混和物，以5XNa^03水溶液調(diào)pH二9，再用乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有機(jī)層合并后，經(jīng)飽和食鹽水(10mLX2)洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮。將濃縮物溶于四氫呋喃10mL中，再向其中加入蘭尼鎳30. Omg (0. 5mmo1)，氫氣常壓催化氫化，劇烈攪拌回流10h。將反應(yīng)液降至室溫后抽濾，濾液經(jīng)濃縮、以5% Na^03水溶液調(diào)pH = 9，再以乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有機(jī)層合并后，經(jīng)飽和食鹽水(10mLX2)洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮。所得粗品經(jīng)柱層析分離后，得白色固體O. 17g，收率82. 3%。 MS(m/z) :414. 2 [M+H]+,力畫(huà)R (d6-Acetone) S 2. 50 (m， 3H) ， 2. 82 (m， 4H) ， 3. 86 (s，3H) ， 3. 95 (s， 3H) ， 4. 07 (s， 3H) ， 4. 33 (d， 1H， J = 4. 2) ， 5. 54 (d， 1H， J = 4. 2) ， 6. 00 (d， 1H， J =2. 1)，6. 11(d，2H， J = 8. 4) ，6. 39(s， 1H) ，7. 18(d，lH， J = 8.4); 13C NMR(d6-DMS0) S 26. 76， 45. 60， 49. 01， 56. 64， 59. 32， 60. 57， 61. 52， 80. 96，100. 87， 102. 45， 116. 54， 117. 87， 119. 20， 131. 16， 133. 95， 140. 10， 140. 62， 146. 70， 148. 12，152. 10， 167. 12。 實(shí)施例5 :(-)-a-(3S，5'R)-6，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-4-甲氧基_6_甲基-l'，3' -二氧戊環(huán)[4'，5' 1]_5-異喹啉基)-1(311)-異苯并呋喃酮的制備
6(TC攪拌下，將0. 5mol/L的L-酒石酸四氫呋喃溶液10. OmL滴至6，7_ 二甲氧基-3-(4-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫-l'，3' -二氧戊環(huán)[4'，5' -g]-5-異喹啉基)-l(3H)-異苯并呋喃酮2. lg(5.0mmo1)與四氫呋喃50. OmL的混合液中。加畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)1.0h，冷至室溫，析出固體。抽濾，所得固體以四氫呋喃數(shù)次重結(jié)晶，得白色固體0. 69g，收率24. 3%。 實(shí)施例6 :6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的制備 在氬氣保護(hù)并攪拌下，將濃硫酸10. OmL (0. 2mo1)加入到乙醛酸單水合物18. 4g(0. 2mo1) 、3，4-二甲氧基苯甲酸18. 2g(0. lmol)和冰醋酸50. OmL的混和液中，將溫度逐漸升至50°C ，反應(yīng)5. 0h。加冰水100mL攪拌，抽濾，濾餅用冰水(50mLX 2)洗滌，干燥，得白色固體19. Og，收率80. 1%。MS(m/z) :239. 0[M+H]+,力NMR(d6_DMS0) S 3. 85 (s， 3H) ， 3. 90 (s， 3H) ，6. 00 (s， 1H)，
7. 32(d， 1H) ，7. 49(d， 1H)。 實(shí)施例7 :6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸酰氯的制備在氬氣保護(hù)下，6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸2. 4g(10mmo1)和二氯亞砜10. OmL混和，加熱回流反應(yīng)4. Oh，減壓蒸除過(guò)量的二氯亞砜，得油狀產(chǎn)品2. 6g。
實(shí)施例8 :2-溴_3，4-亞甲二氧基_5_甲氧基芐醇的制備 將2-溴-3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯14. 4g(50. OmmoL)溶于THF100mL中，0。C滴加1. Omol/L DIBAL—H的環(huán)己烷溶液150mL，反應(yīng)30min。向反應(yīng)液中滴加1. Omol/L酒石酸鉀鈉水溶液300mL，混和液依次經(jīng)乙酸乙酯(200mLX3)提取、飽和食鹽水 (200mLX 2)洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，得白色固體12. 8g，收率98. 5% 。 MS(m/z) :261. 0 [M+H]+,工H NMR(CDC13) S 1. 88 (t， 1H) ， 3. 91 (s， 3H) ， 4. 68 (d， 2H)， 6. 06(s，2H)，6. 71(s，lH)。 實(shí)施例9 :2-(2-溴_3，4-亞甲二氧基_5_甲氧基苯基)乙腈的制備攪拌并冷卻下，將二氯亞砜5. 5mL (75mmo1)緩慢滴至2_溴_3， 4_亞甲二氧
基-5-甲氧基芐醇13. 0g(50mmo1)、三乙胺7. 7mL(0. 55mol)和二氯甲烷200mL的混和液中，
加畢，逐漸升溫至3(TC反應(yīng)4. Oh。將反應(yīng)液傾入150mL冰水中，分取有機(jī)相。依次用飽和
碳酸氫鈉溶液(150mL)、飽和食鹽水(100mLX2)洗、無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮，得淡黃色固體。 將上述所得的淡黃色固體與N， N-二甲基甲酰胺100mL混和，加入氰化鈉
2. 7g(55mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8. Oh。減壓蒸去溶齊U，加水100mL，以乙酸乙酉旨(75mLX3)萃 取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(75mLX3)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮得粗品，經(jīng)石油 醚重結(jié)晶，得白色固體IO. lg，兩步收率75.3%。 MS(m/z) :270. 0 [M+H]+,丄H NMR(CDC13) S 3. 69 (s， 2H) ， 3. 86 (s， 3H) ， 6. 02 (s， 2H)， 6. 65(s， 1H) ;13C NMR(CDC13) S 22. 80,55. 99,93. 44， 101. 28， 108. 23， 116. 05， 122. 16， 134. 57， 142. 07， 146. 65。 實(shí)施例10 :2-(2-溴-3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽的制備
在氬氣保護(hù)并攪拌下，將2-(2-溴-3，4-亞甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙腈
6. 7g(25mmo1)溶于四氫呋喃30. OmL中，滴加1. Omol/L硼烷/四氫呋喃溶液10mL(50mmo1)， 回流10h。降溫至(TC ，滴加甲醇淬滅。減壓蒸除溶劑，加入1. Omol/L鹽酸溶液100mL，升溫 回流lh后再冷卻。以乙醚(30mLX 2)提取，分取水層，冰浴下用2. Omol/L氫氧化鈉溶液調(diào) pH= 12，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。合并乙酸乙酯層，以飽和食鹽水(100mLX2)洗，無(wú)水 硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物以乙酸乙酯25.0mL分散后，在冰浴下以1.0mol/L氯化氫的乙酸 乙酯溶液30. OmL處理，繼續(xù)攪拌lh。抽濾，干燥，得白色固體6. Og，收率78. 2% 。MS(m/z) :274. 0 [M+H]+， 296. 0 [M+Na]+ 力NMR(CDC13) S 2. 91 3.95(m，4H)，
3. 83 (s， 3H) ， 6. 07 (s， 2H) ， 6. 70 (s， 1H) ， 7. 91 (s， 2H)。
實(shí)施例11 :5，6-二甲氧基苯酞-3-羧酸的制備
制備方法同實(shí)施例6MS(m/z) :236. 0[M-H]+,丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 86 (s， 3H) ， 3. 90 (s， 3H) ，6. 04(s， 1H)，
7. 15(s， 1H) ，7. 32(s， 1H)。 實(shí)施例12 :4， 6- 二甲氧基苯酞-3-羧酸的制備
制備方法同實(shí)施例6MS (m/z) :236.0 [M-H] + ^ NMR (d6_DMS0) S 3. 87 (s ， 6H) ， 5. 89 (s ， 1H) ， 6. 95 (s ， 2H)。
實(shí)施例13 :5，6-亞甲二氧基苯酞-3-羧酸的制備
制備方法同實(shí)施例6 MS(m/z) :223. 0[M+H]+ 丄H NMR(d6_DMS0) S 2. 50 (s， 2H) ， 6. 05 (s， H) ，6. 23 (s， 1H)， 7. 16 7. 46(m， 1H)。 實(shí)施例14 :4，5，6-三甲氧基苯酞-3-羧酸的制備
14
制備方法同實(shí)施例6MS(m/z) :269. 1 [M+H]+ 力NMR(d6_DMS0) S 3. 80 3. 93 (m， 9H) ， 6. 00 (s， H)，
7. 22 (s， 1H) ， 13. 90 14. 08 (m， 1H)。 實(shí)施例15 :6-甲氧基苯酞-3-羧酸的制備 制備方法同實(shí)施例6MS(m/z) :222. 2[M+H]+ 丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 86 (s， 3H) ， 6. 13 (s， H) ， 7. 37 (s， 1H)， 7. 39 7. 40 (d， 1H， J = 9. 00) ， 7. 61 7. 63 (d， 1H， J = 8. 40) ， 13. 88 (s， 1H)。
實(shí)施例16 :6-甲氧基-3-氧代異色滿-1-羧酸的制備
制備方法同實(shí)施例6MS(m/z) :223. 1 [M+H]+ ^ NMR(d6_DMS0) S 3. 68 3. 72 (d， 1H， J = 19.80)，
3. 74 (s， 3H) ， 3. 81 3. 84 (d， 1H， J = 15. 60) ， 5. 94 (s， 1H) ， 6. 85 6. 86 (d， 1H， J = 2. 40)，
6. 88 6. 90 (m， 1H， ) ， 7. 33 7. 35 (d， 1H， J = 8. 40)。 實(shí)施例17 :6，7-亞甲二氧基-3-氧代異色滿-l-羧酸的制備 制備方法同實(shí)施例6MS(m/z) :237. 2[M+H]+.力NMR(d6_DMS0) S 3. 67 (s， 2H) ， 5. 94(s， 1H) ，6. 03 (s， 1H)，
6. 07 (s， 1H) ， 6. 86 (s， 1H) ， 7. 00 (s， 1H) ， 13. 69 (s， 1H)。 實(shí)施例18 :6，7-二甲氧基-3-氧代異色滿-l-羧酸的制備
制備方法同實(shí)施例6MS(m/z) :253. 0 [M+H]+.丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 68 3. 70(d，2H， J = 4. 8) ， 3. 75 3. 76 (d， 6H， J = 3. 06) ， 5. 94 (s， 3H) ， 6. 89 (s， 1H) ， 7. 04 (s， 1H) ， 13. 65 (s， 1H)。
實(shí)施例19 :5，6-二甲氧基-3-氧代異色滿-l-羧酸的制備
制備方法同實(shí)施例6 MS(m/z) :253. 0[M+H]+. ^ NMR(d6_DMS0) S 3. 69 3. 70 (d， 1H， J = 5. 4) ， 3. 74 (s， 3H) ， 3. 76 3. 80 (d， 1H， J = 19. 8) ， 3. 85 (s， 3H) ， 5. 99 (s， 1H) ， 7. 06 7. 07 (d， 1H， J = 8. 4)，
7. 17 7. 19 (d， 1H， J = 8. 4) ， 13. 64 (s， 1H)。 實(shí)施例20 :6， 7， 8-三甲氧基-3-氧代異色滿_1_羧酸的制備
制備方法同實(shí)施例6 MS(m/z) :283. 0[M+H]+.丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 31 (s， 2H) ， 3. 71 3. 74(d，6H， J = 10. 8) ，5. 48 (s， 1H) ，6. 62 (s， 1H)。 實(shí)施例21 :2-氯-3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制備
維持溫度15 20。C并攪拌下，將氯代丁二酰亞胺26.6g(0. 2mol)分批加至3， 4-二羥基_5-甲氧基苯甲酸甲酯39.6g(0. 2mol)與二氯甲烷300mL的混和液中。加畢，繼 續(xù)攪拌6. Oh。濃縮至仍含有少量的二氯甲烷，析出固體。過(guò)濾，濾餅以適量水洗，干燥，得白 色固體38. 7g，收率83. 5%。攪拌下，將上述白色固體23. Og(O. lmol) 、 二溴甲烷22. OmL、無(wú)水K2C03 41.4g(0. 3mo1)和干燥的N， N-二甲基甲酰胺400mL混合，80。C攪拌反應(yīng)5h。蒸干溶劑， 加水150mL，用乙酸乙酯(100mLX3)萃取水層。有機(jī)層合并后，依次經(jīng)飽和食鹽水洗 (100mL X 2)、無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮、乙醇重結(jié)晶，得18. 3g淡黃色固體，收率75. 0 % 。
MS(m/z) :245. 0[M+H]+.力NMR(d6_DMS0) S 3. 91 (s， 3H) ， 3. 93 (s， 3H) ，6. 13 (s， 2H)，7. 25(s， 1H); 13C NMR(CDC13) S 52. 33，56. 73，94. 45， 102. 41， 122. 27， 124. 17， 138. 29， 142. 16， 147. 94， 165. 46。 實(shí)施例22 :2-(2-氯-3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽
制備方法同實(shí)施例8 10 MS(m/z) :230. 0[M+H]+.'H NMR(CDC13) S 2. 89 3. 65 (m， 4H) ， 3. 75 (s， 3H) ， 6. 15 (s， 2H)，6.91(s，lH)，7. 80(s，2H)。 實(shí)施例23 :6，7-二甲氧基-3-(9-氯-4-甲氧基_6_甲基-5，6，7，8_四氫-l'， 3' -二氧戊環(huán)[4'，5' 1]_5-異喹啉基)-1(311)-異苯并呋喃酮鹽酸鹽的制備
制備方法同實(shí)施例1 3 MS(m/z) :448. 1[M+H]+. ^ NMR(d6_DMS0) S 2. 63 (s， 3H) ， 2. 71 2.80(m，2H)， 3. 17(s，3H) ，3. 39 3. 55 (m， 2H) ， 3. 71 (s， 3H) ， 3. 78 (s， 3H) ， 5. 11(s，lH)，6. 17(s，2H)， 6. 28 (s， 1H) ， 7. 54 (d， 1H) ， 7. 80 (d， 1H)。
權(quán)利要求
一種阻塞基團(tuán)參與的α-那可丁(1)的選擇性合成方法其特征在于(a)6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)與溴原子作為阻塞基團(tuán)的2-(2-溴-3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(3)在堿性條件下縮合得到酰胺4其中，所用的堿可為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，溶劑可為乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯或鹵烴類二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯，投料比為取代苯乙胺鹽酸鹽∶酰氯∶堿＝1.0∶1.0～2.0∶1.0～6.0，反應(yīng)溫度為-20℃至溶劑回流溫度；(b)酰胺4經(jīng)Bischler-Napieralski反應(yīng)得到的亞胺或互變異構(gòu)對(duì)應(yīng)的烯胺經(jīng)氯化氫處理得化合物5，再經(jīng)還原并成鹽得到化合物6其中，Bischler-Napieralski反應(yīng)的脫水劑為三氯氧磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、1，2-二甲氧基乙烷、環(huán)己烷或脫水劑自身為溶劑，投料比為酰胺4∶脫水劑＝1.0∶2.0～10.0，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度，亞胺或烯胺的還原反應(yīng)所用的還原劑為硼烷二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、DIBAL-H、K-selectride、L-selectride或四氫鋁鋰，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六環(huán)，投料比為化合物5∶還原劑＝1.0∶0.5～6.0，反應(yīng)溫度為-78℃至溶劑回流溫度；(c)化合物6經(jīng)Leuckart反應(yīng)甲基化，并重結(jié)晶得到溴代-α-那可丁(7)其中，所用的醛為甲醛或多聚甲醛，還原劑可為甲酸或其它還原劑，投料比為化合物6∶甲醛或多聚甲醛∶甲酸＝1.0∶1.0～25.0∶2.0～50.0，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度，重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或含有這些溶劑的混和溶劑；(d)溴代-α-那可丁(7)經(jīng)脫鹵得到α-那可丁(1)其中，催化氫化脫鹵所用催化劑為蘭尼鎳、鈀碳或釕碳，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度，氫氣的壓力為1.0～100.0atm.；7也可經(jīng)活潑金屬還原脫鹵，活潑金屬為鎂、鋅、銦或錫，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，或四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；或者7經(jīng)氫原子供體如三丁基錫烷或三苯基錫烷還原脫鹵；(e)α-那可丁(1)經(jīng)手性拆分得到(-)-α-那可丁[(-)-α-1]其中，拆分試劑為L(zhǎng)-酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、N-乙酰L-苯丙氨酸、N-乙酰L-丙氨酸或L-乳酸等，投料比為α-那可丁∶拆分劑＝1.0∶0.5～2.0，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯或這些溶劑的混和溶劑；(f)溴代-α-那可丁(7)經(jīng)(e)法先拆分，再經(jīng)(d)法脫去阻塞基團(tuán)Br，最終獲得光學(xué)純的α-那可丁，投料比和溶劑及反應(yīng)條件同(e)法和(d)法。F2010100100586C00011.tif,F2010100100586C00012.tif,F2010100100586C00013.tif,F2010100100586C00014.tif,F2010100100586C00021.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述的無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；所述的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)對(duì) 應(yīng)的羧酸即6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸，可在強(qiáng)的質(zhì)子酸或Lewis酸催化下，借助本發(fā)明 的"一勺燴(0ne-pot)"模式，將2，3-二甲氧基苯甲酸直接與乙醛酸縮合，簡(jiǎn)捷高效地獲得，其中，"一勺燴(0ne-pot)"模式所用的催化劑為質(zhì)子酸或Lewis酸，溶劑為乙酸、三 氟乙酸、l，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二氧六環(huán)，投料比為2，3-二甲氧基苯甲酸乙醛 酸催化劑=1. 0 : 0. 5 5. 0 : O. 5 5. 0，反應(yīng)溫度為室溫至12(TC，成酰氯所用的試 劑為二氯亞砜、三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷，溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、環(huán)己烷、正己烷或氯代試劑自身作為溶劑，投料比為羧酸氯代試劑= i.o : 1.0 20.0，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸為濃硫酸、磷酸、三氟甲磺酸或?qū)妆交撬?，所述的Lewis酸為三氟化硼乙醚、四氯化鈦、四異丙氧基鈦、四氯化錫或無(wú) 水氯化鋅。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸以濃硫酸效果最好，Lewis 酸以三氟化硼乙醚效果最好，前者催化時(shí)反應(yīng)時(shí)間較短，但三氟化硼乙醚對(duì)反應(yīng)原料的6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸再氯代得到酰氯2耐受性等會(huì)好于使用硫酸的情形，2，3-二甲氧基苯甲酸乙醛酸催化劑最佳比例為1.0 : 2.0 : 2.0，反應(yīng)溫度以45 55t:為最佳，濃硫酸為催化劑時(shí)5h左右效果較好，三氟 化硼乙醚為催化劑時(shí)20h左右效果較好。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的乙醛酸為其無(wú)水物或其結(jié)晶水形式，當(dāng)為水合乙醛酸時(shí)，催化劑對(duì)應(yīng)的強(qiáng)的質(zhì)子酸或Lewis酸用量相應(yīng)有所增加，以保證反應(yīng) 的順利進(jìn)行。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于將權(quán)利要求3所述的2，3- 二甲氧基苯甲酸 以間位存在供電子基的芳基甲酸或芳基乙酸替代，同樣采用本發(fā)明的"一勺燴(One-pot)" 模式，將這些芳基甲酸或芳基乙酸直接與乙醛酸縮合，可簡(jiǎn)捷高效地制備各種苯并五元環(huán) 的苯酞-3-羧酸類化合物(8)和各種苯并六元環(huán)的3-氧代異色滿-l-羧酸類化合物(9)<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Re表示甲氧基、乙氧基、羥基、芐氧基、氨基、甲氨基、芐氨基或這些氨基的酰胺形 式，或與鄰位以1 ， 3- 二氧五環(huán)形式相連；R4， R5或R7表示氫原子、甲氧基、乙氧基、羥基、芐氧 基或與相鄰位置以1，3-二氧五環(huán)形式相連，當(dāng)環(huán)上有足夠的供電子基團(tuán)時(shí)，R4， &或1 7還 可為氯、溴或擬鹵素等。
8.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于(a)溴原子作為阻塞基團(tuán)BG的酯類化合物10經(jīng)還原得到芐醇11<formula>formula see original document page 4</formula>其中，所用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、DIBAL-H、 K-selectride、 L-selectride或四氫鋁鋰，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1， 2_ 二甲 氧基乙烷、l，4-二氧六環(huán)或含有這些溶劑的混和溶劑，投料比為酯類化合物10 :還原劑= 1.0 : 0. 5 6.0，反應(yīng)溫度為-4(TC至溶劑回流溫度；(b)氯芐11經(jīng)氰化試劑處理得相應(yīng)的芳基乙腈12<formula>formula see original document page 4</formula>其中，所用的氯代試劑為二氯亞砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，有機(jī)堿為三甲胺、 三乙胺、二異丙基胺或吡啶，溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、環(huán)己烷、正己烷，投料比為芐醇ii :氯代試劑有機(jī)堿=i. o : i. 5 : i. o 3. o，反應(yīng)溫度 為-i(rc至溶劑回流溫度；(c)氯芐12經(jīng)氰化試劑處理得相應(yīng)的芳基乙腈13<formula>formula see original document page 4</formula>其中，氰化試劑為氰化鈉、氰化鉀或氰化亞銅，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、水或含水的醇，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度；(d)芳基乙腈13還原后在氯化氫的有機(jī)溶媒的溶液中成鹽，得2-(2-溴-3，4_亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(3) <<formula>formula see original document page 5</formula>其中，所用的還原劑為硼烷二甲硫醚、硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化 鉀、DIBAL-H、 K-selectride、 L-selectride或四氫鋁鋰，反應(yīng)溫度為-4(TC至溶劑回流溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于將化合物8與化合物14縮合成酰胺、 Bischler-N即ieralski反應(yīng)、還原、甲基化、脫阻塞基團(tuán)BG，得到苯酞四氫異喹啉類似物15<formula>formula see original document page 5</formula>BG表示F、 Cl、 Br、 I或NHC0R中的一種，其中R為直鏈烷烴、支鏈烷烴或芳香烴，R' 、 R" 和R'"表示羥基，甲氧基、乙氧基或節(jié)氧基中的一種，Re表示0Me、0Et、0H、0CH2Ph、NH2、NHMe、 NHCH2Ph或這些氨基的酰胺形式，或與相鄰R5或R7位以1 ， 3- 二氧五環(huán)形式相連，R4， R5或R7 表示0Me、 OEt、 0H、 0CH2Ph或與相鄰位置以1，3_ 二氧五環(huán)形式相連；當(dāng)環(huán)上有足夠的供電 子基團(tuán)時(shí)，R4， R5或R7還可為Cl、 Br或擬鹵素等。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阻塞基團(tuán)參與的α-那可丁的位置選擇性合成、系列苯酞四氫異喹啉類化合物的制備，以及“一勺燴”模式獲得各種苯酞-3-羧酸類化合物和各種3-氧代異色滿-1-羧酸類化合物。本發(fā)明以2，3-二甲氧基苯甲酸為原料，以“一勺燴”模式與乙醛酸縮合，得到6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸，該羧酸與2-(2-溴-3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽縮合成酰胺、Bischler-Napieralski反應(yīng)、還原、甲基化、成鹽得到溴代-α-那可丁，最后經(jīng)脫鹵和拆分即得(-)-α-那可丁。本發(fā)明通過(guò)阻塞基團(tuán)的定位作用，有效地控制了Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)的位置選擇性，并通過(guò)脫除阻塞基團(tuán)和手性拆分，簡(jiǎn)捷高效地合成了α-那可丁。
文檔編號(hào)C07D311/76GK101775021SQ201010010058
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日
發(fā)明者從俊杰, 倪積智, 孫曉冬, 張青揚(yáng), 曹新欣, 林祿清, 翁立鵬, 肖和平, 許佑君 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)