專利名稱：頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及了頭孢類抗生素頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法。

背景技術(shù)：
頭孢匹胺(cefpiramide)是日本住友和山之內(nèi)共同研發(fā)的第三代頭孢菌素，臨床上使用的是基礎(chǔ)鹽(cefpiramide sodium salt)。其化學(xué)名為(6R，7R，)-7-[(R)-2-(4-羥基-6-甲基-3-吡啶基羧酰胺基)-2-(對(duì)羥基苯基)乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，CAS No74849-93-7，結(jié)構(gòu)式為
該產(chǎn)品1985年前在日本上市，由于其C3位上帶有甲基四唑硫基，C7位上有羥基苯基甲基吡啶基，因而大大改善了原藥的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。與其他第三代頭孢菌素相比，頭孢匹胺鈉的抗菌譜有了進(jìn)一步的擴(kuò)大，該產(chǎn)品對(duì)綠膿捍菌的敏感性與氨基糖菌類相同。頭孢匹胺有一個(gè)重要特點(diǎn)就是穩(wěn)定性好，從而確保了生產(chǎn)和流通環(huán)節(jié)中的質(zhì)量保證。
頭孢匹胺的合成路線有多種，都是以7-氨基頭孢烷酸基(7-ACA)為母核，分別在3位或7位列入取代基，3位甲硫四氮唑與母核7-ACA的硫醚反應(yīng)是十分成熟的工藝，已在多種頭孢類抗生素合成中應(yīng)用。其7位側(cè)鏈的引入可先在母核7位上引入對(duì)羥基苯甘氨酸，然后再用6-甲基-4-羥苯-煙酸酰化苯甘氨酸上的氨基也可直接在母核7位上引入。參見(jiàn)專利文件JP54-30197。
利用D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸，結(jié)構(gòu)式如(I)，可直接一步合成頭孢匹胺，參見(jiàn)專利文件JP59-65094。
從文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)這二條路線的操作簡(jiǎn)便程度和收率高低相比，后者(JP59-65094)明顯優(yōu)于前者(JP54-30197)因此D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)是頭孢匹胺合成的重要中間體。D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成以6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)和對(duì)羥基苯基甘氨酸(HPG)為原料。

為了避免在酰化反應(yīng)中產(chǎn)生副反應(yīng)。專利CN101293868報(bào)導(dǎo)了一種先將HPG與甲醇，乙醇等醇類酯化反應(yīng)得HPG的烷烴酯，然后用MHPA的酰氯或混解?；疕PG酯，然后再用酸堿水解成(I)。該工藝由于HPG的酯化和最終成品酯的水解均會(huì)產(chǎn)生大量的廢水，且操作煩瑣。
日本專利文件JP54-030197公開(kāi)了另一種方法，是先將HPG懸浮在乙醇中通入干燥的氯化氫氣體，制得HPG鹽酸鹽，然后用MHPA的酰氯酰化，最終制得(I)。由于工藝中要使用干燥氯化氫氣體，對(duì)設(shè)備的要求較高，而且此法的收率也低，以HPG為原料制得鹽酸鹽的收率81.4％，?；磻?yīng)的收率為74.1％，總收率為60.3％。


發(fā)明內(nèi)容
為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)便、高收率的D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法。
本發(fā)明的方法亦以MHPA和HPG為起始原料，其特點(diǎn)是HPG不需要成鹽或制備成烷烴酯，而是在鹵代烴或酯類溶劑中硅酯化，將HPG酯化成硅酯溶液，然后加入MHPA烴氯直接?；?br> 本發(fā)明的技術(shù)方案如下 一種D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法，以6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)和對(duì)羥基苯基甘氨酸(HPG)為原料，其特征在于先將HPG在硅酯化劑存在下酯化成硅酯化溶液，然后加入MHPA烴氯直接?；?，反應(yīng)結(jié)束后，加水，調(diào)pH至7.0～8.0，分出水相，用活性炭脫色，過(guò)濾；水相用濃鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0得(I)結(jié)晶。
本發(fā)明的D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法，包括步驟如下 (1)將D-對(duì)羥基苯甘氨酸(HPG)懸浮在有機(jī)溶劑中，在10-15℃條件下加入硅酯化劑，在室溫酯化1～2小時(shí)，得對(duì)羥基苯基甘氨酸硅酯化溶液； D-對(duì)羥基苯甘氨酸與硅酯化劑的摩爾比1∶3.0～3.5； (2)將6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)懸浮于鹵代烷烴溶劑中，用常規(guī)方法制備成6-甲基-4-羥基煙酸酰氯； (3)將步驟(2)的6-甲基-4-羥基煙酸酰氯，在15～18℃條件下加入到步驟(1)制備的對(duì)羥基苯甘氨酸硅酯化溶液中，HPG與MHPA的摩爾比為1∶1.0～2.0；于15～18℃反應(yīng)1～1.5小時(shí)，反應(yīng)完畢加水，加水量為步驟(1)和(2)的溶劑總體積的1～1.5倍，并加堿調(diào)pH至7.0～8.0，靜止分層； (4)分出的水層加活性炭脫色過(guò)濾，濾液升溫到25～30℃用無(wú)機(jī)酸調(diào)pH至1.0～2.0析出結(jié)晶，過(guò)濾得結(jié)晶，再用水洗，真空干燥得白色結(jié)晶D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸。
優(yōu)選的，上述步驟(1)所述的硅酯化劑是下列之一 a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷， b、N，O-雙三甲硅乙酰胺、N，N`-雙三甲硅脲或二甲基二硅烷胺。
當(dāng)硅酯化劑使用a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷時(shí)，還需在12-16℃溫度下加入有機(jī)堿，D-對(duì)羥基苯甘氨酸與有機(jī)堿的摩爾比1∶2.0～2.5。有機(jī)堿選自三乙胺或三丁胺。
當(dāng)硅酯化劑使用b、N，O-雙三甲硅乙酰胺、N，N`-雙三甲硅脲或二甲基二硅烷胺時(shí)，不需要再加有機(jī)堿。
最優(yōu)選的硅酯化劑是三甲基氯硅烷。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步作以下優(yōu)選 上述步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自①二氯甲烷，三氯甲烷或二氯乙烷等鹵代烴，或者②醋酸乙酯，醋酸甲酯或醋酸丁酯等酯類溶劑。有機(jī)溶劑的用量為D-對(duì)羥基苯甘氨酸質(zhì)量的10-15倍。
上述步驟(2)中所述的鹵代烷烴選自二氯甲烷，三氯甲烷或二氯乙烷。鹵代烷烴的用量為6-甲基-4-羥基煙酸質(zhì)量的8-15倍。
上述步驟(3)中HPG與MHPA的摩爾比為1∶1.2～1.5。
上述步驟(3)中調(diào)pH用的堿優(yōu)選10wt％的NaOH溶液。優(yōu)選的調(diào)pH至7.0～7.5。
上述步驟(4)所述的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選鹽酸，或者按本領(lǐng)域的其他常規(guī)選擇亦可，本發(fā)明不作特別限定。優(yōu)選的調(diào)pH至1.0～1.5。
上述步驟(2)中制備6-甲基-4-羥基煙酸酰氯常規(guī)方法采用本領(lǐng)域公知的任何一種方法均可，例如可參見(jiàn)JP59-65094。
本發(fā)明以D-對(duì)羥基苯甘氨酸為原料在溶劑中硅酯化，不僅保護(hù)了其羥基對(duì)?；磻?yīng)的影響，而且使其在溫和的條件下成溶液以利于?；磻?yīng)的進(jìn)行。然后加入MHPA的酰氯酰化反應(yīng)，一般在1.5～2小時(shí)內(nèi)可完成。硅酯化最大的特點(diǎn)是反應(yīng)液加入水后其硅酯保護(hù)基即自動(dòng)脫落，產(chǎn)物很容易在水相中調(diào)酸結(jié)晶。而脫落的三甲基硅醇可容易地從溶劑中回收。本發(fā)明的工藝操作十分簡(jiǎn)便，整個(gè)反應(yīng)可使用單一溶劑，回收方便，廢水量小，易處理。合成收率高，綜合成本低，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。



圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的產(chǎn)品液相圖譜(HPLC)，橫坐標(biāo)是保留時(shí)間(min)，縱坐標(biāo)是電壓(mV)，其中3.298峰為D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸，峰高3251.575，峰面積27469.725，含量99.3557(％)。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不限于此。
實(shí)施例中使用的原料代號(hào)為MHPA6-甲基-4-羥基煙酸，HPG對(duì)羥基苯基甘氨酸。均為市售產(chǎn)品。技術(shù)人員也可根據(jù)現(xiàn)有公開(kāi)技術(shù)自行合成。
實(shí)施例1合成反應(yīng)路線如下
(1)HPG 13.36g懸浮于有機(jī)溶劑120ml二氯甲烷中，冷卻到10℃，然后一次加入27g三甲基氯硅烷(硅酯化劑)，然后控制在15℃～20℃慢慢滴加有機(jī)堿24.24g的三乙胺，保持同樣溫度下攪拌1.5小時(shí)，即得HPG硅酯化液。
(2)取15gMHPA懸浮于140ml二氯甲烷中，用常規(guī)的酰氯制備方法制得的MHPA酰氯，。
(3)控制溫度15℃～18℃，將MHPA酰氯慢慢滴加到步驟(1)的HPG硅酯化液中，保持同樣溫度反應(yīng)1.5小時(shí)，然后加入260ml去離子水，用10％的NaOH溶液調(diào)pH至7.1。靜止分層。
(4)水層用活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，濾液升溫到30℃，用鹽酸調(diào)pH至1.1，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌45分鐘，過(guò)濾結(jié)晶。用水洗。真空干燥得白色(I)結(jié)晶20.4克，收率84.44％，純度99.36％(HPLC)，比旋度-129°(DMF中)。
實(shí)施例2 如實(shí)施例1所述，所不同的是有機(jī)溶劑使用二氯乙烷，結(jié)果為D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.3克，收率84.02％。
實(shí)施例3 如實(shí)施例1所述，所不同的是硅酯化劑用二乙基甲基氯硅烷，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸結(jié)晶19克，收率78.64％。
實(shí)施例4 如實(shí)施例1所述，所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺14g，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸結(jié)晶19.5克，收率80.71％。
實(shí)施例5 (1)HPG 13.36g懸浮于有機(jī)溶劑120ml二氯甲烷中，冷卻到10℃，然后一次加入27g三甲基氯硅烷(硅酯化劑)，然后控制在16℃～18℃慢慢滴加有機(jī)堿24.24g的三乙胺，保持同樣溫度下攪拌1.5小時(shí)，即得HPG硅酯化液。
(2)取18.38gMHPA懸浮于150ml二氯甲烷中，用常規(guī)的酰氯制備方法制得的MHPA酰氯， (3)控制溫度16～17℃，將MHPA酰氯慢慢滴加到步驟(1)的HPG硅酯化液中，保持同樣溫度反應(yīng)1.5小時(shí)，然后加入270ml去離子水，用10％的NaOH溶液調(diào)pH至7.2。靜止分層。
(4)水層用活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，濾液升溫到30℃，用鹽酸調(diào)pH至1.3，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌50分鐘，過(guò)濾結(jié)晶。用水洗。真空干燥得白色(I)結(jié)晶20.6克，收率85.3％，純度98.7％(HPLC)，比旋度-113°(DMF中)。
實(shí)施例6 如實(shí)施例1所述，所不同的是有機(jī)溶劑用三氯甲烷，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.7克，收率85.67％。
實(shí)施例7 如實(shí)施例5所述，所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.1克，收率83.19％。
實(shí)施例8 如實(shí)施例2所述，所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺，步驟(3)的反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.5克，收率84.85％。
實(shí)施例9 如實(shí)施例3所述，所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸21克，收率86.92％。
實(shí)施例10 如實(shí)施例1所述，所不同的是步驟(3)反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.8克，收率86.1％。
實(shí)施例11作為對(duì)比例 如實(shí)施例1所述，所不同的是不加有機(jī)堿，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸8克，收率33.12％。
實(shí)施例12 (1)HPG 13.36g懸浮于有機(jī)溶劑120ml二氯甲烷中，冷卻到10℃，然后一次加入49gN，O-雙三甲硅乙酰胺(硅酯化劑)，然后控制在15℃～20℃慢慢滴加有機(jī)堿24.24g的三乙胺，保持同樣溫度下攪拌1.5小時(shí)，即得HPG硅酯化液。
(2)取15gMHPA懸浮于140ml二氯甲烷中，用常規(guī)的酰氯制備方法制得的MHPA酰氯， (3)控制溫度17℃～18℃，將MHPA酰氯慢慢滴加到步驟(1)的HPG硅酯化液中，保持同樣溫度反應(yīng)1.5小時(shí)，然后加入260ml去離子水，用10％的NaOH溶液調(diào)pH至7.5。靜止分層。
水層用活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，濾液升溫到30℃，用鹽酸調(diào)pH至1.5，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌45分鐘，過(guò)濾結(jié)晶。用水洗。真空干燥得白色(I)結(jié)晶17克，收率70.4％，純度98.8％(HPLC)，比旋度-115°(DMF中)。
實(shí)施例13 如實(shí)施例12所述，所不同的是步驟(1)的硅酯化劑使用N，N`-雙三甲硅脲50g，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸19.2克，收率79.47％。
實(shí)施例14 如實(shí)施例12所述，所不同的是硅酯化劑使用二甲基二硅烷胺43g，得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸15克，收率60.91％。
權(quán)利要求
1.頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法，包括步驟如下
(1)將D-對(duì)羥基苯甘氨酸(HPG)懸浮在有機(jī)溶劑中，在10-15℃條件下加入硅酯化劑，在室溫酯化1～2小時(shí)，得對(duì)羥基苯基甘氨酸硅酯化溶液；D-對(duì)羥基苯甘氨酸與硅酯化劑的摩爾比1∶3.0～3.5；
(2)將6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)懸浮于鹵代烷烴溶劑中，用常規(guī)方法制備成6-甲基-4-羥基煙酸酰氯；
(3)將步驟(2)的6-甲基-4-羥基煙酸酰氯，在15～18℃條件下加入到步驟(1)制備的對(duì)羥基苯甘氨酸硅酯化溶液中，HPG與MHPA的摩爾比為1∶1.0～2.0；于15～18℃反應(yīng)1～1.5小時(shí)，反應(yīng)完畢加水，加水量為步驟(1)和(2)的溶劑總體積的1～1.5倍，并加堿調(diào)pH至7.0～8.0，靜止分層；
(4)分出的水層加活性炭脫色過(guò)濾，濾液升溫到25～30℃用無(wú)機(jī)酸調(diào)pH至1.0～2.0析出結(jié)晶，過(guò)濾得結(jié)晶，再用水洗，真空干燥得白色結(jié)晶D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)所述的硅酯化劑是下列之一
a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷，
b、N，O-雙三甲硅乙酰胺、N，N｀-雙三甲硅脲或二甲基二硅烷胺。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)所述的當(dāng)硅酯化劑使用a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷時(shí)，還需在12-16℃溫度下加入有機(jī)堿，D-對(duì)羥基苯甘氨酸與有機(jī)堿的摩爾比1∶2.0～2.5，有機(jī)堿選自三乙胺或三丁胺。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自①二氯甲烷，三氯甲烷或二氯乙烷等鹵代烴，或者②醋酸乙酯，醋酸甲酯或醋酸丁酯等酯類溶劑。
5.如權(quán)利要求1或4所述的合成方法，其特征在于有機(jī)溶劑的用量為D-對(duì)羥基苯甘氨酸質(zhì)量的10-15倍。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的鹵代烷烴選自二氯甲烷，三氯甲烷或二氯乙烷。
7.如權(quán)利要求1或6所述的合成方法，其特征在于鹵代烷烴的用量為D-對(duì)羥基苯甘氨酸質(zhì)量的8-15倍。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中調(diào)pH用的堿為10wt％的NaOH溶液。
9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(4)所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸，優(yōu)選調(diào)pH至1.0～1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法，是用4-羥基-6-甲基煙酸的酰氯直接酰化硅酯化D-對(duì)羥基苯甘氨酸，?；a(chǎn)物用水脫硅酯，直接得到目的產(chǎn)物D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸。該法與已知的先將D-對(duì)羥基苯甘氨酸合成烷烴酯或成鹽相比，簡(jiǎn)化了操作，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/00GK101759634SQ201010011839
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2010年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月12日
發(fā)明者李義, 丁偉達(dá), 李勇 申請(qǐng)人:山東眾誠(chéng)藥業(yè)股份有限公司