專利名稱：一種非布索坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種非布索坦的制備方法；具體地，涉及采用新合 成路線制備治療痛風(fēng)病藥物非布索坦(Febuxostat)的方法。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)(Gout)是嘌呤代謝紊亂所致的慢性代謝紊亂的一組疾病。長期以來，以痛風(fēng) 為首的致殘性痹病一直是危害人類健康的重要殺手，輕則引起關(guān)節(jié)腫痛、麻木、活動受限等 癥狀，重則導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形、殘廢。非布索坦O-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸)是第一個非黃 嘌醇類新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，其通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黃嘌 呤、黃嘌呤合成尿酸從而達(dá)到降低血尿酸的目的；臨床試驗表明，其耐受性好，能有效控制 血尿水平，臨床上用于治療痛風(fēng)。該藥首先由日本帝人公司于2004年年初在日本申請上市，IPSEN公司在歐洲申請 上市，F(xiàn)DA于2009年2月已批準(zhǔn)在美國上市。該藥的合成主要有以下兩類路線1.通過苯環(huán)上已有的兩個取代基，在接氰基時對其進行定位(參見JP063457M、 JP10045773、EP0513379A1和 W09209279、HETER0CYCLES，Vol. 47，No. 2，1998 ；CN101386604 ； JP10139770)。此類路線一般起始原料較貴，采用劇毒的氰化鉀，整條工藝在安全性方面非
常低。另外取代基定位準(zhǔn)確度不高，往往造成收率偏低，雜質(zhì)難除等問題。2.起始原料就帶有三個準(zhǔn)確定位的取代基或離去基團，通過偶聯(lián)反應(yīng)連接所需 取代基。此類路線往往原料昂貴，偶聯(lián)收率低，常用到昂貴的金屬催化劑等，生產(chǎn)成本偏高 (參見 Org. Lett.，Vol. 11，No. 8,2009 ；Chinese Journalof Medicinal Chemistry 2008， 18(4) ,259)。
權(quán)利要求
-種非布索坦的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟
1.其中，X為鹵素；L為離去基；步驟1)化合物1烷基化得到化合物2 ；步驟2、化合物2氰化得到化合物3 ；步驟幻化合物3硫代甲?；玫交衔? ；步驟4)化合物4環(huán)合得到化合物5 ；步驟5)化合物5水解得到終產(chǎn)物非布索坦i^ebuxostat。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中，化合物1與帶有離去基團L的異丁烷在堿性條件下進行烷基化反應(yīng)得到化 合物2 ；所述堿性條件使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀； 反應(yīng)的溶劑體系為乙腈、丙酮、丁酮、水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、N-甲基吡咯烷酮或其任意組合；異丁烷所帶的離去基團L為鹵素；或者為包括甲磺?；⒈交酋；?、對甲基苯磺酰基、 對氯苯磺?；蛉谆酋；幕酋；愲x去基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中，非必需地加入相轉(zhuǎn)移催化劑以加速該反應(yīng)進程；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為包括 四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三 乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨的季銨鹽類催化劑，18-冠醚-6或二苯基-18-冠醚-6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，步驟2、中，化合物2與氰化亞銅在亞銅類催化劑催化下，在極性非質(zhì)子性溶劑中進行 氰化反應(yīng)得到包括化合物3及其水解物的混合物；將該混合物再經(jīng)脫水劑處理得到化合物 3純品；所述亞銅類催化劑為碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅或其任意組合。 所述極性非質(zhì)子性溶劑為二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亞砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意組合；所述脫水劑為五氧化二磷、三氯氧磷、五氧化二磷和三氯氧磷的混合物、苯磺酰氯、對 甲基苯磺酰氯、三苯基磷、光氣、草酰氯、乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯化鋁/氯 化鈉、四氯化鈦、N, N’ - 二環(huán)己基碳二酰亞胺或二氯亞砜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，步驟幻中，化合物3與硫代試劑在催化劑的催化下進行硫代甲?；磻?yīng)得到化合物 4 ；所述硫代試劑為硫代乙酰胺、五硫化二磷或勞森試劑；反應(yīng)使用的溶劑為N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意組合；所述催化劑包括鹽 酸、磷酸、硫酸、硝酸、氯化氫、溴化氫或其混合物；所述硫代試劑的當(dāng)量為化合物3的1 30倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，步驟4)中，化合物4與2位帶有離去基團的乙酰乙酸乙酯進行環(huán)合反應(yīng)得到化合物5 ； 所述2位帶有離去基團的乙酰乙酸乙酯為2-氯乙酰乙酸乙酯、2-溴乙酰乙酸乙酯、2-甲磺 酰氧基乙酸乙酯或2-苯甲磺酰氧基乙酰乙酸乙酯；反應(yīng)所用溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇、四氫呋喃、水或其任意組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，步驟幻中，反應(yīng)在堿性條件下進行；反應(yīng)使用的堿性試劑為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氨水或四丁基氫氧化鈉；反應(yīng)所用的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙 酮或其任意組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非布索坦(Febuxostat)的制備方法。本發(fā)明的制備方法中，以便宜易得的2，4-二鹵代苯酚(化合物1)為起始原料，經(jīng)過烷基化、氰化、硫代甲酰化、環(huán)合、脫保護的新路線進行非布索坦的合成。本發(fā)明的制備方法路線短，并且利用毒性低的氰化亞銅進行氰化，避免了使用劇毒的氰化鉀、氰化鈉等化合物，因此工藝安全性大大提高。
文檔編號C07D277/56GK102120733SQ20101002254
公開日2011年7月13日 申請日期2010年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月7日
發(fā)明者何訓(xùn)貴, 朱繼讓, 杜樂, 王延齡 申請人:藥源藥物化學(xué)(上海)有限公司