專利名稱：鹽酸替利洛爾及中間體4-羥基-2-甲基-1-異喹啉酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是鹽酸替利洛爾(Tilisolol)及 其關(guān)鍵中間體4-羥基-2-甲基-1 OH)-異喹啉酮的制備工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸替利洛爾是由日本日清制藥公司研發(fā)，于1992年6月首次在日本上市，商品 名為“Daim”；該品上市劑型為片劑，規(guī)格分別為10和20mg。鹽酸替利洛爾為一種新型的 β受體阻滯劑，具有持續(xù)性、非選擇性β受體阻斷作用，用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓和 心絞痛。本品降壓作用主要是基于β受體阻斷作用、心搏出量減少、血漿腎素活性降低作 用及末梢血管擴張作用所致。本品抗心絞痛作用主要是減少心肌工作量，抑制心肌需氧量。 本品降壓作用穩(wěn)定，可減少平均血壓、心搏數(shù)、心收縮力、心工作量及心肌耗氧量。在US4U9565中公開了制備替利洛爾的方法，其合成路線如下
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸替利洛爾的制備方法，包括以下步驟1) 4-羥基-2-甲基-1 (2H)-異喹啉酮(化合物III)，在強堿條件下與環(huán)氧氯丙烷加成 反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶得到2-甲基-4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-1(2Η)_異喹啉酮(化合物II)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中所述強堿為甲醇鈉、氫化鈉、氫化鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中所述4-羥基-2-甲基-1(2Η)-異喹啉 酮(化合物III)與強堿的摩爾比為1 1 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中所述2-甲基-4-(2，3-環(huán)氧丙氧 基)-1(2Η)_異喹啉酮(化合物II)重結(jié)晶溶劑選自三氯甲烷/乙酸乙酯混合溶劑、二氯 甲烷/乙酸乙酯混合溶劑、乙醇/乙酸乙酯混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于其中乙醇/乙酸乙酯混合溶劑的比例為 1 0. 5 3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中所述鹽酸替利洛爾重結(jié)晶有機溶劑選 自乙醇、乙醇/乙酸乙酯混合溶液、乙醇/丙酮混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于乙醇/丙酮混合溶劑的比例為1 0.5 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于中間體4-羥基-2-甲基-1 (2Η)-異喹啉酮(化合物III)的制備包括以下步驟1)以鄰苯二甲酸酐VIII為起始原料，在相應(yīng)的醇中將其制備為鄰苯二甲酸』臘VII
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟幻中所述氯化試劑選擇自二氯亞砜、 草酰氯、三氯化磷、五氯化磷。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟；3)中所述堿性條件選自甲醇鈉、乙醇 鈉、氫化鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟4)中所述堿選擇自氫氧化鈉、氫氧化 鉀；反應(yīng)溶液選自水溶液、甲醇/水混合溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸替利洛爾及其關(guān)鍵中間體4-羥基-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮的制備工藝，公開了中間體及終產(chǎn)品鹽酸替利洛爾的重結(jié)晶方法，反應(yīng)條件溫和，且完全免除了柱層析步驟，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D217/24GK102115459SQ20101002801
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月5日
發(fā)明者官敬博, 李蕾蕾, 梁勇, 陳秀權(quán), 陳逢春 申請人:云南滇虹藥業(yè)集團股份有限公司, 四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司, 昆明滇虹藥業(yè)有限公司