專利名稱：一種高純度的鹽酸納洛酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸納洛酮化合物，通過(guò)該方法可以得到高純度的鹽酸納洛酮，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
鹽酸納洛酮，化學(xué)名稱為17-烯丙基-4.5a-環(huán)氧基-3.14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽二水合物，分子式C19H21NO4·HCl·2H2O，分子量399.87，結(jié)構(gòu)式如下面式(I)所示
鹽酸納洛酮為阿片受體拮抗藥，本身幾乎無(wú)藥理活性，但能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗各類阿片受體，對(duì)μ受體有很強(qiáng)的親和力。臨床上用于解除阿片類藥物復(fù)合麻醉藥術(shù)后所致的呼吸抑制，并催醒病人，用于阿片類藥物過(guò)量，用于急性乙醇中毒。
鹽酸納洛酮的合成方法國(guó)內(nèi)外有很多報(bào)道，但是純度較差，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不合格，影響了臨床應(yīng)用。


發(fā)明內(nèi)容
通常合成納洛酮的方法如以蒂巴因?yàn)槠鹗荚?，?jīng)氧化、氫化、?；?、氰化、三溴化硼去氧甲基、水解、N2烯丙基化共7步反應(yīng)得到納洛酮，總收率約為40.5％。由于在該合成方法中，在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，去甲基這一步驟非常關(guān)鍵，目前，常用的去氧甲基方法有三溴化硼法，甲磺酸/DL-甲硫氨酸法，氫溴酸法。三溴化硼法在納洛酮合成中較為常用，但在其反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)底物中每一具有孤對(duì)電子的原子都將與一分子的三溴化硼結(jié)合，故文獻(xiàn)報(bào)道的納洛酮制備中三溴化硼用量的摩爾比高達(dá)7倍，而三溴化硼試劑本身價(jià)格昂貴，成本高；此外三溴化硼法的反應(yīng)溫度需控制在10℃以下，毒性又較大，不適合規(guī)模生產(chǎn)。這其中甲磺酸/DL-甲硫氨酸法具有廉價(jià)低毒的特點(diǎn)，也是納洛酮合成中一個(gè)很好的去氧甲基方法；但文獻(xiàn)方法的去氧甲基反應(yīng)處于整條路線的末端，因此總收率并不是很高。另外，在上述反應(yīng)過(guò)程中由于反應(yīng)條件的變化，容易產(chǎn)生雜質(zhì)，例如去甲基不完全帶來(lái)的副產(chǎn)物，因此，在工業(yè)化生產(chǎn)的納洛酮粗品一般純度較差，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不合格，影響了臨床應(yīng)用。
為了克服上述缺陷，我們采用了多種純化納洛酮粗品的方法，例如硅膠柱、氧化鋁柱、大孔樹(shù)脂等材料對(duì)納洛酮粗品進(jìn)行層析分離處理，處理后的產(chǎn)品經(jīng)HPLC法分析后純度仍然達(dá)不到滿意的程度，進(jìn)一步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用聚酰胺填充柱，用一定體積比的乙醇水溶液進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用另一比例的乙醇水溶液再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分納洛酮，選用第二組分進(jìn)行后處理得到最終產(chǎn)物，經(jīng)HPLC法分析后純度達(dá)到藥典所規(guī)定的純度，滿足作為醫(yī)藥上的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸納洛酮化合物的精制方法，通過(guò)酸堿反應(yīng)，然后用聚酰胺樹(shù)脂柱進(jìn)行兩次洗脫，然后將產(chǎn)物溶于溶劑，活性炭吸附，達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的鹽酸納洛酮化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。
本發(fā)明提供的鹽酸納洛酮化合物的精制方法，包括如下步驟 (1)向鹽酸納洛酮粗品加入水，攪拌溶解，緩慢加入堿至析出不溶物納洛酮； (2)將不溶物裝入聚酰胺樹(shù)脂柱，首先用10-15％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用80-90％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分； (3)然后將所述第二組分溶于溶劑中，活性炭吸附純化，過(guò)濾，收集濾液； (4)向?yàn)V液滴加鹽酸溶液，最終得到高純度的鹽酸納洛酮化合物。
上述所述的精制方法，其中所述的堿為強(qiáng)堿或強(qiáng)堿弱酸鹽，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鈉、醋酸鈉，優(yōu)選為碳酸氫鈉。
上述所述的精制方法，其中所述第一組分為含雜質(zhì)較多組分，第二組分為含納洛酮組分。
上述所述的精制方法，其中所述的溶劑選自二氯甲烷、正己烷、正戊烷、乙腈、丙酮、乙醇、異丙醇、正丁醇，優(yōu)選為二氯甲烷。
上述所述的精制方法，鹽酸納洛酮和堿反應(yīng)至溶液pH值為8-10，優(yōu)選為8.5-9.5。
上述所述的精制方法，納洛酮和鹽酸反應(yīng)至溶液pH值為4-6，優(yōu)選為4.5-5.5。
上述所述的精制方法，其中純化過(guò)程為加入溶液總體積0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加熱至40-60℃攪拌吸附10-30分鐘。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，所述的鹽酸納洛酮化合物的精制方法，包括如下步驟 (1)向鹽酸納洛酮粗品通過(guò)加入3-10倍體積的水，攪拌溶解，緩慢加入堿至析出不溶物納洛酮，過(guò)濾，40-50℃減壓干燥，得納洛酮粗品； (2)將不溶物裝入聚酰胺樹(shù)脂柱，首先用10-15％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用80-90％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分； (3)然后將所述第二組分溶于溶劑中，加入溶液總體積0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加熱至40-60℃攪拌吸附10-30分鐘，過(guò)濾脫碳，收集濾液； (4)向?yàn)V液中滴加0.5-2mol/L的鹽酸溶液至pH值為4-5，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20-30分鐘，過(guò)濾，40-50℃減壓干燥，得鹽酸納洛酮精制品。
本發(fā)明提供的鹽酸納洛酮化合物的精制方法，通過(guò)酸堿反應(yīng)，聚酰胺樹(shù)脂洗脫處理，活性炭吸附，大大提高了鹽酸納洛酮的純度，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全；本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 以下通過(guò)具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
聚酰胺樹(shù)脂柱的制備，分別準(zhǔn)確稱取20和80g 100-200目聚酰胺干樹(shù)脂于燒杯中，用蒸餾水充分溶解，洗凈，待用，在試驗(yàn)時(shí)可以將其裝入交換柱中進(jìn)行試驗(yàn)。本發(fā)明使用的高效液相色譜儀為L(zhǎng)C-VP(日本島津)，其它試劑都為分析純。按照常規(guī)的方法測(cè)定最終產(chǎn)物的純度。
實(shí)施例1鹽酸納洛酮的精制 (1)將100g鹽酸納洛酮粗品溶于1000ml水中，攪拌10分鐘，緩慢加入5％的氫氧化鈉溶液至pH值為9.5，析出不溶物，攪拌反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得納洛酮75.3g； (2)將納洛酮10g裝入200ml聚酰胺樹(shù)脂，首先用10％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用80％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分，收集柱子上分出最多的第二洗脫組分； (3)將收集的組分加入200ml二氯甲烷中，加入0.3g的活性炭，加熱至50℃攪拌吸附15分鐘，過(guò)濾脫碳，收集濾液； (4)向?yàn)V液中滴加0.5mol/L的鹽酸溶液至pH值為3，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得鹽酸納洛酮精制品10.0g，總收率為81.9％，HPLC檢測(cè)純度為99.65％。
實(shí)施例2鹽酸納洛酮的精制 (1)將100g鹽酸納洛酮粗品溶于1000ml水中，攪拌10分鐘，緩慢加入5％的氫氧化鈉溶液至pH值為9.5，析出不溶物，攪拌反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得納洛酮74.6g； (2)將納洛酮15g裝入300ml聚酰胺樹(shù)脂，首先用10％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用80％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分，收集柱子上分出最多的第二洗脫組分； (3)將收集的組分加入300ml二氯甲烷中，加入0.4g的活性炭，加熱至40℃攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫碳，收集濾液； (4)向?yàn)V液中滴加1.0mol/L的鹽酸溶液至pH值為3.5，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得鹽酸納洛酮精制品14.8g，總收率為80.8％，HPLC檢測(cè)純度為99.52％。
實(shí)施例3鹽酸納洛酮的精制 (1)將100g鹽酸納洛酮粗品溶于1000ml水中，攪拌10分鐘，緩慢加入5％的碳酸氫鈉溶液至pH值為10.0，析出不溶物，攪拌反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得納洛酮75.2g； (2)將納洛酮15g裝入300ml聚酰胺樹(shù)脂，首先用15％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用85％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分，收集柱子上分出最多的第二洗脫組分； (3)將收集的組分加入300ml二氯甲烷中，加入0.4g的活性炭，加熱至40℃攪拌吸附30分鐘，過(guò)濾脫碳，收集濾液； (4)向?yàn)V液中滴加2.0mol/L的鹽酸溶液至pH值為3.0，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得鹽酸納洛酮精制品15.1g，總收率為84.1％，HPLC檢測(cè)純度為99.60％。
實(shí)施例4鹽酸納洛酮的精制 (1)將100g鹽酸納洛酮粗品溶于1000ml水中，攪拌10分鐘，緩慢加入8％的醋酸鈉溶液至pH值為9.3，析出不溶物，攪拌反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得納洛酮73.3g； (2)將納洛酮10g裝入200ml聚酰胺樹(shù)脂，首先用15％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用90％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分，收集柱子上分出最多的第二洗脫組分； (3)將收集的組分加入200ml二氯甲烷中，加入0.3g的活性炭，加熱至45℃攪拌吸附25分鐘，過(guò)濾脫碳，收集濾液； (4)向?yàn)V液中滴加2.0mol/L的鹽酸溶液至pH值為3.5，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20分鐘，過(guò)濾，50℃減壓干燥，得鹽酸納洛酮精制品10.0g，總收率為81.8％，HPLC檢測(cè)純度為99.32％。
實(shí)施例5鹽酸納洛酮的精制 (1)將100g鹽酸納洛酮粗品溶于1000ml水中，攪拌10分鐘，緩慢加入6％的亞硫酸鈉溶液至pH值為9.7，析出不溶物，攪拌反應(yīng)15分鐘，過(guò)濾，45℃減壓干燥，得納洛酮73.8g； (2)將納洛酮15g裝入200ml聚酰胺樹(shù)脂，首先用10％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用90％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分，收集柱子上分出最多的第二洗脫組分； (3)將收集的組分加入300ml二氯甲烷中，加入0.5g的活性炭，加熱至50℃攪拌吸附20分鐘，過(guò)濾脫碳，收集濾液； (4)向?yàn)V液中滴加1.5mol/L的鹽酸溶液至pH值為3.0，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)25分鐘，過(guò)濾，45℃減壓干燥，得鹽酸納洛酮精制品15.1g，總收率為82.1％，HPLC檢測(cè)純度為99.32％。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的鹽酸納洛酮化合物，包括如下步驟
(1)向鹽酸納洛酮粗品加入水，攪拌溶解，緩慢加入堿至析出不溶物納洛酮；
(2)將不溶物裝入聚酰胺樹(shù)脂柱，首先用10-15％的乙醇水溶液(V/V)進(jìn)行洗脫，除去柱子洗脫分離的第一組分，然后用80-90％的乙醇水溶液(V/V)再進(jìn)一步洗脫，得到第二組分；
(3)然后將所述第二組分溶于溶劑中，活性炭吸附純化，過(guò)濾，收集濾液；
(4)向?yàn)V液滴加鹽酸溶液，最終得到高純度的鹽酸納洛酮化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的堿為強(qiáng)堿或強(qiáng)堿弱酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鈉、醋酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、正己烷、正戊烷、乙腈、丙酮、乙醇、異丙醇、正丁醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為8-10。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為8.5-9.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于和鹽酸反應(yīng)至溶液pH值為4-6。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的精制方法，其特征在于和鹽酸反應(yīng)至溶液pH值為4.5-5.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸納洛酮化合物，通過(guò)該方法可以得到高純度的鹽酸納洛酮，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。通過(guò)酸堿反應(yīng)，聚酰胺樹(shù)脂洗脫處理，活性炭吸附，大大提高了鹽酸納洛酮的純度，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全；本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D491/107GK101768164SQ201010100170
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2010年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月25日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:海南數(shù)爾藥物研究有限公司