專利名稱：一種α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及農(nóng)藥與醫(yī)藥中間體的制備方法，更具體 的說是一種a-溴代鄰氯苯乙酸甲酯的合成方法。 a-溴代鄰氯苯乙酸甲酯是十分重要的農(nóng)藥與醫(yī)藥中間體。特別是在醫(yī)藥中間體 的應(yīng)用中主要用于合成分泌抑制劑藥物。例如，最近用于制備新型血液凝固阻止劑的硫酸 氯吡格雷，它是一種新型高效的抗血小板藥物，臨床上應(yīng)用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性 冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。與其他抗血小板 藥物相比，硫酸氯吡格雷具有療效強(qiáng)、費(fèi)用低、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。硫酸氯吡格雷合成中就用 到a-溴代鄰氯苯乙酸甲酯中間體，其市場前景十分看好。a-溴代鄰氯苯乙酸甲酯，英文 但目前合成工藝都存在著反應(yīng)時間長，原料價格昂貴，收率低等缺點(diǎn)。例如中國專 利CN1775782A公開了一種合成方法，它是以a -溴代鄰氯苯乙酸為起始原料與甲醇進(jìn)行酯 化反應(yīng)，采用硫酸或氯化亞砜作為催化劑，得到a -溴代鄰氯苯乙酸甲酯，但是氯化亞砜剌 激性過強(qiáng)，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重；再例如中國專利CN101045731A，它用濃硫酸替代了氯化亞砜， 但是反應(yīng)過于劇烈，甲醇屬于高毒液體，對人體有害。因此，酯交換法因使用的原料無毒無 污染、轉(zhuǎn)化率較高而被認(rèn)為是目前最佳的合成酯的方法。 酯交換反應(yīng)transesterif ication，是指酯與醇或酸在酸或堿的催化下生成一個 新酯和一個新醇或新酸的反應(yīng)。這一反應(yīng)是可逆的，為使反應(yīng)向著所要求的方向進(jìn)行，需加 入催化劑如無機(jī)酸、有機(jī)酸、無機(jī)堿、有機(jī)堿、路易斯酸等加速反應(yīng)的進(jìn)程。催化劑如硫酸 或烷氧基鈦已經(jīng)被用于酯化反應(yīng)及酯交換反應(yīng)，然而應(yīng)用酸催化劑難以降低最終產(chǎn)物的酸 值，而烷氧基鈦的反應(yīng)活性很低。例如日本專利JP1795216采用烷氧基鈦與低分子量的多 元醇制備的多元醇多鈦酸酯，再例如日本專利JP1885399它是由烷氧基鈦與水反應(yīng)得到的 多鈦酸，雖然改善了烷氧基鈦催化劑的活性，但是反應(yīng)步驟增多，收率降低，成本提高。 本發(fā)明的目的是為了克服上述缺點(diǎn)與不足，提供一種經(jīng)濟(jì)、簡便、環(huán)保的催化酯交 換合成a-溴代鄰氯苯乙酸甲酯的方法，在保證質(zhì)量的前提下使a-溴代鄰氯苯乙酸甲酯 的收率得到了大幅度的提高。為達(dá)到上述目的本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案
—種a -溴代鄰氯苯乙酸甲酯的合成方法，其特征在于將a -溴代鄰氯苯乙酸與
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
3乙酸甲酯在路易斯酸催化下進(jìn)行酯交換，提取濃縮后得到a-溴代鄰氯苯乙酸甲酯；其中 的路易斯酸催化劑為高氯酸鎂、四氯化鈦或氯化鋅。優(yōu)選的路易斯酸催化劑為四氯化鈦。
本發(fā)明所述的合成方法，其中路易斯酸催化劑與a -溴代鄰氯苯乙酸的摩爾比為 0.02-0.08 : 1。優(yōu)選的摩爾比為0. 04-0. 06 : 1。 本發(fā)明所述的合成方法，其中乙酸甲酯的用量以體積計是a-溴代鄰氯苯乙酸的 2-10倍，優(yōu)選6-8倍。 本發(fā)明所述的合成方法，其中的反應(yīng)時間控制在2-16小時。優(yōu)選4-8小時。 本發(fā)明的反應(yīng)過程如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 本發(fā)明公開的a -溴代鄰氯苯乙酸甲酯的合成方法，克服了目前合成工藝存在的 反應(yīng)時間長，收率低，原料價格昂貴，收率低的缺點(diǎn)，其合成反應(yīng)時間短，所得產(chǎn)品經(jīng)HPLC 歸一法測定其純度可達(dá)99%以上，收率可在90%以上，生產(chǎn)成本低，操作易于控制，無毒， 更適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的 細(xì)節(jié)影響對本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。其中所采用的 a _溴代鄰氯苯乙酸、乙酸甲酯、路易斯酸催化劑均有市售。 將得到a -(2_噻吩乙胺)_2-氯苯乙酸甲酯與噻吩吡啶鹽酸鹽縮合，再經(jīng)過拆分 后成硫酸鹽，得到硫酸氫氯吡格雷(制備方法參見中國專利CN1775782A)。其理化性質(zhì)與 《I型氯吡格雷硫酸氫鹽的合成及晶型轉(zhuǎn)換》報道的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例1 : 將5ga-溴代鄰氯苯乙酸(0.02mol)，25ml乙酸甲酉旨(5倍)，0.04ml四氯化鈦 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)8小時，降至室溫后加入加入水分層，有機(jī)層減 壓濃縮，得到淡黃色油狀物4. 59g， HPLC99. 2%，收率86. 93%。
實(shí)施例2: 將5ga-溴代鄰氯苯乙酸(0.02mol)，30ml乙酸甲酯(6倍)，0.08ml四氯化鈦 (0. 0008mol，0. 04倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)4小時，降至室溫后加入加入水分層，有機(jī)層減 壓濃縮，得到淡黃色油狀物4. 93g， HPLC99. 6%，收率93. 37%。
實(shí)施例3 : 將5ga-溴代鄰氯苯乙酸(0.02mol)，50ml乙酸甲酯(10倍)，0.04ml四氯化鈦 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)10小時，降至室溫后加入加入水分層，有機(jī)層 減壓濃縮，得到淡黃色油狀物4. 63g， HPLC99. 3%，收率87. 69%。
實(shí)施例4 : 將5ga-溴代鄰氯苯乙酸(0.02mol)，20ml乙酸甲酯(4倍)，0.08ml四氯化鈦(0. 0016mol，0. 08倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)8小時，降至室溫后加入加入水分層，有機(jī)層減 壓濃縮，得到淡黃色油狀物4. 89g， HPLC99. 5%，收率92. 61%。
實(shí)施例5 : 將5ga-溴代鄰氯苯乙酸(0.02mol)，25ml乙酸甲酯(5倍)，0.02ml四氯化鈦 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)2小時，降至室溫后加入加入水分層，有機(jī)層減 壓濃縮，得到淡黃色油狀物4. 53g， HPLC98. 8%，收率85. 80%。
實(shí)施例6 : 將5ga-溴代鄰氯苯乙酸(0.02mol)，25ml乙酸甲酯(5倍)，0. 09g高氯酸鎂 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)8小時，降至室溫后加入水分層，有機(jī)層減壓濃 縮，得到淡黃色油狀物4. OOg， HPLC99. 1%，收率75. 80%。
實(shí)施例7 : 將5g a -溴代鄰氯苯乙酸(0. 02mol) ， 25ml乙酸甲酯(5倍)，0. 05g氯化鋅 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)8小時，降至室溫后加入水分層，有機(jī)層減壓濃 縮，得到淡黃色油狀物3. 95g， HPLC97. 8% ，收率74. 81 % 。
對比試驗 a -溴代鄰氯苯乙酸甲酯常規(guī)合成方法 將5g a -溴代鄰氯苯乙酸(0. 02mol) ， 30ml甲醇(6倍)，2. 1ml濃硫酸(0. 04mol， 2倍)投入反應(yīng)瓶，回流反應(yīng)5小時，降至室溫后加入加入水分層，有機(jī)層減壓濃縮，得到淡 黃色油狀物4. 63g， HPLC99. 1 % ，收率87. 74 % 。 本發(fā)明的合成方法得到淡黃色油狀物4. 93g， HPLC99. 6%，收率93. 37%。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，凡 是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于 本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯的合成方法，其特征在于將α-溴代鄰氯苯乙酸與乙酸甲酯在路易斯酸催化下進(jìn)行酯交換，提取濃縮后得到α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯；其中的路易斯酸催化劑為高氯酸鎂、四氯化鈦或氯化鋅。
2. 權(quán)利要求l所述的合成方法，其中a-溴代鄰氯苯乙酸與乙酸甲酯酯交換的路易斯 酸催化劑為四氯化鈦。
3. 權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中路易斯酸催化劑與a-溴代鄰氯苯乙酸的摩 爾比為0. 02-0. 08 : 1。
4. 權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中路易斯酸催化劑與a-溴代鄰氯苯乙酸的摩爾比為o.04 : i。
5. 權(quán)利要求l所述的合成方法，其中乙酸甲酯的用量以體積計是a-溴代鄰氯苯乙酸 的2-10倍。
6. 權(quán)利要求1所述的合成方法，其中反應(yīng)時間控制在2-16小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯的合成方法，它是將α-溴代鄰氯苯乙酸與乙酸甲酯在路易斯酸催化下進(jìn)行酯交換，提取濃縮后得到α-溴代鄰氯苯乙酸甲酯；其中的路易斯酸催化劑為高氯酸鎂、四氯化鈦或氯化鋅。本發(fā)明的合成方法反應(yīng)時間短，所得產(chǎn)品經(jīng)HPLC歸一法測定其純度可達(dá)99％以上，收率可在90％以上，生產(chǎn)低成本，操作易于控制，無毒，更適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C67/10GK101774914SQ20101010192
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月28日
發(fā)明者孟慶禮, 宋風(fēng)武, 李玉梅, 楊冠宇, 王學(xué)元 申請人:天津市中央藥業(yè)有限公司