專利名稱：制備n-乙?；?dl-環(huán)己基甘氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化合物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法。
背景技術(shù)：
N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸，結(jié)構(gòu)式如下所示
N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸 N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸是一種有用的有機中間體，例如它可以用于合成一種新型環(huán)氧合酶(C0X-2)抑制劑Tilmacoxib(又稱JTE-522)。而環(huán)氧合酶抑制劑是一類廣泛應(yīng)用于抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛和抗風濕等疾病的治療藥物，其中Tilmacoxib(化學(xué)名4-(4-環(huán)己基-2-甲基-5-惡唑)-2-氟苯基磺酰胺)是由日本煙草株式會社研制開發(fā)的，它是一種
高選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑，還具有胃腸道副作用小、毒性低等特點，其結(jié)構(gòu)式如下所示
Tilmacoxib(JTE-522) 目前關(guān)于N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的制備方法有一些報道，可以歸納如下
足各線一 (Ryo Akiyama等矛艮道于J. of Organometallic Chemistry 689，3806-3809(2004)):以環(huán)己基甲醛， 一氧化碳和乙酰胺為原料，溴化鈀 三苯基膦為催化劑，在高溫、高壓下進行反應(yīng)合成N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸，該路線存在反應(yīng)體系復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，壓力高，且目標產(chǎn)物收率也較低。 路線二 (R.M.Gomez等報道于J.of Molecular Catalysis A :Chemical 170，271-271 (2001)):以環(huán)己烯和乙酰胺為原料，在氫氣和一氧化碳環(huán)境下，以銻聚合物為催化劑，合成N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸，該路線存在反應(yīng)體系復(fù)雜，產(chǎn)物后處理復(fù)雜，難以工
3業(yè)化生產(chǎn)。 路線三(潘海港等報道于合成化學(xué)，9 (3) ，263-264 (2001)):以環(huán)己基溴為原料，在醇鈉存在下，經(jīng)過與丙二酸二乙酯發(fā)生烴化反應(yīng)，再水解，酸化，脫羧制得環(huán)己基乙酸，后者再經(jīng)溴化，氨解得到DL-環(huán)己基甘氨酸，在醋酐存在下發(fā)生乙酰化反應(yīng)，最后才得到N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸，該路線存在反應(yīng)路線長，涉及原料多，最終目標產(chǎn)物的產(chǎn)率較低等不足。 路線四(Gerhang Breipohe等報道于美國專利7084250):以DL-苯甘氨酸為原料，在酸性體系中，用銠做催化劑，進行加氫還原，生成環(huán)己基甘氨酸，然后與乙酸酐反應(yīng)生產(chǎn)N-乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸，該合成路線雖然操作簡便，目標產(chǎn)物收率高，但是加氫反應(yīng)時用稀鹽酸為溶劑，不僅對反應(yīng)設(shè)備有一定的腐蝕作用，且會造成一定的環(huán)境污染，不環(huán)保；而且制備過程還必須使用特制的壓力釜來進行反應(yīng)，設(shè)備要求高；且反應(yīng)過程使用價格相對較昂貴的銠催化劑，增加了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)路線短，反應(yīng)體系簡單，降低生產(chǎn)成本，同時減少三廢排放，且目標產(chǎn)物收率高的制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法。 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為一種制備N-乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，先將原料DL-苯甘氨酸在催化劑作用下，通過在其苯環(huán)上加氫還原反應(yīng)生成DL-環(huán)己基甘氨酸，然后將得到的DL-環(huán)己基甘氨酸與乙酸酐進行反應(yīng)生成目標產(chǎn)物N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸。下圖表示本發(fā)明制備方法的化學(xué)反應(yīng)路線圖
O 本發(fā)明制備N-乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其具體包括如下步驟
(1)將原料DL-苯甘氨酸溶解在堿性水溶液中，然后加到氫化釜(氫化壓力釜)中，再加入適量的釕催化劑，然后在釜內(nèi)溫度25 10(TC、壓力1.5 5. OMPa下反應(yīng)；反應(yīng)完成后將氫化釜中溫度降至常溫，放空，出料，所得物料過濾收集濾液，所得濾液經(jīng)酸化后，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到DL-環(huán)己基甘氨酸； (2)將步驟(1)所得到DL-環(huán)己基甘氨酸溶解在堿性水溶液中，冷卻到-5 15°C，然后加入乙酸酐，之后保溫反應(yīng)1小時，保溫溫度為_5°C 15t:，再常溫反應(yīng)2 3小時，然后酸化，過濾，干燥，得到目標產(chǎn)物N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸。 步驟(1)所述的堿性水溶液中的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機堿，優(yōu)選為氫氧化鈉。 步驟(1)所述的堿性水溶液的濃度為0. 75 1. 0Omol/L，優(yōu)選為0. 85 0. 90mo1/
4L，其用量為每lg DL-苯甘氨酸使用堿性水溶液5 20mL，優(yōu)選為8 12mL。 步驟(1)所述的釕催化劑為釕含量為2. 5% 15. 0%的炭載釕催化劑，優(yōu)選為釕
含量為5.0% 10.0%的炭載釕催化劑。 步驟(1)所述的炭載釕催化劑的用量為每100g DL-苯甘氨酸使用催化劑3 15g，優(yōu)選為5 10g。 步驟(1)所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選50 70°C 。
步驟(1)所述的反應(yīng)壓力優(yōu)選2. 5 3. 5MPa。 步驟(2)所述的堿性水溶液中的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機堿，優(yōu)選氫氧化鈉。 步驟(2)所述的堿性水溶液的濃度為1. 0 3. Omol/L，優(yōu)選為2. 0 2. 5mol/L，其用量為每lg DL-環(huán)己基甘氨酸使用堿性水溶液10 30mL，優(yōu)選為15 20mL。
步驟(2)中DL-環(huán)己基甘氨酸與乙酸酐的摩爾比為1 : 1.0 5.0，優(yōu)選為1 : 2. 5 3. 0。 步驟(2)所述的冷卻溫度為優(yōu)選為5°C l(TC 。
本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果 1.本發(fā)明采用廉價的釕催化劑代替價格相對昂貴的銠催化劑，因此降低了生產(chǎn)成本；并在堿性體系中進行氫化反應(yīng)生成DL-環(huán)己基甘氨酸，而沒有使用酸性物質(zhì)，因此，減少了對設(shè)備的腐蝕，減少了廢棄有害物質(zhì)的排放，更加安全、環(huán)保。 2.本發(fā)明的目標產(chǎn)物收率高，制備步驟簡單、易操作，且反應(yīng)條件溫和，對設(shè)備無特殊要求，易于工業(yè)化生產(chǎn)。 3.本發(fā)明的反應(yīng)體系簡單，反應(yīng)路線短，產(chǎn)物后處理簡單。
具體實施例方式
為了充分說明本發(fā)明的制備方法，以下實施例僅供舉例說明和特例代表，不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例1 (l)DL-環(huán)己基甘氨酸的制備
將140g氫氧化鈉溶解在4000mL水中，攪拌溶解得到氫氧化鈉水溶液，然后向上述的氫氧化鈉水溶液中加入400g DL-苯甘氨酸，攪拌使全部溶解，然后倒入IOL氫化壓力釜中，再向壓力釜中加入73.7g 5%炭載釕(含水率為67.42%，購自臨海保宏有色金屬有限公司)，關(guān)好氫化壓力釜閥門。然后用氮氣置換釜內(nèi)的空氣3次，再用氫氣置換3次。然后將壓力釜內(nèi)升溫至6(TC，通入氫氣調(diào)節(jié)釜內(nèi)壓力為3. OMPa，攪拌，進行氫化反應(yīng)，反應(yīng)至釜內(nèi)壓力不再變化，再老化1小時(保溫反應(yīng)1小時)，總反應(yīng)時間5 7小時反應(yīng)完全。將氫化壓力釜內(nèi)溫度降到常溫，停止攪拌，放空，出料，所得物料過濾收集濾液，所得濾液用30%鹽酸酸化，析出固體，過濾，水洗，烘干，得到399. 5g DL-環(huán)己基甘氨酸，收率為96. 03% 。 (2)N_乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的制備
<formula>formula see original document page 6</formula> 將135g氫氧化鈉溶解在1600mL水中，攪拌溶解得到氫氧化鈉水溶液，然后向上 述的氫氧化鈉水溶液中加入100g DL-環(huán)己基甘氨酸，攪拌使全部溶解，然后用冰水浴將其 冷卻到8t:時開始滴加150ml乙酸酐，期間控制溫度在l(TC以下，滴完后，再保溫反應(yīng)1小 時，然后撤掉冷浴，回復(fù)到常溫，在常溫繼續(xù)反應(yīng)2 3小時，經(jīng)取樣檢測原料反應(yīng)完全，然 后加入30%鹽酸進行酸化，析出固體，過濾，水洗，烘干，得到121. 5g白色粉末狀的N-乙酰 基-DL-環(huán)己基甘氨酸，收率為95. 8%，mp :195. 9 196. 6°C 。取少量產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得 白色針狀晶體。熔點196. 2 197. 7。C，紅外(KBr) :3339. 31， 2928. 13， 1700. 34， 1615. 10， 1560. 99。
實施例2 (l)DL-環(huán)己基甘氨酸的制備
將200g氫氧化鈉溶解在5500mL水中，攪拌溶解得到氫氧化鈉水溶液，然后向上述 的氫氧化鈉水溶液中加入500g DL-苯甘氨酸，攪拌使全部溶解，然后倒入IOL氫化壓力釜 中，再向壓力釜中加入138. 12g 8%炭載釕(其含水率為67.42%)，關(guān)好氫化壓力釜閥門。 然后用氮氣置換釜內(nèi)的空氣3次，再用氫氣置換3次。然后將壓力釜內(nèi)升溫至70C，通入氫 氣調(diào)節(jié)釜內(nèi)壓力為3. 5MPa，攪拌，進行氫化反應(yīng)，反應(yīng)至釜內(nèi)壓力不再變化，再老化1小時 (保溫反應(yīng)1小時)，總反應(yīng)時間5 7小時反應(yīng)完全。將氫化壓力釜內(nèi)溫度降到常溫，停 止攪拌，出料，所得物料過濾收集濾液，所得濾液用30%鹽酸酸化，析出固體，過濾，水洗，烘 干，得到497. 5g DL-環(huán)己基甘氨酸，收率為95. 80% 。
(2)N_乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的制備
<formula>formula see original document page 6</formula>
將170g氫氧化鈉溶解在2000mL水中，攪拌溶解得到氫氧化鈉水溶液，然后向上述 的氫氧化鈉水溶液中加入200g DL-環(huán)己基甘氨酸，攪拌使全部溶解，用冰水浴冷卻到8°C 時開始滴加390ml乙酸酐，期間控制溫度在10°C以下，滴完后，再保溫反應(yīng)1小時，然后撤掉 冷浴，常溫繼續(xù)反應(yīng)約2 3小時，經(jīng)取樣檢測原料反應(yīng)完全。然后加入30%鹽酸進行酸 化，析出固體，過濾，水洗，烘干，得到241. 64g白色粉末狀的N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸， 收率為95.2%。
實施例3 (l)DL-環(huán)己基甘氨酸的制備
將70. 5g氫氧化鈉溶解在2000mL水中，攪拌溶解得到氫氧化鈉水溶液，然后向上 述的氫氧化鈉水溶液中加入300g DL-苯甘氨酸，攪拌使全部溶解，然后倒入5L氫化壓力釜 中，再向壓力釜中加入36. 8g釕含量為4%的炭載釕催化劑(其含水率為67. 42% )，關(guān)好 氫化壓力釜閥門。然后用氮氣置換釜內(nèi)的空氣3次，再用氫氣置換3次。然后將壓力釜內(nèi) 升溫至55t:，通入氫氣調(diào)節(jié)釜內(nèi)壓力為2. 4MPa，攪拌，進行氫化反應(yīng)，反應(yīng)至釜內(nèi)壓力不再 變化，再老化1小時(保溫反應(yīng)1小時)，總反應(yīng)時間5 7小時反應(yīng)完全。將氫化壓力釜 內(nèi)溫度降到常溫，停止攪拌，出料，所得物料過濾收集濾液，所得濾液用30%鹽酸酸化，析出 固體，過濾，水洗，烘干，得到302. 30g DL-環(huán)己基甘氨酸，收率為97. 02% 。
(2)N_乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸的制備
O 將135g氫氧化鈉溶解在1600mL水中，攪拌溶解得到氫氧化鈉水溶液，然后向上述 的氫氧化鈉水溶液中加入100g DL-環(huán)己基甘氨酸，攪拌使全部溶解，用冰水浴冷卻到8t: 時開始滴加120ml乙酸酐，期間控制溫度在10°C以下，滴完后，再保溫反應(yīng)1小時，然后撤掉 冷浴，常溫繼續(xù)反應(yīng)約2 3小時，取樣檢測原料反應(yīng)完全。然后加入30%鹽酸進行酸化， 析出固體，過濾，水洗，烘干，得到121. 8g白色粉末狀的N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸，收率 為96. 02%。
權(quán)利要求
一種制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于包括如下制備步驟(1)將原料DL-苯甘氨酸溶解在堿性水溶液中，然后加入到氫化釜中，再向氫化釜中加入釕催化劑，在釜內(nèi)溫度25～100℃、壓力1.5～5.0MPa下反應(yīng)；反應(yīng)完成后將氫化釜中溫度降至常溫，放空，出料，所得物料過濾收集濾液，所得濾液經(jīng)酸化后，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到DL-環(huán)己基甘氨酸；(2)將步驟(1)所得到DL-環(huán)己基甘氨酸溶解在堿性水溶液中，冷卻到-5～15℃，然后加入乙酸酐，之后保溫反應(yīng)1小時，保溫溫度為-5℃～15℃，再常溫反應(yīng)2～3小時，然后經(jīng)酸化，過濾，干燥，得到目標產(chǎn)物N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(1)所述的堿性水溶液中的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備^乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(1)所述的堿性水溶液的濃度為0. 75 1. 0Omol/L。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備^乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(1)所述的堿性水溶液的用量為每lg DL-苯甘氨酸使用堿性水溶液5 20mL。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(1)所述的釕催化劑為釕含量2. 5% 15. 0%的炭載釕催化劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求S所述的制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(1)所述的釕催化劑的用量為每100g DL-苯甘氨酸使用催化劑3 15g。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(2)所述的堿性水溶液中的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備^乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(2)所述的堿性水溶液的濃度為1. 0 3. Omol/L。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(2)中所述的DL-環(huán)己基甘氨酸與堿性水溶液，其用量為每lg DL-環(huán)己基甘氨酸使用堿性水溶液10 30mL。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，其特征在于步驟(2)所述的DL-環(huán)己基甘氨酸與乙酸酐的摩爾比為1 : 1. 0 5. 0。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備N-乙?；?DL-環(huán)己基甘氨酸的方法，包括如下步驟(1)將DL-苯甘氨酸溶解在堿性水溶液中，然后加入到氫化釜中，再向氫化釜中加入釕催化劑，在釜內(nèi)反應(yīng)；反應(yīng)完成后降溫，放空，出料，所得物料濾除催化劑，所得濾液酸化后，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到DL-環(huán)己基甘氨酸；(2)將步驟(1)所得到DL-環(huán)己基甘氨酸溶解在堿性水溶液中，冷卻到-5～15℃，然后加入乙酸酐，之后保溫反應(yīng)1小時，再常溫反應(yīng)2～3小時，然后酸化，過濾，干燥，得到目標產(chǎn)物N-乙酰基-DL-環(huán)己基甘氨酸。本發(fā)明的制備方法具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)路線短，反應(yīng)體系簡單，生產(chǎn)成本低，同時三廢排放少，且目標產(chǎn)物收率高的優(yōu)點。
文檔編號C07C231/12GK101774942SQ20101010385
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者丁曉敏, 吳婷婷, 章毅, 陳金虎, 黃小波 申請人:寧波武盛化學(xué)有限公司