專利名稱：：10-氧雜-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法。(二)
背景技術(shù)：
：目前，有關(guān)10-氧雜-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法主要為1.以10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓為原料，與NBS(N-溴代丁二酰亞胺)進(jìn)行溴化反應(yīng)后水解，再與次氯酸鈉進(jìn)行氧化反應(yīng)(US6384217)。該工藝存在的問(wèn)題是NBS價(jià)格昂貴，且處理過(guò)程比較繁瑣。2.以10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓為原料，在NHPI(N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)和苯甲醛的催化下，與氧氣進(jìn)行氧化反應(yīng)(Eur.J.Org.Chem.2003，3，578)。該反應(yīng)主要存在收率低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題。因此，尋找一種反應(yīng)物料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便快捷，反應(yīng)產(chǎn)率高的合成方法是當(dāng)務(wù)之急。(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的就是針對(duì)以上存在的問(wèn)題與不足，提供一種lO-氧雜-lO，11-二氫-SH-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，其工藝合理、反應(yīng)收率高、催化劑用量少、生產(chǎn)成本低、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。為了達(dá)到以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為—種式(I)所示10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法，所述合成方法包括如下步驟以如式(II)所示的10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓為原料，以如式(III)所示的氮氧自由基為催化劑、以醋酸鹽為助催化劑、以次氯酸鈣為氧化劑、無(wú)機(jī)鹽為載體，在020(TC進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到如式(I)所示10-氧雜-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓；、丄丄乂、丄丄丄)式(II)或式(I)中，R1為ClC10的?；?、ClC10烷氧羰基、氨基甲?；?、氰基或氫；式(III)中，R2為ClC10的烷基、ClC10烷氧基、ClC10酯基、羥基或氫；所述無(wú)機(jī)鹽為下列一種或任意幾種任意比例的混合物硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀。本發(fā)明所述的10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓、氮氧自由基、醋酸鹽、無(wú)機(jī)鹽、次氯酸鈣的物質(zhì)的量之比為i:o.ooii:o.ooi0.2:140:140，優(yōu)選4-9為i:o.002o.i:o.oo5o.i:i.oio:i.oio。本發(fā)明所述醋酸鹽為下列一種或任意幾種任意比例的混合物醋酸銅、醋酸鈷或醋酸鎳。本發(fā)明所述后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用萃取劑萃取，取有機(jī)相經(jīng)水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)品，所述的粗產(chǎn)品用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到所述io-氧雜-io，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓。本發(fā)明所述萃取劑為下列一種或任意幾種任意比例的混合物二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、l，l-二氯乙烷、l，2-二氯乙烷、l，l，l-三氯乙烷、l，l，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃、2_甲基四氫呋喃、二硫化碳、硝基甲烷、甲苯、苯、硝基苯、氯苯、乙腈、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或環(huán)己酮，優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或丙酮。本發(fā)明所述重結(jié)晶溶劑為下列一種或任意幾種任意比例的混合物石油醚、環(huán)己烷、正己烷、乙酸乙酉旨、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或環(huán)己酮，優(yōu)選為環(huán)己烷、石油醚、甲醇、乙醇。本發(fā)明所述氧化反應(yīng)溫度為50IO(TC，反應(yīng)時(shí)間為120小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為210小時(shí)。具體的，本發(fā)明所述的10-氧雜-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的化學(xué)合成方法按如下步驟進(jìn)行以如式(II)所示的10，ll-二氫-SH-二苯并[b，f]氮雜卓為原料，加入催化劑如式(III)所示的氮氧自由基、助催化劑醋酸鹽、氧化劑次氯酸鈣及無(wú)機(jī)鹽載體，在50IO(TC進(jìn)行氧化反應(yīng)210h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用萃取溶劑萃取，取有機(jī)相經(jīng)水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)品，用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶粗產(chǎn)品得到如式(I)所示10-氧雜-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓；式(II)中，Rl為ClC10的酰基、烷氧羰基，、氨基甲?；⑶杌驓?；式(III)中，R2為C1C10的烷基、烷氧基、酯基、羥基或氫；所述的10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓、氮氧自由基、醋酸鹽、無(wú)機(jī)鹽、次氯酸鈣的物質(zhì)的量之比為i:o.002o.i:o.oo5o.i:i.oio:1.010;所述無(wú)機(jī)鹽為碳酸氫鈉或硫酸氫鈉；所述醋酸鹽為醋酸鈷或醋酸銅。本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在1、反應(yīng)步驟短，轉(zhuǎn)化率和收率高；2、具有工藝路線先進(jìn)、反應(yīng)條件溫和；3、催化劑用量少；4、未使用NBS、液溴等含溴試劑，后處理簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境污染少。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此實(shí)施例l:向125g(有效C10—含量為66%)次氯酸鈣中加入亞氨基二芐39g(0.2mo1)，氮氧自由基4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(4-羥基-TEMPO)0.36g，醋酸銅0.14g，碳酸氫鈉134g，攪拌均勻，在55t:反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用(500ml)二氯甲烷萃取，有機(jī)相用100ml水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到產(chǎn)品36.3g，收率586.8%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例2:向125g(有效C10—含量為66%)次氯酸鈣中加入亞氨基二芐39g(0.2mol)，氮氧自由基TEMPO0.31g，醋酸銅0.14g，碳酸氫鈉134g，攪拌均勻，在55t:反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用500ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相用100ml水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到產(chǎn)品35.5g，收率84.9%，熔點(diǎn)139°C。實(shí)施例3:向125g(有效C10—含量為66%)次氯酸鈣中加入亞氨基二芐39g(0.2mo1)，氮氧自由基4-乙氧基-TEMPO0.42g，醋酸銅0.14g，碳酸氫鈉134g，攪拌均勻，在55。C反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用500ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相用100ml水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到產(chǎn)品37.lg，收率88.7%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例4:向125g(有效C10—含量為66%)次氯酸鈣中加入亞氨基二芐39g(0.2mo1)，氮氧自由基TEMPO0.42g，醋酸銅0.lg，醋酸鎳0.4g，碳酸氫鈉134g，攪拌均勻，在55t:反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用500ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相用100ml水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到產(chǎn)品，收率88.3%，熔點(diǎn)138.5°C。實(shí)施例5:向125g(有效C10—含量為66%)次氯酸鈣中加入亞氨基二芐39g(0.2mo1)，氮氧自由基4-甲氧基-TEMPO0.39g，醋酸銅0.14g，碳酸氫鈉134g，攪拌均勻，在55。C反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用500ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相用100ml水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到產(chǎn)品34.9g，收率81.5X。實(shí)施例6:次氯酸鈣78g(有效C10—含量為66%)，反應(yīng)溫度為9(TC，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率85.1%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例7:次氯酸鈣195g(有效C10—含量為66%)，反應(yīng)溫度為90°C，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率83%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例8:醋酸鹽為醋酸鈷0.lg，醋酸鎳0.4g，反應(yīng)溫度為8(TC，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率85.9%，熔點(diǎn)139°C。實(shí)施例9:醋酸鹽為醋酸鈷O.14g，反應(yīng)溫度為7(TC，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率83%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例10:醋酸鹽為醋酸鎳O.14g，反應(yīng)溫度為7(TC，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率82%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例11:醋酸鹽為醋酸銅與醋酸鎳按物質(zhì)的量比1:1混合，共O.16g，反應(yīng)溫度為65t:，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率85.5%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例12:醋酸鹽為醋酸錳與醋酸鈷按物質(zhì)的量比1:l混合，共O.16g，反應(yīng)溫度為20(TC，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率43.6%，熔點(diǎn)136°C。實(shí)施例13:醋酸鹽為醋酸鎳與醋酸鈷按物質(zhì)的量比l:l混合，共O.16g，反應(yīng)溫度為(TC，其他操作及投料同實(shí)施例l，收率32.2%，熔點(diǎn)136°C。實(shí)施例14:無(wú)機(jī)鹽為碳酸氫鉀159g，反應(yīng)溫度為85t:，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率86%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例15:無(wú)機(jī)鹽為硫酸氫鈉192g，反應(yīng)溫度為85t:，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率90.5%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例16:無(wú)機(jī)鹽為硫酸氫鉀278g，反應(yīng)溫度為85t:，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率90%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例17:無(wú)機(jī)鹽為173g碳酸氫鈉與硫酸氫鈉(物質(zhì)的量之比為1:l)混合物，反應(yīng)溫度為65t:，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率87%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例18:無(wú)機(jī)鹽為190g碳酸氫鈉與硫酸鈉(物質(zhì)的量之比為1:1)混合物，反應(yīng)溫度為65t:，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率85.6%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例19:無(wú)機(jī)鹽為161g碳酸氫鈉與碳酸鈉(物質(zhì)的量之比為1:1)混合物，反應(yīng)溫度為65t:，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率85.8%，熔點(diǎn)139°C。實(shí)施例20:無(wú)機(jī)鹽為209g硫酸氫鈉與硫酸鈉(物質(zhì)的量之比為1:l)混合物，反應(yīng)溫度為8(TC，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率87%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例21:無(wú)機(jī)鹽為181g硫酸氫鈉與碳酸鈉(物質(zhì)的量之比為1:1)混合物，反應(yīng)溫度為9(TC，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率84%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例22:無(wú)機(jī)鹽為225g硫酸氫鈉與硫酸鉀(物質(zhì)的量之比為1:1)混合物，反應(yīng)溫度為9(TC，其他操作及投料同實(shí)施例l，收率76.9%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例23:催化劑氮氧自由基4-羥基-TEMPO用量為0.09g，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率73%，熔點(diǎn)139°C。實(shí)施例24:催化劑氮氧自由基4-羥基-TEMPO用量為0.9g，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率91%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例25:催化劑氮氧自由基4-羥基-TEMPO用量為1.8g，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率92%，熔點(diǎn)138.5°C。實(shí)施例26:氧化反應(yīng)時(shí)間變?yōu)?小時(shí)，其他操作及投料同實(shí)施例l，收率70%，熔點(diǎn)139°C。實(shí)施例27:氧化反應(yīng)時(shí)間變?yōu)?小時(shí)，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率84%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例28:氧化反應(yīng)時(shí)間變?yōu)?0小時(shí)，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率83.5%，熔點(diǎn)138°C。實(shí)施例29:催化劑為氮氧自由基4_乙酰氧基-TEMPO用量為1.0g，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率72%，熔點(diǎn)135-137°C。實(shí)施例30:催化劑為氮氧自由基4-乙基-TEMPO用量為0.9g，其他操作及投料同實(shí)施例1，收率88%，熔點(diǎn)136-137°C。實(shí)施例3135:向125g(有效C10—含量為66%)次氯酸鈣中加入10，11-二氫_5H_二苯基[b，f]氮雜卓O.2mol，氮氧自由基4-羥基-TEMP00.36g，醋酸銅0.14g，碳酸氫鈉134g，攪拌均勻，在55t:反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用500ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相用100ml水洗滌。反應(yīng)液減壓蒸干，用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)品，結(jié)果見(jiàn)表1。表1:例2024實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例原料產(chǎn)物純度收率29MeMe96%87%30o人0NH20NH297%83.5%8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求一種式(I)所示10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步驟以如式(II)所示的10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓為原料，以如式(III)所示的氮氧自由基為催化劑、以醋酸鹽為助催化劑、以次氯酸鈣為氧化劑、無(wú)機(jī)鹽為載體，在0～200℃進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到如式(I)所示10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓；式(II)或式(I)中，R1為C1～C10的酰基、C1～C10烷氧羰基、氨基甲?；?、氰基或氫；式(III)中，R2為C1～C10的烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10酯基、羥基或氫；所述無(wú)機(jī)鹽為下列一種或任意幾種任意比例的混合物硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀。FSA00000012079200011.tif2.如權(quán)利要求1所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述的10，ll-二氫-SH-二苯并[b，f]氮雜卓、氮氧自由基、醋酸鹽、無(wú)機(jī)鹽、次氯酸鈣的物質(zhì)的量之比為i:o.ooii:o.ooi0.2:i40:i40。3.如權(quán)利要求2所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述的10，ll-二氫-SH-二苯并[b，f]氮雜卓、氮氧自由基、醋酸鹽、無(wú)機(jī)鹽、次氯酸鹽的物質(zhì)的量之比為i:o.002o.i:o.0050.i:i.oio:i.oio。4.如權(quán)利要求1所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述醋酸鹽為下列一種或任意幾種任意比例的混合物醋酸銅、醋酸鈷或醋酸鎳。5.如權(quán)利要求1所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用萃取劑萃取，取有機(jī)相經(jīng)水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)品，所述的粗產(chǎn)品用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到所述io-氧雜-io，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓。6.如權(quán)利要求1所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述萃取劑為下列一種或任意幾種任意比例的混合物二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、l，l-二氯乙烷、l，2-二氯乙烷、l，l，l-三氯乙烷、l，l，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃、2_甲基四氫呋喃、二硫化碳、硝基甲烷、甲苯、苯、硝基苯、氯苯、乙腈、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或環(huán)己酮。7.如權(quán)利要求1所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述重結(jié)晶溶劑為下列一種或任意幾種任意比例的混合物石油醚、環(huán)己烷、正己烷、乙酸乙酉旨、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮或環(huán)己酮。8.如權(quán)利要求l所述的10-氧雜-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)時(shí)間為120小時(shí)。9.如權(quán)利要求1所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)溫度為50IO(TC，反應(yīng)時(shí)間為210小時(shí)。10.如權(quán)利要求1所述的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，其特征在于所述合成方法按如下步驟進(jìn)行以如式(II)所示的10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓為原料，加入催化劑如式(III)所示的氮氧自由基、助催化劑醋酸鹽、氧化劑次氯酸鈣及無(wú)機(jī)鹽載體，在50IO(TC進(jìn)行氧化反應(yīng)210h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用萃取溶劑萃取，取有機(jī)相經(jīng)水洗滌后，減壓蒸干溶劑得到粗產(chǎn)品，用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶粗產(chǎn)品得到如式(I)所示10-氧雜-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓；式(II)中，W為C1C10的?；⑼檠豸驶?、氨基甲酰基、氰基或氫；式(III)中，R2為ClC10的烷基、烷氧基、酯基、羥基或氫；所述的10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓、氮氧自由基、醋酸鹽、無(wú)機(jī)鹽、次氯酸鈣的物質(zhì)的量之比為i:o.002o.i:o.0050.i:i.oio:i.o10;所述無(wú)機(jī)鹽為碳酸氫鈉或硫酸氫鈉；所述醋酸鹽為醋酸鈷或醋酸銅。全文摘要本發(fā)明涉及一種式(I)所示10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓的合成方法，所述合成方法包括如下步驟以如式(II)所示的10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓為原料，以如式(III)所示的氮氧自由基為催化劑、以醋酸鹽為助催化劑、以次氯酸鈣為氧化劑、無(wú)機(jī)鹽為載體，在0～200℃進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到如式(I)所示的10-氧雜-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓。本發(fā)明的有益效果為反應(yīng)步驟短，轉(zhuǎn)化率和收率高；具有工藝路線先進(jìn)、反應(yīng)條件溫和；催化劑用量少；未使用NBS、液溴等含溴試劑，后處理簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境污染少。文檔編號(hào)C07D223/22GK101781249SQ20101010750公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年1月30日優(yōu)先權(quán)日2010年1月30日發(fā)明者張麗,蘇為科,蔣祖林,車大慶,金燦申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江九洲藥業(yè)股份有限公司