專利名稱：：一種來自中藥提取物的離子對藥物和制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種來自中藥提取物(黃芩苷和血根堿)的離子對藥物和制備方法，以及該藥物在抗菌方面具體是人用藥、獸用藥以及日化產(chǎn)品中的制藥用途。
背景技術(shù)：
：近年來，由于人類對于抗生素的濫用，細(xì)菌對各類抗生素的耐藥性一直呈現(xiàn)快速上升趨勢。中國是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出。臨床分離的一些細(xì)菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位。例如，上海感染的金黃色葡萄球菌中，80%已經(jīng)產(chǎn)生了對青霉素G的耐藥性。凱福隆、頭孢三嗪等第三代的頭孢類菌抗生素的應(yīng)用已日趨普遍，抗生素品種的選用明顯超前。喹諾酮類抗生素進(jìn)入我國僅僅20多年，耐藥率已經(jīng)達(dá)60%70%。許多常用抗生素抗菌效能日漸減低，抗生素耐藥已成為全球公共衛(wèi)生面臨的難題。世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization)稱，面對近半個(gè)世紀(jì)以來迅速增長的抗生素耐藥問題，醫(yī)學(xué)界束手無策。面對日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題，減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌消炎藥物成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)界的重要課題。盡管科學(xué)家努力研究和制造更廣譜、作用更強(qiáng)的抗生素，但新的抗生素的產(chǎn)生明顯跟不上耐藥菌株形成的速度，而且研制一個(gè)新的抗生素所花費(fèi)時(shí)間和成本都是難以想象的。在現(xiàn)代化抗生素誕生之前，中藥幾千年來為中國人的健康做出了重大貢獻(xiàn)，例如在一些殺菌、消炎方面中藥體現(xiàn)出特有的作用?；谥嗅t(yī)藥理論，大多數(shù)清熱燥濕類中藥均具有程度不等的殺(抑)菌活性，并已廣泛應(yīng)用于臨床，且在治療細(xì)菌感染方面取得了一些成績。由于中藥的特殊性，細(xì)菌較少對中藥產(chǎn)生耐藥性，研究具有高效、廣譜、低耐藥性的中藥藥物，對于治療細(xì)菌性炎癥具有強(qiáng)烈的現(xiàn)實(shí)意義。黃芩為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeongi的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，而黃芩苷(baicalin，C21H18O11)是從唇形科植物黃芩(ScutellariabaicalensisGeorigi)的干燥根中提取的一種黃酮類化合物，其分子式為C21H180n、分子量為446.36，熔點(diǎn)223-225°C，[α]18D+123°C(c=0.2，吡啶-水)；易溶于N，N-二甲基甲酰胺，吡啶中，可溶于碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等堿性溶液中，但在堿液中不穩(wěn)定，漸變暗棕色，微溶于熱冰醋酸，難溶于甲酸、乙酸、丙酮，幾乎不溶于水，乙醚、苯、氯仿等。目前證實(shí)黃芩苷具有抗菌、抗炎、抗過敏、抗病毒、抗腫瘤、清除氧自由基、抗心律失常、擴(kuò)張心腦血管、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞、保肝利膽、降壓、利尿、鎮(zhèn)靜、解熱、抑制醛糖還原酶等作用，已收載入國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第10冊239號(國家藥典委員會(huì)編)，其中規(guī)定含黃芩苷不得少于90%(注射用)；黃芩苷不得少于83%(口服用)。2005年版《中國藥典》收載黃芩提取物，規(guī)定含黃芩苷不得少于85%。因此，已有將黃芩苷作為抗菌藥的應(yīng)用研究，已發(fā)揮其抑菌抗炎、清熱解毒、鎮(zhèn)靜、降壓、神經(jīng)保護(hù)等藥理作用。然而，在長期的藥物研究中，由于黃芩苷極難溶于多種無機(jī)和有機(jī)溶劑，水溶性和脂溶性差，并且在堿液中不穩(wěn)定，因此限制了黃芩苷的生物利用度。另外，長期單一使用黃芩苷的中藥成分，也會(huì)導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生，因此使得其抗菌譜不夠廣泛。綜合所述，目前需要提供一種能夠提高黃芩苷的生物利用度、擴(kuò)大黃芩苷的抗菌譜、增強(qiáng)黃芩苷藥效的方法及其產(chǎn)品。另外，血根堿為苯并菲啶類生物堿，主要分布在罌粟科、蕓香科、小檗科等植物中。血根堿主要從罌粟科等植物(如博落回、血水草、白屈菜等)中提取分離得到或通過合成制備。其藥理作用主要為抗菌、抗炎、殺蟲、殺蛆、改善肝臟功能、增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤等方面，最近研究發(fā)現(xiàn)血根堿還具有殺滅釘螺、防治血吸蟲病等生物活性。且血根堿原堿本身穩(wěn)定性較差，一般以鹽的形式才穩(wěn)定存在。
發(fā)明內(nèi)容雖然，黃芩苷等成分均具有抗菌消炎的作用。但長期以來，如何發(fā)揮黃芩苷等成分藥效，相近的藥物的協(xié)同作用的研究，多是集中于將幾種中藥提取物成分進(jìn)行混合或是單一處理，通過聯(lián)合使用來產(chǎn)生協(xié)同作用。例如，中國專利申請200610136957.4、“血根堿或白屈菜紅堿在血吸蟲病防治上的應(yīng)用”中提到將血根堿與白屈菜紅堿分別進(jìn)行鹽化處理并混合后以用于防治血吸蟲病，獲得了良好的協(xié)同治療效應(yīng)，同時(shí)鹽化處理也提高了藥物的生物利用度。然而，上述方法所獲得的聯(lián)合藥物并不是單一藥物，其理化穩(wěn)定性和生物利用度均不如純化合物成分。本發(fā)明人基于通過多年對黃芩等天然物質(zhì)研究積累，突破對于黃芩苷開發(fā)的傳統(tǒng)思路，即不再局限于選擇適于黃芩苷的合適載體或配伍劑，也不再于對黃芩苷進(jìn)行酸/堿基團(tuán)的鹽化處理，而是創(chuàng)造性的選擇一種能夠增強(qiáng)黃芩苷的抑菌協(xié)同效應(yīng)、同時(shí)又能顯著提高生物利用度的中藥單一成分，并將二者非常規(guī)地通過分子鍵作用結(jié)合成新的配對化合物(即離子對化合物)，從而最終獲得一種來自中藥的新的離子對化合物。因此，本發(fā)明第一個(gè)目的是提供一種來自中藥黃芩苷的離子對化合物，該化合物為(I)所示的黃芩苷離子對化合物(圖1):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，該化合物由黃芩苷(圖2)中的葡萄糖醛酸基和血根堿(圖3)的^ixj衣靠分子間靜電作用結(jié)合而生成的水不溶性化合物。因此，本發(fā)明的第二個(gè)發(fā)明目的是首次提供一種將來源于中草藥黃芩的黃芩苷和來自罌粟科植物的血根堿通過分子間靜電引力而制成單一的化合物(即離子對化合物)的方法，步驟包括1)將血根堿的無機(jī)酸鹽在60100°C下制成0.2%2%質(zhì)量百分比濃度的水溶液后，過濾，其中無機(jī)酸選自指鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸；2)將黃芩苷在60100°C下用無機(jī)堿調(diào)pH至6.57.5制成10%質(zhì)量百分比濃度的水溶液，過濾，其中無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉；3)將上述溶液在60100°C下混合，冷卻，沉淀過濾、干燥即得黃芩苷離子對化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，還包括步驟4)使用氯仿_甲醇對離子對化合物進(jìn)行重結(jié)晶純化處理。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中步驟2)可直接使用黃芩苷的無機(jī)堿鹽來制成水溶液。在其他實(shí)施方案中，在1)、2)或3)中優(yōu)選在90°C100°C以上進(jìn)行溶解或混合處理，并且黃芩苷和血根堿的量按摩爾之比為10.81.2，其中優(yōu)選11。在另外的實(shí)施方案中，本文所述的黃芩苷離子對藥物也就是黃芩苷離子對化合物或配對化合物。本發(fā)明第三個(gè)目的提供一種上述方法所制備的黃芩苷離子對化合物在制備抗菌消炎藥物中的用途，其中在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥物是人用藥或獸用藥。本發(fā)明第四個(gè)目的提供含有上述黃芩苷離子對化合物的日化產(chǎn)品，其中在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的日化產(chǎn)品是化妝品、洗滌用品(包括洗滌劑或洗滌液或洗衣粉、消毒液或消毒劑、洗手液或除垢劑等)、口腔用品或身體清潔用品(包括藥皂或香皂)、香味劑、除臭齊U、驅(qū)蟲滅害產(chǎn)品。本發(fā)明第五個(gè)目的是提供含有上述黃芩苷離子對化合物的飼料或飼料添加劑，其中在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的飼料是家禽、牲畜或水產(chǎn)飼料。圖1黃芩苷離子對化合物的結(jié)構(gòu)式圖2黃芩苷的結(jié)構(gòu)式圖3血根堿的結(jié)構(gòu)式圖4黃芩苷離子對化合物UV圖譜圖5黃芩苷離子對化合物IR圖譜圖6黃芩苷離子對化合物1H-NMR圖譜圖7黃芩苷離子對化合物13C-NMR圖譜圖8黃芩苷離子對化合物ESI-MS(負(fù)離子)圖譜圖9黃芩苷離子對化合物ESI-MS(正離子)圖譜圖10黃芩苷離子對化合物COSY圖譜圖11黃芩苷離子對化合物HSQC圖譜圖12黃芩苷離子對化合物NOETY圖譜。有益效果1.本發(fā)明所制備的黃芩苷離子對化合物具有親水性小，親脂性大的特點(diǎn)，其光譜也與用于生產(chǎn)離子對化合物的單一化合物不同。2.離子對化合物改變了單體分子溶解性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)，既可發(fā)揮各自活性，也有產(chǎn)生協(xié)同作用，從而提高了生物利用度，進(jìn)一步提升藥物療效；同時(shí)又易于穿透親脂性的細(xì)胞膜，改善吸收。3.發(fā)明人通過將黃芩苷與血根堿生成離子對化合物，通過抗菌活性測定、生物利用度研究和毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該離子對化合物可成倍地增強(qiáng)黃芩苷抗菌效果、提高了黃芩苷的生物利用度，并為擴(kuò)大黃芩苷的抗菌譜提供了可能，減少耐藥菌株的產(chǎn)生，還可增大黃芩苷以及血根堿的脂溶性，提高其生物利用度，為增強(qiáng)藥效提供了可能。具體實(shí)施例方式如前所述，根據(jù)前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域的專業(yè)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明旨在提供一種新的抗菌消炎藥物。在以下具體實(shí)施方式部分提供了足以證實(shí)所述藥物的療效之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)制藥用途、日化產(chǎn)品用途以及飼料用途的常規(guī)技術(shù)，完全可以預(yù)料出本發(fā)明的黃芩苷離子對化合物能夠用于上述領(lǐng)域且能實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能，因此下面的實(shí)施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1黃芩苷離子對化合物的制備方法將黃芩苷鈉鹽(湖南省中藥提取工程研究中心提供)20.Og溶于200mL水中，過濾配制成黃芩苷鈉鹽水溶液(A)；將血根堿鹽酸鹽(湖南省中藥提取工程研究中心提供)20.5g溶于IOOOmL水中，加熱至90°C，直至血根堿鹽酸鹽全都溶解，過濾，制成血根堿鹽酸鹽水溶液(B)；在90°C條件下將黃芩苷鈉鹽水溶液(A)緩慢加入到血根堿鹽酸鹽水溶液(B)中，不斷攪拌，反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，用純凈水充分洗滌沉淀，沉淀60°C真空干燥，即得黃芩苷離子對化合物38.0g。實(shí)施例2黃芩苷離子對化合物的制備方法將黃芩苷(湖南省中藥提取工程研究中心提供)20.0g、NaOH1.8g、200mL水，過濾配制成黃芩苷鈉鹽水溶液(A)；將血根堿硫酸氫鹽(湖南省中藥提取工程研究中心提供)23.5g溶于2000mL水中，加熱至60°C，直至血根堿硫酸氫鹽全都溶解，并用堿調(diào)PH值為中性，過濾，制成血根堿硫酸氫鹽水溶液(B)；在60°C條件下將黃芩苷鈉鹽水溶液(A)緩慢加入到血根堿硫酸氫鹽水溶液(B)中，不斷攪拌，反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，用純凈水充分洗滌沉淀，沉淀60°C真空干燥，即得黃芩苷離子對化合物36.5g。實(shí)施例3黃芩苷離子對化合物的溶解度測試按照05版《中國藥典》溶解度測定方法測定黃芩苷、黃芩苷鈉鹽、血根堿紅堿鹽酸鹽以及黃芩苷離子對化合物在水、甲醇、乙醇中的溶解度，結(jié)果見表1表1溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注極微溶解系指溶質(zhì)Ig能在溶劑1000不到10000ml中溶解；**溶解度>10g/100ml，屬于易溶。結(jié)果顯示，黃芩苷離子對化合物為桔紅色晶體，難溶于水，其形成改變了單體分子溶解性、熔點(diǎn)和波譜等性質(zhì)。實(shí)施例4黃芩苷離子對化合物的分子式、分子量的分析通過1H-NMRj3C-NMI^MS、IR、UV波譜分析證明該離子對化合物的分子式為C41H31015N。(1)質(zhì)譜(ESI)分析陽離子B+分子離子峰的m/z=332.1陰離子Γ分子離子峰的m/z=445.3，m/z=891.3測定該離子對化合物分子量=332.1+445.3=777.4黃芩苷與血根堿的離子對化合物分子量理論計(jì)算值為777.69，實(shí)測值與理論值吻合。(參照圖8-9)(2)紅外光譜分析通過對該離子對化合物的紅外波譜與血根堿鹽酸鹽與黃芩苷的紅外光譜進(jìn)行比較。該離子對化合物的強(qiáng)峰1480CHT1、1264CHT1分別與血根堿的強(qiáng)峰1471CHT1、1263CHT1相對應(yīng)，黃芩苷中的羧基峰1727cm—1在該離子對化合物中無此吸收，而該離子對化合物在1611cm—1和HOlcnT1處有一C:的非對伸縮和對稱伸縮吸收，說明黃芩苷的羧基與血根堿形成離子對化合物。(參照圖5)(3)紫外可見波譜分析，表2表2紫外可見波譜分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從表2的峰形和峰數(shù)來看，離子對化合物的紫外幾乎為黃芩苷和血根堿堿鹽酸鹽的迭加。(參照圖4)(4)NMR分析將離子對化合物的1H-NMRj3C-NMR和血根堿鹽酸鹽、黃芩苷的1H-NMRj3C-NMR相比較。在該離子對化合物中黃芩苷的C3-H(δ0.7043)、C8-H(δ0.7034)及C5-OH(δ12.552)及葡萄糖醛酸上羧基碳上氫的化學(xué)位移變化不大之外，血根堿上的所有氫的化學(xué)位移均產(chǎn)生了很大的位移及裂分，這說明由于血根堿的兩個(gè)亞甲二氧基存在，幾乎完全處于平面型，與黃芩苷負(fù)離子部分結(jié)合更緊密，使血根堿的所有氫核與黃芩苷之間產(chǎn)生了強(qiáng)相互作用。說明血根堿和黃芩苷生成了離子對化合物。(參照圖6-7、圖10-12)實(shí)施例5黃芩苷離子對化合物的體外抗菌活性測定選擇黃芩苷離子對化合物、血根堿、黃芩苷進(jìn)行抗菌活性試驗(yàn)，其試驗(yàn)是對幾種常見病菌按照下述方法測定抑菌活性。菌種系湖南省微生物研究所分離鑒定所得、菌種分別是大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、雞葡萄球菌、豬霍亂沙門氏菌、大腸埃希氏菌，或者也可使用常用的商品或?qū)嶒?yàn)菌種。試驗(yàn)樣品的配置濃度均為200μg/mL；抗菌過程中設(shè)相應(yīng)溶解基質(zhì)對照；采用瓊脂平板擴(kuò)散法和試管稀釋法測定。(I)MIC測定方法取無菌試管13支，排成一排，除第1管加入1.SmLMH用肉湯稀釋1000倍的菌液，其余每管加入MH肉湯lmL，在第1管加入抗菌藥物原液0.2mL混勻，然后吸取ImL至第2管，混勻后再吸取ImL至第3管，如此連續(xù)倍比稀釋至第12管，并從第12管中吸取ImL棄去，第13管為不含藥物的生長對照。37°C培養(yǎng)24h，以無細(xì)菌生長的最低濃度為最小抑菌濃度(MIC)。(2)MBC測定方法將高于MIC濃度(含MIC濃度)的試管中的液體無菌方式涂抹與相應(yīng)的平板上，37°C培養(yǎng)24小時(shí)，不長菌的平板對應(yīng)的那管試管濃度作為MBC濃度，結(jié)果參見表3。表3體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果η=6<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>經(jīng)體外抗菌活性測定實(shí)驗(yàn)，黃芩苷離子對化合物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、雞葡萄球菌、豬霍亂沙門氏菌、大腸埃希氏菌均有抑菌作用，其MIC和MBC均低于血根堿和黃芩苷，充分說明了本發(fā)明的離子對化合物可有效地發(fā)揮出血根堿與黃芩苷的協(xié)同作用，增強(qiáng)了血根堿和黃芩苷形成的離子對化合物的抗菌效果，因此獲得廣譜抑菌的效果。實(shí)施例6、黃芩苷離子對化合物的生物利用度試驗(yàn)采用HPLC-UV法研究黃芩苷離子對化合物、黃芩苷、血根堿以灌胃方式給藥后的血藥濃度，比較藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以揭示藥物在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其生物利用度。儀器與試劑=Agilent1100高效液相色譜儀，QuatPump泵，VWD紫外-可見檢測器，Agilent全自動(dòng)進(jìn)樣器，Agilent色譜工作站。移液器，GILSON；FZQ-2型渦旋混合器(江蘇泰縣醫(yī)療器械廠)；TGL-16G高速離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。甲醇、乙腈、冰醋酸均為色譜純，鹽酸、乙酸乙酯為分析純，水為亞沸蒸餾水。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成年Beagle犬，體重(9kg士0.6kg)，雌雄各半。色譜條件色譜柱反相C18柱LichrospherCR(4.6謹(jǐn)X250謹(jǐn)，5μm)；流動(dòng)相乙腈-1%的冰醋酸水溶液(1090)；流速1.OmLIirT1；柱溫:30°C；波長:284nm；進(jìn)樣量20μL0血漿樣品處理取血漿樣品0.5mL,加入1%冰醋酸50mL，渦旋混勻，再加入(3mol·Γ1)鹽酸溶液300mL，邊加邊渦旋，加入乙酸乙酯萃取4次，每次2mL，分離乙酸乙酯層，合并，于37°C水浴下N2吹干，殘?jiān)眉状?00mL溶解，離心，取上清液備用。進(jìn)樣20μL，記錄峰面積，采用外標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)曲線法以峰面積比值定量。樣品采集與處理給藥前采集空白血樣，給藥組于0，0.25,0.5，1.0，1.5,2.0，4.0，5.0，7.0，9.0，12.0，24.Oh在下肢靜脈取血5mL，將采集到的血樣置含肝素離心管中，離心(2000r·mirT1)lOmin，取上層血漿_20°C儲(chǔ)存。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算DAS軟件擬合計(jì)算，確定房室模型，主要藥學(xué)參數(shù)見表4。表4Beagle犬灌胃藥物后的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明，黃芩苷離子對化合物組與黃芩苷組比較，Tmax縮短，Cmax提高，AUC反應(yīng)藥物的生物利用度，黃芩苷離子對化合物的AUC值為0.821mg/L·h，生物利用度大大提尚ο實(shí)驗(yàn)例7、黃芩苷離子對化合物的動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)觀察黃芩苷離子對化合物、黃芩苷、血根堿進(jìn)行一次灌胃給藥對動(dòng)物所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)及死亡情況，以測定其給藥毒性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物清潔級昆明小鼠70只，雌雄各半，體重(20士2)g，由湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號為SCXK(湘)2009-0004,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號為003465。鼠用全價(jià)顆粒飼料由湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。實(shí)驗(yàn)儀器AY-120電子分析天平。實(shí)驗(yàn)方法根據(jù)預(yù)試結(jié)果進(jìn)行急性毒性正式試驗(yàn)，取昆明小鼠70只，體重20.16士1.52g，雌雄各半，試驗(yàn)前禁食不禁水，14小時(shí)后按性別體重分層隨機(jī)分為7組，分別為黃芩苷離子對化合物組、黃芩苷組、血根堿5個(gè)劑量組，灌胃給藥，給藥量為40mL/kg，給藥后每日觀察動(dòng)物行為活動(dòng)、糞便、飲食及毛色和14日內(nèi)動(dòng)物存活情況，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)稱量動(dòng)物體重，解剖觀察動(dòng)物臟器情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果給藥觀察期間，血根堿組有四個(gè)濃度組動(dòng)物出現(xiàn)死亡，未死亡動(dòng)物進(jìn)食進(jìn)水正常，未見異常行為，未觀察到病理分泌物，大便成形，小便無變化，除有一個(gè)濃度組夕卜，其余各組生長狀況較正常組稍差。觀察14天后，處死動(dòng)物，大致解剖后未發(fā)現(xiàn)明顯器官病變。給藥觀察期間，黃芩苷離子對化合物組、黃芩苷組各動(dòng)物未出現(xiàn)死亡，正常生長，進(jìn)食進(jìn)水正常，毛色光亮，呼吸正常，未見異常行為，未觀察到病理分泌物，大便成形，小便無變化。觀察14天后，處死動(dòng)物，大致解剖后未發(fā)現(xiàn)明顯器官病變。表5急性毒性實(shí)驗(yàn)MTD或LD5tl結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果顯示，黃芩苷離子對化合物組無明顯毒性，最大給藥量為4000mg/kg;黃芩苷組無明顯毒性，最大給藥量為4000mg/kg；血根堿組LD5tl為957mg/kg，95%可信限為574-1452mg/kg。綜合所述，本發(fā)明的黃芩苷離子對化合物具有親水性小，親脂性大的特點(diǎn)，改變了黃芩苷單體分子溶解性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)；通過對黃芩苷、血根堿和該離子對化合物的抗菌活性測定，發(fā)現(xiàn)黃芩苷與血根堿存在協(xié)同作用，兩者生成的離子對化合物的抗菌效果明顯增強(qiáng)；另外，通過對黃芩苷、血根堿和該離子對化合物生物利用度研究，發(fā)現(xiàn)黃芩苷與血根堿生成離子對化合物的生物利用度明顯增加，從而可有效地提高血根堿和黃芩苷兩者的臨床療效。因此，本發(fā)明的黃芩苷離子對化合物具有廣闊的制藥用途前景，并且還可用于動(dòng)物飼料、日化產(chǎn)品的生產(chǎn)中。權(quán)利要求一種來自中藥提取物的離子對化合物，該化合物為(I)所示的黃芩苷離子對化合物FSA00000015380800011.tif2.制備權(quán)利要求1的離子對化合物的方法，步驟包括1)將血根堿的無機(jī)酸鹽在60100°C下制成0.2%2%質(zhì)量百分濃度的水溶液后，過濾，其中無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸；2)將黃芩苷在60100°C下用無機(jī)堿調(diào)pH至6.57.5制成10%質(zhì)量百分濃度的水溶液，過濾，其中無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉；3)將上述溶液在60100°C下混合，冷卻，沉淀過濾、干燥即得黃芩苷離子對化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，還包括步驟4)使用甲醇對離子對化合物進(jìn)行重結(jié)晶純化處理。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的制備方法，其中步驟2)或是直接使用黃芩苷的無機(jī)堿鹽來制成10%質(zhì)量百分比濃度的水溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求24任一項(xiàng)所述的制備方法，其中1)、2)、或3)中在90°C100°C下進(jìn)行。6.根據(jù)權(quán)利要求25任一項(xiàng)所述的制備方法，其中黃芩苷和血根堿的摩爾之比為10.81.2。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，黃芩苷和血根堿的摩爾之比為11。8.權(quán)利要求1的黃芩苷離子對化合物，或權(quán)利要求27所制備的黃芩苷離子對化合物在制備抗菌消炎藥物中的用途，其中所述的藥物是人用藥或獸用藥。9.含有上述黃芩苷離子對化合物的日化產(chǎn)品，其中所述的日化產(chǎn)品是化妝品、洗滌用品、口腔用品、身體清潔用品、香味劑、除臭劑或驅(qū)蟲滅害產(chǎn)品。10.含有上述黃芩苷離子對化合物的飼料或飼料添加劑，其中所述的飼料是家禽、牲畜或水產(chǎn)飼料。全文摘要本發(fā)明涉及一種來自中藥提取物(黃芩苷和血根堿)的黃芩苷離子對化合物，具有式(I)結(jié)構(gòu)的含有黃芩苷的離子對化合物。本發(fā)明黃芩苷離子對化合物是指黃芩苷與血根堿生成的離子對化合物，通過1H-NMR、13C-NMR、MS、IR、UV波譜分析證明該離子對化合物的分子式為C41H31O15N。經(jīng)抗菌活性篩選，該離子對化合物具有抗菌活性，而且活性明顯優(yōu)于黃芩苷。本發(fā)明還涉及所述黃芩苷離子對化合物的在抗菌方面的人用藥，獸藥或日化產(chǎn)品。文檔編號C07D491/153GK101824060SQ20101011041公開日2010年9月8日申請日期2010年2月9日優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日發(fā)明者曾建國,杜方麓,談滿良,賀曉華申請人:曾建國