專(zhuān)利名稱(chēng)：3-三氟甲基-2,5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方法
3-三氟甲基-2, 5-二雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物及制備方
法
技 術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及3-三氟甲基-2，5- 二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，特別是2_取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或2，5- 二取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物及制備方法。
背景技術(shù)：
橋環(huán)類(lèi)化合物是一類(lèi)結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或藥效，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值，特別是在藥物研究過(guò)程中作為模板化合物。含有2，5_ 二雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實(shí)驗(yàn)證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專(zhuān)利和文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示例。4-喹諾酮羧酸類(lèi)化合物具有抑制細(xì)菌復(fù)制所需的DNA螺旋酶的活性，是一類(lèi)具有很好活性的口服廣譜抗菌藥，文獻(xiàn)J.Med. Chem. ；31 ； 1988 ；1598-1611，報(bào)道了化合物 7-(3_氨基吡咯烷)喹諾酮具有很好的殺菌活性，已進(jìn)入臨床研究，但由于其溶解性與藥代動(dòng)力學(xué)方面存在問(wèn)題需要進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，該文獻(xiàn)對(duì)其2-吡咯烷取代進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)， 含有2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的化合物1，不僅具有很好的溶解性與藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)還具有最好的殺菌活性，是一類(lèi)很好的廣譜抗菌藥候選化合物。文獻(xiàn)J. Med. Chem. ；39 ;1996 ;3070_3088，合成了一系列新的含氮雜雙環(huán)2_吡啶酮羧酸類(lèi)化合物2，研究顯示，該系列化合物具有很好的DNA螺旋酶抑制活性，是一類(lèi)廣譜的抗菌藥，特別是對(duì)具有抗含氟喹諾酮類(lèi)藥物的細(xì)菌以及對(duì)具有耐藥性的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)，萬(wàn)古霉素鏈狀腸球菌以及抗環(huán)丙沙星類(lèi)的細(xì)菌有超強(qiáng)的殺菌效果，
同時(shí)具有良好的生物利用度以及藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，是一類(lèi)具有抗耐藥性細(xì)菌的候選藥物。
權(quán)利要求
1.一種3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是結(jié)構(gòu)通式見(jiàn)下式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)X為NR1時(shí)，為式I或式II-I或式III所示的2-取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物或 2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是所述的3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為2_甲基-3-三氟甲基-2， 5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-乙酰基-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、 N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-甲磺?；鵢3_三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷、N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-乙酰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺_2，5-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲磺?；鵢2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-乙?；?3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷、2-甲磺?；?3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、 N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-芐基-3-三氟甲基-5-甲基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-芐基_3_三氟甲基-5-乙?；?2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基2-芐基-3-三氟甲基-5-甲酰胺_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-芐基-3-三氟甲基-5-甲磺酰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或N-乙基-2-芐基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)X為O時(shí)，為式II-2所示的5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，其特征是所述的5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為3_三氟甲基-5-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-乙?；鵢2_氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲磺?；?2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷中的一種。
6.一種制備權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的方法，其特征是3_三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為2-取代-3-三氟甲基-2， 5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或2-取代-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，制備步驟采用2-芐基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷V為原料，經(jīng)鈀碳?xì)浠撈S得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷VI，化合物VI再進(jìn)行氮上烷基化或?；玫交衔?-取代-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷III-X，然后化合物III-X在酸性條件下脫叔丁氧羰基生成化合物2-取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷I，反應(yīng)式如下
7.一種制備權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5- 二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的方法，其特征是式II中的X為NH，3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為3-三氟甲基-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或2-芐基-5-取代_3_三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，制備步驟采用2-芐基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷V，經(jīng)過(guò)脫叔丁氧羰基得2-芐基-3-三氟甲基-2， 5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷VII，化合物VII再進(jìn)行氮上烷基化或?；玫交衔?-芐基-3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷III-Y，然后化合物III-Y經(jīng)鈀碳?xì)浠撈S生成化合物3-三氟甲基-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷II-I，反應(yīng)式如下
8.一種制備權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的方法，其特征是式II中的X為0，3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物，制備步驟采用化合物3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷1為起始原料，化合物1脫叔丁氧羰基得3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷2，化合物2再進(jìn)行氮上烷基化或酰基化得到化合物3-三氟甲基-5-取代-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷11-2，反應(yīng)式如下
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的結(jié)構(gòu)中，三氟甲基與橋環(huán)的相對(duì)關(guān)系為順式或反式。
10.權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷衍生物的作為藥物合成中的中間體或結(jié)構(gòu)片段的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方法，主要解決目前的2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物在空間結(jié)構(gòu)延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技術(shù)問(wèn)題?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下其中X為NR1或O，R1為取代官能團(tuán)或氨基的保護(hù)基，選自H、C1-C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、烷?；⒎减；?、烷磺?；蚍蓟酋Ｖ械囊环N；R2為取代官能團(tuán)或氨基的保護(hù)基，選自H、C1-C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、芐氧羰基、烷?；⒎减；⑼榛酋；蚍蓟酋Ｖ械囊环N。
文檔編號(hào)C07D491/08GK102167702SQ201010113870
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月25日
發(fā)明者葉俊濤, 吳顥, 張永明, 彭宣嘉, 胡利紅, 董徑超, 陳曙輝, 馬汝建 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司