專利名稱：制備妥曲珠利的方法
制備妥曲珠利的方法
技術(shù)領(lǐng) 域本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥領(lǐng)域，特別是一種用于家禽球蟲病的預(yù)防與治療的藥物妥 曲珠利的制備方法。
背景技術(shù)：
妥曲珠利是德國拜爾公司20世紀(jì)80年代末開發(fā)的三嗪酮類抗球蟲藥，其殺蟲效 果好，毒性低，在歐洲、加拿大、日本等應(yīng)用廣泛。妥曲珠利可用于雞、兔、鴿、仔豬等畜禽的 球蟲感染，一般為溶液劑，飲水即可，使用方便，療效確切。使用妥曲珠利不易產(chǎn)生耐藥性， 其抗球蟲指數(shù)超過180，屬高效抗球蟲藥物。有關(guān)妥曲珠利的合成報(bào)道主要為拜爾公司的專利文獻(xiàn)。其合成路線是以3-甲 基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)_苯胺為原料，與光氣反應(yīng)制得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基 苯氧基)-苯基異氰酸酯，然后與0-甲基異脲和氯甲酸甲酯反應(yīng)，最后在甲醇鈉催化下分子 內(nèi)關(guān)環(huán)，并經(jīng)分子內(nèi)重排得到妥曲珠利。該合成路線收率不十分理想，反應(yīng)中使用的光氣劇 毒且不易操作，且重排反應(yīng)中使用十氫萘作為溶劑，價(jià)格較昂貴。國內(nèi)外已有多家科研單位和生產(chǎn)廠家進(jìn)行了妥曲珠利的合成工藝研究，報(bào)道了較 為簡單的合成路線，同樣以3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺為原料，與光氣反應(yīng) 得到3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基異氰酸酯，然后與甲基脲反應(yīng)，甲醇鈉催化 下，與碳酸二甲酯反應(yīng)關(guān)環(huán)得到妥曲珠利；或以“一鍋煮”的方法，將3-甲基-4-(4-三氟甲 硫基苯氧基)-苯胺與異氰酸甲酯反應(yīng)制得不對稱的二取代脲衍生物，然后通入光氣制備 N-氯羰基脲衍生物，通氨氣，再經(jīng)甲醇鈉催化關(guān)環(huán)得到妥曲珠利。上述合成改進(jìn)中仍然要使 用劇毒且不易操作的光氣進(jìn)行光化反應(yīng)，難以實(shí)際應(yīng)用。另有文獻(xiàn)報(bào)道采用固體光氣如二 _(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基碳酸酯替 代光氣，反應(yīng)條件較溫和，較前述合成路線易操作且污染減少。但該光化反應(yīng)通常需先 在-10 -5°c下滴加固體光氣，低溫反應(yīng)，之后再升溫至溶劑回流反應(yīng)，操作仍較繁瑣，且 在反應(yīng)過程中有HCl氣體放出，必須做回收處理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)而提出的一種操作簡單，污染小，易 于取得原材料，適合企業(yè)安全生產(chǎn)的妥曲珠利的合成新方法。本發(fā)明所提出的制備妥曲珠利的方法，其特征在于包括有以下4步(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)_硝基苯的合成將對三氟甲硫基苯酚、堿性催化劑和二甲亞砜投入到反應(yīng)容器中，于0.5-2小時(shí) 內(nèi)，70-100°C條件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的二甲亞砜溶液，其中對三氟甲硫基苯酚、堿性 催化劑、2-氯-5-硝基甲苯的摩爾比為1 1-1.4 0.8-1.2 ；按對三氟甲硫基苯酚重量 計(jì)，2-10倍二甲亞砜，2-氯-5-硝基甲苯與二甲亞砜的摩爾比為1 1.5-5，堿性催化劑為 氫氧化鈉或無水碳酸鉀。滴畢后于90-180°C反應(yīng)2-6小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入水，室溫?cái)嚢?，過濾，濾餅真空干燥，石油醚重結(jié)晶得3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧 基)-硝基苯(化合物2)，收率90-95 %，該反應(yīng)如下所示
權(quán)利要求
1. 一種制備妥曲珠利的方法，其特征在于由以下步驟組成(1)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成將對三氟甲硫基苯酚、堿性催化劑和二甲亞砜投入到反應(yīng)容器中，于0. 5-2小時(shí)內(nèi)， 70-100°C條件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的二甲亞砜溶液，其中對三氟甲硫基苯酚、堿性 催化劑、2-氯-5-硝基甲苯的摩爾比為1 1-1.4 0.8-1.2 ；按對三氟甲硫基苯酚重量 計(jì)，2-10倍的二甲亞砜，2-氯-5-硝基甲苯與二甲亞砜的摩爾比為1 1.5-5，滴畢后于 90-180°C反應(yīng)2-6小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入水，室溫?cái)嚢?，過濾，濾餅真空 干燥，石油醚重結(jié)晶得3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯(化合物2)，該反應(yīng)如 下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(1)中所述的堿性催化 劑為氫氧化鈉、無水碳酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(2) 中所述的催化劑為鈀催化劑，所用的載體為碳納米管、活性炭、硫酸鋇、碳酸鍶、碳酸鋁、碳酸鈣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(2) 中所述的催化劑為鈀催化劑時(shí)，鈀在鈀-載體復(fù)合物中的質(zhì)量含量為1_10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(2) 中所述的催化氫化的反應(yīng)壓力為1. 0-8. OMPa0
6.按權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(2)中 所述的C1-C4低級脂肪醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或2-丁醇。
7.按權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(3)中 所述的溶劑為二氯甲烷或乙腈。
8.按權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(4)中 所述的無水醇類為無水甲醇或無水乙醇。
9.按權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(4)中 所述的重結(jié)晶所用的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或異丁醇。
10.按權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述制備妥曲珠利的方法，其特征在于步驟(1) 中采用的堿性催化劑為無水碳酸鉀；步驟(2)中采用的催化劑為5-10%鈀-碳納米管或 5-10%鈀碳，溶劑為甲醇或乙醇，催化氫化壓力為1. 0-4. OMPa ；步驟(3)中采用的溶劑為二 氯甲烷；步驟⑷中采用的無水溶劑為無水甲醇或無水乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥領(lǐng)域，特別是一種用于家禽球蟲病的預(yù)防與治療的藥物妥曲珠利的制備方法。以對三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯為原料，經(jīng)縮合、鈀催化劑催化氫化還原反應(yīng)，然后與二碳酸二叔丁酯進(jìn)行異氰酸酯化反應(yīng)，最后與甲基脲、碳酸二乙酯反應(yīng)制得妥曲珠利。本發(fā)明提供的妥曲珠利的制備方法操作簡單，所需設(shè)備簡單，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品總收率約50％。
文檔編號C07D251/30GK102108067SQ20101011905
公開日2011年6月29日 申請日期2010年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月1日
發(fā)明者張雷, 戴述誠, 李國清, 李晶 申請人:廣東省天寶生物制藥有限公司