專利名稱：：一種鹽酸多西環(huán)素制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，涉及鹽酸多西環(huán)素的制備工藝。
背景技術(shù)：
：鹽酸多西環(huán)素是一種廣譜半合成四環(huán)素類抗生素，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和衣原體有效，臨床用于呼吸道感染、膽道感染、扁桃體炎、淋巴結(jié)炎、蜂窩織炎、老年慢性支氣管炎、支原體肺炎、梅毒、淋病、斑疹傷寒、霍亂、回歸熱的治療，惡性虐疾和鉤端螺旋體的預(yù)防，尚可短期服用作為旅行者腹瀉的預(yù)防用藥。鹽酸多西環(huán)素臨床使用的劑型有片劑、膠囊劑、口服混懸劑、注射劑及多種緩、控釋制劑。Blackwood等在1965年的美國專利US3200149首次分離到純的多西環(huán)素a-異構(gòu)體，此后，報(bào)道了大量關(guān)于工藝的改進(jìn)，例如美國專利US4207258、US3962331和US3954862。這些工藝的產(chǎn)率為8至64%，而且是立體特異性的。目前，鹽酸多西環(huán)素的制備系以1la-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽為起始原料，經(jīng)氫化還原、成鹽生成a-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，再經(jīng)堿化生成a-6-脫氧土霉素堿，最后轉(zhuǎn)鹽生成鹽酸多西環(huán)素。其中，氫化還原是工藝的關(guān)鍵?，F(xiàn)有技術(shù)中一般認(rèn)為，氫化還原采用非均相催化劑Pd/C，產(chǎn)率低，立體特異性差，而采用均相催化劑如銠絡(luò)合催化劑，可使收率提高到85%左右。若研發(fā)一種立體選擇性強(qiáng)、收率高的以鈀炭為催化劑的氫化還原新工藝，對提高鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)技術(shù)水平具有重要意義。此外，鹽酸多西環(huán)素作為一種常用抗感染藥物，中華人民共和國藥典、美國藥典、歐洲藥典、英國藥典均予收載，這些藥典歷次版本升級都提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是提高有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)，對產(chǎn)品的單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量規(guī)定了越來越嚴(yán)的要求。故在開發(fā)高收率工藝的同時，研制高質(zhì)量的產(chǎn)品，同樣具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明人經(jīng)大量地研究成功地開發(fā)出一種鹽酸多西環(huán)素的制備工藝，該工藝收率高、產(chǎn)品質(zhì)量高，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和偏見。本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸多西環(huán)素的制備工藝。在本發(fā)明中，鹽酸多西環(huán)素，其化學(xué)名稱為6-甲基_4-(二甲氨基)_3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫_2_并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在本發(fā)明實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種鹽酸多西環(huán)素的制備工藝，包括如下步驟11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽在催化劑-鈀/炭(即Pd/C)和輔助劑存在下，用氫氣加壓氫化，然后再與5-磺基水楊酸反應(yīng)，從而得到a-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽。這里，所述的輔助劑為含氮有機(jī)化合物的混合物，其包含取代的咪唑類化合物、取代的吡啶類化合物和取代的喹啉類化合物中的兩種或三種；其中，所述的取代咪唑類化合物選自甲巰咪唑(1-甲基咪唑-2-硫醇)、N，N'_羰基二咪唑、甲苯咪唑(5-苯甲酰基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)、左旋咪唑(L-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑[2，l-b]噻唑)、或甲硝羥乙唑(2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇)、優(yōu)選甲硝羥乙唑；所述的取代吡啶類化合物選自2-氨基吡啶、3-甲基吡啶、2，3-二氨基吡啶、2-2'聯(lián)吡啶、或4-甲基吡啶，優(yōu)選4-甲基吡啶；所述取代的喹啉類化合物選自4-氨基喹啉、乙氧基喹啉(6-乙氧基-2，2，4三甲基-1，2-二氫喹啉)、2-甲基喹啉、8-羥基喹啉、或2，4-二羥基喹啉，優(yōu)選2，4-二羥基喹啉。最優(yōu)選地，所述輔助劑含有甲硝羥乙唑、4-甲基吡啶和2，4-二羥基喹啉。在本發(fā)明所提供的上述步驟中，其中，lla-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽為市售品，所述鈀/炭為本領(lǐng)域常用的規(guī)格，如5%或10%;所述鈀/炭(折算為干重)與lla-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽的重量比優(yōu)選為0.05-0.13:l，最優(yōu)選，0.08:1。所述取代咪唑類化合物與11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽的重量比優(yōu)選為0.0003-0.0008:l，最優(yōu)選，O.00057:1;所述的取代吡啶類化合物與11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽的重量比優(yōu)選為o.ooo5-o.oo3:1，最優(yōu)選，0.0016:i;所述取代的喹啉類化合物與11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽的重量比優(yōu)選為0.002-0.009:l，最優(yōu)選，0.0058:1。在本發(fā)明所提供的上述步驟中，所述的加壓氫化反應(yīng)，溫度優(yōu)選45-75t:，更優(yōu)選60-7(TC，最優(yōu)選65°C;所述氫氣的壓力優(yōu)選1.5-30kg/cm2，更優(yōu)選2-10kg/cm2，最優(yōu)選5.5kg/cm。在本發(fā)明所提供的上述步驟中，所述的加壓氫化是在低級有機(jī)醇溶劑中進(jìn)行的，所述的低級有機(jī)醇溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中的一種或者兩種以上的混合物，優(yōu)選甲醇或乙醇中的一種或者兩者的混合物。在一種本發(fā)明實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種鹽酸多西環(huán)素的制備工藝，包括如下步驟113-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽在乙醇溶液中，在甲硝羥乙唑、4_甲基吡啶和2，4-二羥基喹啉的甲醇溶液以及鈀炭存在下，于65t:通氫反應(yīng)，反應(yīng)完成后再與5-磺基水楊酸反應(yīng)，得到a-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽。本發(fā)明所提供的鹽酸多西環(huán)素的制備工藝，在得到a-6-脫氧土霉素5_磺基水楊酸鹽后進(jìn)一步地包括堿化步驟將a-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽與堿反應(yīng)，從而得到a-6-脫氧土霉素。這里所述的堿化步驟，可以采用現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的堿化技術(shù)，應(yīng)用常規(guī)的堿，可選自堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀、氫氧化鈉)、或氨水等。在本發(fā)明所提供的技術(shù)方案中，優(yōu)選地，所述的堿化步驟是在低級有機(jī)醇溶劑水溶液中進(jìn)行的，所述的低級有機(jī)醇溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中的一種或者兩種以上的混合物，優(yōu)選乙醇；低級有機(jī)醇水溶液的濃度為5070%(v/v)。特別優(yōu)選地，所述的堿化步驟是在60%(v/v)乙醇水溶液中進(jìn)行的。在本發(fā)明所提供的技術(shù)方案中，優(yōu)選地，所述的堿化步驟是用碳酸鈉、氫氧化鈉或氨水將a-6-脫氧土霉素的60%(v/v)乙醇水溶液pH調(diào)至5.5_7.2，優(yōu)選調(diào)至6.2。在本發(fā)明所提供的技術(shù)方案中，所述的堿化步驟中，a-6-脫氧土霉素與低級有機(jī)醇水溶液的重量比為1:2-4，優(yōu)選比為l:3。本發(fā)明所提供的鹽酸多西環(huán)素的制備工藝，在得到a-6-脫氧土霉素后，進(jìn)一步地包括成鹽步驟將a_6-脫氧土霉素與HC1乙醇溶液反應(yīng)，從而到鹽酸多西環(huán)素。在本發(fā)明所提供的技術(shù)方案中，所述的成鹽步驟中，a-6-脫氧土霉素與乙醇的重量比為l:2，優(yōu)選；HC1乙醇溶液的濃度為4_7%(w/v)，優(yōu)選地，5.5%(w/v);a-6-脫氧土霉素與HC1乙醇的重量比為1:0.2，優(yōu)選。本發(fā)明的有益技術(shù)效果體現(xiàn)在1.本發(fā)明通過采用輔助劑大大地提高了鈀炭氫化反應(yīng)的產(chǎn)率，文獻(xiàn)報(bào)道，以鈀炭為催化劑，氫化反應(yīng)的產(chǎn)率不超過70%，采用銠絡(luò)合催化劑，氫化反應(yīng)的收率85%左右，采用本發(fā)明工藝，氫化反應(yīng)的收率可達(dá)90%，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)偏見。2.根據(jù)本發(fā)明制備工藝所得到的鹽酸多西環(huán)素達(dá)到中華人民共和國藥典、美國藥典、歐洲藥典、英國藥典標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)指標(biāo)合格，而且，有關(guān)物質(zhì)優(yōu)于上述各版藥典。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)施方案。下面的實(shí)施例不構(gòu)成對本發(fā)明技術(shù)方案的限制，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，其技術(shù)特征在本發(fā)明的教導(dǎo)下可進(jìn)行修改。實(shí)施例1將60X乙醇60ml加入氫化釜，攪拌下加入甲硝羥乙唑0.0062g、4_甲基吡啶0.018g及2，4-二羥基喹啉0.063g溶于5ml甲醇的溶液、5%鈀/炭0.8g，攪拌20分鐘，加入11a_氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽10g，攪拌30分鐘，密閉。抽真空換氮?dú)?次，再換氫氣3次，升溫，65t:通氫反應(yīng)，保持壓力6.5kg/cm2，經(jīng)薄板層析確定反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)。過濾，以乙醇、水依次洗滌，合併濾、洗液，加入5-磺基水楊酸，4(TC攪拌1小時，2(TC靜止6小時，過濾，乙醇洗滌，抽干，得a-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽8.6g(折干)。實(shí)施例2將60X乙醇60ml加入氫化釜，攪拌下加入甲硝羥乙唑0.0057g、4_甲基吡啶0.016g及2，4-二羥基喹啉0.058g溶于5ml甲醇的溶液、5%鈀/炭0.8g，攪拌20分鐘，加入11a_氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽10g，攪拌30分鐘，密閉。抽真空換氮?dú)?次，再換氫氣3次，升溫，65t:通氫反應(yīng)，保持壓力5.5kg/cm2，經(jīng)薄板層析確定反應(yīng)完成后，停止反應(yīng)。過濾，以乙醇、水依次洗滌，合併濾、洗液，加入5-磺基水楊酸，4(TC攪拌1小時，2(TC靜止6小時，過濾，乙醇洗滌，抽干，得a-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽9.3g(折干)。實(shí)施例3反應(yīng)器內(nèi)依次投入60X乙醇30ml、a-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽10g，攪拌，l(TC滴加氨水，至pH5.9，繼續(xù)攪拌15分鐘，保持pH5.9不變，停止滴加氨水。升溫至35°C，攪拌30分鐘，保溫靜止4小時，過濾，60%乙醇洗滌，抽干，得a-6-脫氧土霉素堿6.Og(折干)。實(shí)施例4反應(yīng)器內(nèi)依次投入60%乙醇30ml、a_6_脫氧土霉素磺基水楊酸鹽10g，攪拌，l(TC滴加氨水，至p朋.2，繼續(xù)攪拌15分鐘，保持p朋.2不變，停止滴加氨水。升溫至25°C，攪拌30分鐘，保溫靜止3小時，過濾，60%乙醇洗滌，抽干，得a-6-脫氧土霉素堿6.2g(折干)。實(shí)施例5將乙醇25ml、a_6_脫氧土霉素堿10g先后加入反應(yīng)器內(nèi)，攪拌，加入5.0%鹽酸乙醇(W/V)2.5ml，升溫至45°C，保溫2小時，降溫至20°C，過濾，乙醇洗滌，抽干，60-65。C干燥，得鹽酸多西環(huán)素10.4g。實(shí)施例6將乙醇20ml、a-6-脫氧土霉素堿10g先后加入反應(yīng)器內(nèi)，攪拌，加入5.5%鹽酸乙醇(W/V)2.Oml，升溫至55°C，保溫1小時，降溫至25°C，過濾，乙醇洗滌，抽干，60_65"干燥，得鹽酸多西環(huán)素10.8g。權(quán)利要求一種鹽酸多西環(huán)素的制備工藝，包括如下步驟11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽在鈀炭和輔助劑存在下，用氫氣加壓氫化，然后再與5-磺基水楊酸反應(yīng)，從而得到α-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其中，所述的輔助劑為含氮有機(jī)化合物的混合物，其包含取代的咪唑類化合物、取代的吡啶類化合物和取代的喹啉類化合物中的兩種或三種。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備工藝，其中，所述的取代咪唑類化合物選自甲巰咪唑、羰基咪唑、甲苯咪唑、左旋咪唑、或甲硝羥乙唑；所述的取代吡啶類化合物選自2-氨基吡啶、3_甲基吡啶、3，3-二氨基吡啶、2-2'聯(lián)吡啶、或4-甲基吡啶；所述取代的喹啉類化合物選自4-氨基喹啉、乙氧基喹啉、2-甲基喹啉、8-羥基喹啉、或2，4-二羥基喹啉。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備工藝，其中，所述輔助劑含有甲硝羥乙唑、4-甲基吡啶和2，4-二羥基喹啉。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備工藝，其中，鈀/炭，以折算為干重計(jì)，與lla-氯-6-次甲基土霉素的重量比為0.05-0.13:1;所述取代咪唑類化合物與11a-氯-6-次甲基土霉素的重量比為0.0003-0.0008:1;所述的取代吡啶類化合物與lla-氯_6_次甲基土霉素的重量比為0.0005-0.003:1;所述取代的喹啉類化合物與lla-氯-6-次甲基土霉素的重量比為0.002-0.009:1。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其中，所述的加壓氫化反應(yīng)，溫度45-75°C;所述氫氣的壓力1.5-30kg/cm2。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其中，所述的加壓氫化是在低級有機(jī)醇溶劑中進(jìn)行的，所述的低級有機(jī)醇溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中的一種或者兩種以上的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備工藝，其中，所述低級有機(jī)醇溶劑為甲醇或乙醇中的一種或者兩者的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備工藝，在得到a_6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽后進(jìn)一步地包括堿化步驟將a-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽與堿反應(yīng)，從而得到a_6_脫氧土霉素。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備工藝，在得到a-6-脫氧土霉素后，進(jìn)一步地包括成鹽步驟將a-6-脫氧土霉素與HC1乙醇溶液反應(yīng)，從而到鹽酸多西環(huán)素。全文摘要本發(fā)明提供了一種鹽酸多西環(huán)素的制備工藝，包括11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽在催化劑—鈀/炭(即Pd/C)和輔助劑存在下，用氫氣加壓氫化，然后再與5-磺基水楊酸反應(yīng)，得到α-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽；然后經(jīng)堿化生成α-6-脫氧土霉素堿，最后轉(zhuǎn)鹽生成鹽酸多西環(huán)素。本發(fā)明公開的鹽酸多西環(huán)素制備工藝提高了產(chǎn)率和立體選擇性，降低了成品有關(guān)物質(zhì)含量，獲得了更優(yōu)質(zhì)的成品。文檔編號C07C309/60GK101786971SQ201010123089公開日2010年7月28日申請日期2010年3月1日優(yōu)先權(quán)日2010年3月1日發(fā)明者蘇令,陸波申請人:揚(yáng)州聯(lián)博藥業(yè)有限公司