專利名稱：一種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種提高奧沙拉秦鈉質(zhì)量的合成新工藝，更
具體的說是一種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法。
背景技術(shù)：
奧沙拉秦鈉(olsalazine sodium)又名奧柳氮(5， 5_偶氮二水楊酸鈉)，是由瑞士 pharmaci AB公司開發(fā)的藥物，首次于1989年在丹麥上市，是臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的新 藥，屬前體藥物。奧沙拉秦鈉在結(jié)腸細(xì)菌作用下分裂成2分子5-氨基水楊酸并作用于結(jié)腸， 抑制前列腺素合成，抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成，降低腸壁細(xì)胞膜的通透性，減輕腸粘膜水 腫。增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生等作用。臨床用于治療急、慢性潰瘍性結(jié)腸炎，克 隆氏病，節(jié)段性回腸炎及其緩解的長期維持治療。 奧沙拉秦鈉文獻(xiàn)報道的合成方法主要有兩種(l)以美沙拉秦為原料經(jīng)重氮化、 乙?；⑴己?、水解反應(yīng)制備。(2)以水楊酸為原料，經(jīng)硝化、酯化。甲磺化、還原、重氮化偶 合、水解反應(yīng)制備(Eur. pat.即pl. 1981.36637)考慮到中間體的穩(wěn)定性，產(chǎn)品的純度以及 產(chǎn)品的總收率，目前我國主要以合成路線(2)并經(jīng)過適當(dāng)?shù)墓に嚄l件的改進(jìn)，合成奧沙拉 秦鈉。但在實(shí)際生產(chǎn)中，這條工藝仍存在不足，特別是其反應(yīng)的最后一步的水解反應(yīng)，即由 2-羥基-5-[(4-甲磺酰氧_3-甲氧羰基苯基)-偶氮]-苯甲酸甲酯(簡稱"偶合物")，在 氫氧化鈉作用下水解得奧沙拉秦鈉粗品，再經(jīng)溶媒重結(jié)晶得奧沙拉秦鈉精品。
反應(yīng)方程式如下
CH3OOC COOCH3 NaOOC COONa
CH302SO《Q^~N= N《Q^~OH H0《O》N=N《O》OH 該反應(yīng)存在如下不足(l)副反應(yīng)較多，粗品質(zhì)量較差，含量約97%左右，有關(guān)雜 質(zhì)含量偏大，個別雜質(zhì)含量大于1. 0% ，使得一次精制合格率偏低，經(jīng)常需要精制兩次才能 達(dá)到藥典質(zhì)量要求(有關(guān)物質(zhì)《0.8%)。
(2)收率不高，只有60%左右。

發(fā)明內(nèi)容
在上述水解反應(yīng)中，由于偶合物(I)分子中含有酚羥基，因此易于氧化變色，生成 醌類副產(chǎn)物，溫度越高，氧化越嚴(yán)重，這是收率低，質(zhì)量差的主要原因。本發(fā)明的目的就是g 服現(xiàn)有技術(shù)上的這些不足，提供一種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法，主要就是通過采取添 加抗氧化劑等方法來減少副反應(yīng)，達(dá)到提高產(chǎn)品的收率和質(zhì)量的目的。本發(fā)明提供的技術(shù) 方案如下 —種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法，其特征在于將氫氧化鈉水溶液加熱至回流， 然后加入偶合物(I)和抗氧化劑，升溫回流反應(yīng)2-4小時，滴加冰乙酸酸化至pH值為5 8，再升溫回流反應(yīng)1-2小時，降溫，過濾得到奧沙拉秦鈉粗品，粗品經(jīng)水重結(jié)晶
后得奧沙拉秦鈉精品；其中所述的抗氧化劑為水合肼或保險粉(連二亞硫酸
鈉)；
(I) 本發(fā)明所述的合成方法，其中氫氧化鈉水溶液指的是200g水與13. 7g氫氧化鈉相 混合所制成的溶液。 本發(fā)明所述的合成方法，其中奧沙拉秦鈉粗品粗品經(jīng)水重結(jié)晶后得奧沙拉秦鈉精 品， 一般指的是35g偶合物進(jìn)行水解反應(yīng)后，所得粗品以280g水重結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉精
PI
PR o 本發(fā)明所述的合成方法，其中抗氧化劑與偶合物的質(zhì)量比為o. ooi o.oi : i。 本發(fā)明更加詳細(xì)的步驟如下 (1)將氫氧化鈉溶解在水中，攪拌下，加入2-羥基-5-[ (4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基 苯基)-偶氮]-苯甲酸甲酯(簡稱"偶合物")和少量的抗氧化劑。其中抗氧化劑與"偶合
物"的質(zhì)量比為o.ooi o.oi : i。 (2)升溫回流反應(yīng)2 3小時 (3)稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液ra值為5 8 (4)升溫回流反應(yīng)0. 5 1小時 (5)降溫至20 30°C ，過濾得奧沙拉秦鈉粗品 (6)用水重結(jié)晶得奧沙拉秦鈉精品 為了得到更好的效果，優(yōu)選抗氧化劑與"偶合物"的質(zhì)量比為O. 001 0.005 : 1，
更優(yōu)選抗氧化劑與"偶合物"的質(zhì)量比為0.004 : i。 本發(fā)明反應(yīng)過程
本發(fā)明公開的改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法與現(xiàn)有工藝技術(shù)相比主要具有如下 特點(diǎn) 1、由于抗氧劑的加入，抑制了酚羥基的氧化，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，使粗品中最大 雜質(zhì)點(diǎn)的含量從1. 0%以上降低到0. 3%以下，極大的提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
2、成品一次精制合格率達(dá)100%，水解收率由60%左右提高到80%左右，降低了 生產(chǎn)成本，而且工業(yè)操作簡單，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，實(shí)施例是對
4本發(fā)明的進(jìn)一步的解釋，決不是對本發(fā)明的限制。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根 據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用的手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。
本發(fā)明方法中所用的初始化合物"偶合物"為已知化合物，其化學(xué)名稱為2-羥
基-5-[(4_甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)_偶氮]_苯甲酸甲酯可以從市場購得，或者通過
Eur. pat.即pl. 1981. 36637提供的方法制備得到；水合肼、保險粉(連二亞硫酸鈉)均為已
知化合物，可以從市場購得。 對比實(shí)施例(不加抗氧化劑) 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流2小時，加入 35g"2_羥基-5_[ (4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)_偶氮]_苯甲酸甲酯"(簡稱偶合物)，
升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液ra值為7，降溫至20
3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用280g水重結(jié)晶后得奧沙拉秦鈉精品23. 5g，收 率79. 1%，含量98. 96%，雜質(zhì)總含量為1. 04%，因不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，再次用水重結(jié)晶后得 奧沙拉秦鈉精品16. 4g，收率55. 1 % ，含量99. 46% ，雜質(zhì)總含量為0. 54% 。
實(shí)施例1 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流2小時，加入 35g "偶合物"，0.035g水合肼，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制 反應(yīng)液ra值為8，降溫至20 3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶 后得奧沙拉秦鈉精品23. 2g，收率78. 1%，含量99. 35%，雜質(zhì)總含量為0. 65%。
實(shí)施例2 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶 合物"，0. 035g保險粉，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液 ra值為8，降溫至20 3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧 沙拉秦鈉精品23. 5g，收率79. 1 % ，含量99. 37 % ，雜質(zhì)總含量為0. 63 %
實(shí)施例3 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流1小時，加入 35g"偶合物"，0. 14g水合肼，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反 應(yīng)液ra值為8，降溫至2(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用280g后得奧沙拉秦鈉 精品24. 3g，收率81. 8% ，含量99. 40% ，雜質(zhì)總含量為0. 60% 。
實(shí)施例4 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶
合物"，o. 14g保險粉，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液ra
值為8，降溫至20 3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧沙 拉秦鈉精品24. lg，收率81. 2%，含量99. 47%，雜質(zhì)總含量為0. 53%
實(shí)施例5 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶 合物"，O. 175g保險粉，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液 ra值為8，降溫至20 3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧 沙拉秦鈉精品23. 8g，收率80. 1 % ，含量99. 32 % ，雜質(zhì)總含量為0. 68 %
實(shí)施例6 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶 合物"，O. 175g水合肼，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液 ra值為7，降溫至20 3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧 沙拉秦鈉精品23. 8g，收率80. 1 % ，含量99. 42 % ，雜質(zhì)總含量為0. 58 % 。
實(shí)施例7 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶
合物"，o. 28g保險粉，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液ra
值為5，降溫至0t:析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧沙拉秦鈉 精品24. Og，收率80. 8% ，含量99. 42% ，雜質(zhì)總含量為0. 58% 。
實(shí)施例8 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶
合物"，o. 28g水合肼，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液ra
值為8，降溫至Ot:析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧沙拉秦鈉 精品23. 6g，收率79. 5% ，含量99. 52% ，雜質(zhì)總含量為0. 48% 。
實(shí)施例9 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶
合物"，o. 35g保險粉，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液ra
值為8，降溫至20 3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧沙 拉秦鈉精品23. 4g，收率78. 8%，含量99. 22%，雜質(zhì)總含量為0. 78%
實(shí)施例10 分別向反應(yīng)瓶中加入200g水，13. 7g氫氧化鈉，攪拌下，加熱至回流，加入35g "偶
合物"，o. 35g水合肼，升溫回流反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢。稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液ra
值為7，降溫至20 3(TC析晶，過濾結(jié)晶得到奧沙拉秦鈉粗品，用水280g重結(jié)晶后得奧沙 拉秦鈉精品23. 5g，收率79. 1%，含量99. 27%，雜質(zhì)總含量為0. 73%。
本發(fā)明所制備的奧沙拉秦鈉測定數(shù)據(jù)如下 IR(KBr) (cm—1) :3434cm—1 ( u 0H) ， 1657cm—1 ( u N = N) ， 1605cm—1,1486cm—1,1587cm—1 ( u as coo) ， 1451cm—1 ( u s c。。) ， 970cm—1 ( S Ar—H) ， 830cm—1 ( S Ar—H) 1H-NMR S :6. 94(J = 8Hz) ， S :7. 74(J = 8Hz， J = 2Hz) ， S :8.12(J = 2Hz)
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，凡是 依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本 發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法，其特征在于將氫氧化鈉水溶液加熱至回流，然后加入偶合物(I)和抗氧化劑，升溫回流反應(yīng)2-4小時，滴加冰乙酸酸化至pH值為5～8，再升溫回流反應(yīng)1-2小時，降溫，過濾得到奧沙拉秦鈉粗品，粗品經(jīng)水重結(jié)晶后得奧沙拉秦鈉精品；其中所述的抗氧化劑為水合肼或連二亞硫酸鈉；FSA00000053501300011.tif
2.權(quán)利要求l所述的合成方法，其中抗氧化劑與偶合物的質(zhì)量比為0.001 0.01 : 1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法，它是將氫氧化鈉水溶液加熱至回流，然后加入偶合物和抗氧化劑，升溫回流反應(yīng)2-4小時，滴加冰乙酸酸化至pH值為5～8，再升溫回流反應(yīng)1-2小時，降溫，過濾得到奧沙拉秦鈉粗品，粗品經(jīng)水重結(jié)晶后得奧沙拉秦鈉精品。本發(fā)明在水解反應(yīng)中加入了抗氧劑水合肼或連二亞硫酸鈉，有效的抑制了酚羥基的氧化，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，使粗品中最大雜質(zhì)點(diǎn)的含量從1.0％以上降低到0.3％以下，成品一次精制合格率達(dá)100％，水解收率由60％左右提高到80％左右，極大的提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本，而且工業(yè)操作簡單，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C245/08GK101786964SQ20101012449
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者姜根華, 宋昆澤, 張瑜, 王麗紅, 霍志甲 申請人:天津力生制藥股份有限公司