專利名稱：一種吡喹酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗寄生蟲藥物吡喹酮的制備方法。
背景技術(shù)：
即使是在現(xiàn)代畜牧業(yè)中，在飼養(yǎng)的家畜和家禽的過程中，家畜和家禽很容易受到 寄生蟲感染而引發(fā)一系列疾病，從而影響到所養(yǎng)家禽和家畜的產(chǎn)量和質(zhì)量，嚴(yán)重者可能引 發(fā)瘟疫，對(duì)畜牧業(yè)的破壞是巨大的。近年來全球畜牧業(yè)對(duì)寄生蟲感染引起的疾病及其治療 的投入較以前大量提高，抗寄生蟲類的獸藥也廣泛應(yīng)用于畜牧業(yè)，本專利涉及的一種抗寄 生蟲藥吡喹酮，由于其開發(fā)時(shí)間較早，且抗寄生蟲的廣譜性，毒副作用小，不易產(chǎn)生抗藥 性等眾多優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在市場(chǎng)用量很大，并使得其現(xiàn)在在抗球蟲藥市場(chǎng)上占據(jù)了相當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)份 額，因此，進(jìn)一步改進(jìn)吡喹酮的生產(chǎn)工藝對(duì)于抗寄生蟲藥和獸藥的研發(fā)應(yīng)用都有著重要的
眉、ο關(guān)于吡喹酮的合成，在中外文獻(xiàn)均有報(bào)道，主要有以下四種方法
1、專利號(hào)為DE2504250A1或DE2508947A1的德國(guó)專利報(bào)道的采用異喹啉作為原料的合 成方法，該方法為目前應(yīng)用最為廣泛的方法；此外，公開號(hào)為CN101445507A的中國(guó)發(fā)明專 利雖然對(duì)德國(guó)專利的工藝進(jìn)行了改進(jìn)，但是其生產(chǎn)過程中仍然無法避免使用到氰化鈉等劇 毒原料，并且使用了貴金屬催化劑，能耗大的同時(shí)也提高了生產(chǎn)成本，不利于實(shí)現(xiàn)綠色生 產(chǎn)；
2、專利號(hào)為US4523013A的美國(guó)專利采用二乙腈胺作為主要原料的合成方法，該方法 相對(duì)而言，原料較不易得，并且各步反應(yīng)條件要求比較苛刻，成本較高，不適合大規(guī)模制備；
3、文獻(xiàn)(參見Kim J H etc. , Tetrahedron Lett [J]，1998，54 :7395-7400)中采用苯乙 胺和氯乙酰氯為原料的合成方法，該方法能實(shí)現(xiàn)綠色生產(chǎn)，有效的控制了污染，但是該方 法合成路線中用到了氨基乙醛縮二甲醇等原料，該原料價(jià)格昂貴，在該方法中用量較大， 使得成本較高，并且副反應(yīng)多，分離困難，應(yīng)用前景較小；
4、公開號(hào)為CN1683346A的中國(guó)發(fā)明專利，提供了一種采用鹵代乙醛縮醇和氨基乙酰 鹵為原料的合成方法，該方法有效的避免了使用高毒原料，但是鹵代乙醛縮醇的市場(chǎng)價(jià)格 較高，并且氨基乙酰鹵也不易存放，時(shí)間長(zhǎng)容易變質(zhì)，因此由于成本的較高，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中 優(yōu)勢(shì)較小。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫 和、工藝和設(shè)備簡(jiǎn)單、便于操作且無損環(huán)境的抗寄生蟲藥物吡喹酮的制備方法。為達(dá)上述目的，發(fā)明人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，提出了一條全新的合成路線。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，采用的技術(shù)方案如下A.鄰溴乙基苯乙酮與烏洛托品反應(yīng)制備1-甲基-3，4-二氫異喹啉(II)；
B.1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)與N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)制備1-氯甲基-3，4-二 氫異喹啉(III)；
C.1-氯甲基-3，4- 二氫異喹啉(III)與烏洛托品反應(yīng)制備1-氨甲基_3，4- 二氫異喹 啉(IV)；
D.1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV)與環(huán)己基甲酰氯反應(yīng)制備N -((3，4-二氫異喹 啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V);
E.N _((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)經(jīng)加氫處理制備 N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-l-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI);
F.N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)與氯乙酰氯反應(yīng)制備 N- ((2- (2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(ΥΠ)；
G.Ν-((2-(2-氯乙?；?-1，2，3，4_四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(ΥΠ)在 氧化鈉作用下成環(huán)反應(yīng)生成吡喹酮(I )。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的吡喹酮的制備方法，其中所述A步驟為反應(yīng)器內(nèi)加 入鄰溴乙基苯乙酮、烏洛托品、乙醇和乙酸銨，攪拌均勻后加熱回流反應(yīng)，然后將反應(yīng)產(chǎn)物 倒入水中，過濾收集固體，干燥后得到1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)，其中，所述的鄰溴乙 基苯乙酮烏洛托品乙酸銨的摩爾比=1 :1-1.2 :1，鄰溴乙基苯乙酮乙醇的質(zhì)量比=1 8-12。乙醇通常選用重量含量95%的即可。其中所述的加熱回流反應(yīng)的條件是溫度80°C 左右，即75-85°C，加熱時(shí)間6個(gè)小時(shí)以上。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的吡喹酮的制備方法，其中所述B步驟為按1-甲
一種吡喹酮的制備方法，所述的吡喹酮(I)以鄰溴乙基苯乙酮為起始原料依次按照如 下工藝路線所示的步驟獲得基-3，4-二氫異喹啉(II) 二氯甲烷的質(zhì)量比=1 :10-15投料，20-30°C攪拌下滴加N-氯代 琥珀酰亞胺和二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢后，升溫至50-60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4個(gè)小時(shí)以 上，然后將反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，分出的有機(jī)相經(jīng)過干燥、過濾、除去溶劑二氯甲烷后，殘余物 通過減壓蒸餾，收集151-156°C/IOmmHg餾分，即1_氯甲基_3，4-二氫異喹啉(III)，其中，所 述的N-氯代琥珀酰亞胺和二氯甲烷的混合溶液，其組成以1-甲基_3，4-二氫異喹啉計(jì)，含 1-甲基-3，4- 二氫異喹啉摩爾量1-1. 1倍的N-氯代琥珀酰亞胺和1-甲基_3，4- 二氫異喹 啉質(zhì)量5-8倍的二氯甲烷。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的吡喹酮的制備方法，其中所述C步驟為在反應(yīng)器中 加入1-氯甲基-3，4- 二氫異喹啉(III)、烏洛托品、乙醇和乙酸銨，攪拌均勻后加熱回流反 應(yīng)，然后倒入水中，加入二氯甲烷萃取，分液，分出有機(jī)相，干燥后蒸餾除去溶劑二氯甲烷， 殘余物通過減壓蒸餾，收集166-172°C /IOmmHg餾分，即1_氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV)， 其中，所述的1-氯甲基_3，4-二氫異喹啉烏洛托品乙酸銨的摩爾比=1 :1-1.2 :1，1_氯 甲基-3，4-二氫異喹啉乙醇二氯甲烷的質(zhì)量比=1 :8-12 :5-6。乙醇通常選用重量含量 95%的即可。其中所述的加熱回流反應(yīng)的條件是溫度80°C左右，即75-85°C，加熱時(shí)間6個(gè) 小時(shí)以上。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的吡喹酮的制備方法，其中所述D步驟為反應(yīng)器中加 入1-氨甲基-3，4- 二氫異喹啉(IV)、二氯甲烷和碳酸氫鈉，冷卻至8-12°C，攪拌下滴加環(huán) 己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)溫度不超過15°C，滴加完畢后升溫 至20-30°C繼續(xù)攪拌10個(gè)小時(shí)以上，然后過濾除去不溶物，濾液中加入其重量10倍以上的 水后攪拌30分鐘以上，靜置分液，分出有機(jī)層，干燥(如可用無水硫酸鈉干燥)，過濾除去干 燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，得到粗品N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰 胺(V)，其中，所述的1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉碳酸氫鈉的摩爾比=1 :1. 5-2.5,1-氨 甲基-3，4- 二氫異喹啉二氯甲烷的質(zhì)量比=1 :10-15，所述的環(huán)己基甲酰氯和二氯甲烷的 混合溶液的組成，以1-氨甲基_3，4- 二氫異喹啉計(jì)，混合溶液含1-氨甲基_3，4- 二氫異喹 啉摩爾量1-1. 1倍的環(huán)己基甲酰氯和1-氨甲基_3，4- 二氫異喹啉質(zhì)量5-8倍的二氯甲烷。 需要說明的是，得到的N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)粗品，不須 進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的吡喹酮的制備方法，其中所述E步驟為在高壓氫 化反應(yīng)器中加入N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)、甲醇和雷尼鎳 催化劑，加畢后通入氫氣，保持反應(yīng)器內(nèi)壓力為0. 8-1.0MPa，20-3(TC攪拌反應(yīng)8小時(shí)以 上，然后放氣使反應(yīng)器內(nèi)壓力正常，過濾(可回收雷尼鎳催化劑)，濾液蒸餾除去溶劑甲醇， 殘余物為粗品N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)，其中，所述 的N-((3，4- 二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺甲醇雷尼鎳催化劑的質(zhì)量比=1 20-30 0. 05-0. I0得到的N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)粗 品，不須進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的吡喹酮的制備方法，其中所述F步驟為在反應(yīng)器 中加入N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)、二氯甲烷和碳酸氫 鈉，冷卻至8-12°C，攪拌下滴加氯乙酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)溫度 不超過15°C，滴加完畢后升溫至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)以上，然后過濾除去不溶物，濾液中加入其質(zhì)量10倍以上的水?dāng)嚢?0分鐘以上，靜置分液，分出有機(jī)層，干燥(如可用無 水硫酸鈉干燥)，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，得到粗品N-((2-(2-氯乙酰 基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VD，其中，所述的N-((l，2，3，4-四 氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺碳酸氫鈉的摩爾比=1 1. 5-2. 5，N-((1，2，3，4-四 氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺二氯甲烷的質(zhì)量比=1 :10-15，氯乙酰氯和二氯 甲烷的混合溶液的組成，以N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺計(jì)， 含N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰摩爾量1-1. 1倍的氯乙酰氯和 ^((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰質(zhì)量5-8倍的二氯甲烷。得到的 N-((2-(2-氯乙酰基)_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VD粗品，不須 進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的吡喹酮的制備方法，其中所述G步驟為在反應(yīng)器中 加入N-((2-(2-氯乙酰基)-1,2, 3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VD、DMF(即 N, N-二甲基甲酰胺)和氫化鈉，20-30°C攪拌2小時(shí)以上后升溫至80°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí) 以上，然后將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集固體，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品經(jīng)過重結(jié) 晶(如可采用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶處理)后得到精品吡喹酮(I )，其中所述的N-((2-(2-氯 乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺氫化鈉的摩爾比=1 =1-1. 1， N-((2-(2-氯乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺DMF的質(zhì)量比 =1 :8-10.氫化鈉選用重量含量80%的即可。本發(fā)明的合成路線中涉及到得一些關(guān)鍵中間體，發(fā)明人都做了核磁和質(zhì)譜驗(yàn)證， 證實(shí)了產(chǎn)物是正確的，此外，其他幾個(gè)反應(yīng)都是本領(lǐng)域通知的定向反應(yīng)，在原料確定的情況 下，主產(chǎn)物都是確定的，因此發(fā)明人在工藝過程中也沒有將產(chǎn)物進(jìn)行分離純化，都是可以直 接用于下一步反應(yīng)的，所以那幾步的中間體也無需驗(yàn)證產(chǎn)物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
1.本發(fā)明采用的各步原料均為市售，來源廣泛，供應(yīng)充足，并且避免了使用傳統(tǒng)工藝中 的高毒原料氰化鈉等。2.本發(fā)明反應(yīng)條件相對(duì)溫和且工藝簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作易于控制，無需 復(fù)雜的設(shè)備。較現(xiàn)有方法而言，改進(jìn)了其中的不足之處，在降低污染實(shí)現(xiàn)綠色生產(chǎn)的同時(shí) 也有效的控制了成本，使得該方法的工業(yè)化大生產(chǎn)成為可能。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施并不局 限于下面的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明保護(hù)范圍。在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所有的設(shè)備和原料等均 可從市場(chǎng)購(gòu)得或是本行業(yè)常用的。實(shí)施例1
Α. 1-甲基-3，4-二氫異喹啉(II)的制備
在反應(yīng)器中加入鄰溴乙基苯乙酮(227g, lmol)，烏洛托品(168g，1. 2mol)，含量為95%的乙醇2724g和乙酸銨(77g，lmol),攪拌均勻后升溫回流反應(yīng)6小時(shí)，然后倒入水中，過濾 收集固體，干燥后得到I"甲基_3，4-二氫異喹啉(II)，約120. 4g，收率約83.0%。經(jīng)檢測(cè)， 得到的1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)產(chǎn)品，其熔點(diǎn)為188-190°C，1H-NMR(O)ClS, 400MHz) δ 1. 79 (3Η, s)，2. 66 (2Η, t), 3. 61 (2H, t)，7. 31-7. 75 (4H, m)。B. 1-氯甲基_3，4-二氫異喹啉(III)的制備
在反應(yīng)器中加入1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)(145g，lmol), 二氯甲烷1300ml，室溫?cái)?拌下滴加N-氯代琥珀酰亞胺(146. 8g, 1. lmol)和二氯甲烷870ml的混合溶液，滴加完畢后， 升溫至50-60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后倒入水中，分液，分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，殘余物通過減壓蒸餾，收集151-156°C /IOmmHg 餾分，即1-氯甲基_3，4-二氫異喹啉(III)，約M4.5g，收率約86. 1%。經(jīng)檢測(cè)，得到的1-氯 甲基-3，4- 二氫異喹啉產(chǎn)品，其 1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 2. 64 (2Η, t)，3. 63 (2H, t)，5. 02 (2H, s) 7. 33-7. 78 (4H, m)。C. I-氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV)的制備
在反應(yīng)器中加入1-氯甲基_3，4- 二氫異喹啉(III) (179. 5g，lmol),烏洛托品 (168g，1. 2mol)，含量為95%的乙醇2154g和乙酸銨(77g，lmol),攪拌均勻后升溫回流反應(yīng) 6小時(shí)，然后倒入水中，加入二氯甲烷745ml萃取，分液，分出有機(jī)相，干燥后蒸餾除去溶劑 二氯甲烷，殘余物通過減壓蒸餾，收集166-172°C /IOmmHg餾分，即1-氨甲基-3，4- 二氫異 喹啉(IV)，約135. 5g，收率約84. 7%。經(jīng)檢測(cè)，得到的1_氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV)產(chǎn)品， 其 1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 2. 65 (2Η, t)，3. 63 (2H, t)，4. 42 (2H, s)，7. 33-7. 78 (4H, m)。D. N_((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)的制備
在反應(yīng)器中加入1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV) (160g，lmol)，二氯甲烷1800ml和 碳酸氫鈉(210g，2. 5mol)，冷卻至8-12°C，攪拌下滴加環(huán)己基甲酰氯(161g，約1. lmol)和 二氯甲烷960ml的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)混合物不超過15°C，滴加完畢后自然升溫 至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，然后過濾除去不溶物，濾液中加入水1600ml攪拌30分鐘，靜置分 液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，得到粗品 N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(乂)約對(duì)5. 2g，收率約90.8%，不須進(jìn) 一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。Ε. N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)的制備
在高壓氫化反應(yīng)器中加入N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V) (270g,lmol),甲醇10. 22L和雷尼鎳催化劑27g，加畢后通入氫氣，保持反應(yīng)器內(nèi)壓力位 1. OMPa，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，然后放氣使反應(yīng)器內(nèi)壓力正常，過濾回收雷尼鎳催化劑，濾 液蒸餾除去溶劑甲醇，殘余物為粗品N- ((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰 胺(VI)約沈0. 4g，收率約95. 7%，不須進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。F. N-((2-氯乙?；?_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VD 的制備
在反應(yīng)器中加入N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI) (272g， lmol), 二氯甲烷3060ml和碳酸氫鈉(210g，2. 5mol),冷卻至8_12°C，攪拌下滴加氯乙酰氯 (124. 3g，1. lmol)和二氯甲烷1636ml的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)混合物不超過15°C， 滴加完畢后自然升溫至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，然后過濾除去不溶物，濾液中加入水2720ml攪拌30分鐘，靜置分液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑 二氯甲燒，得到粗品N- ((2- (2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲 酰胺(VD約觀3. 6g，收率約81. 4%，不須進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。G.吡喹酮(I)的制備
在反應(yīng)器中加入N- ((2- (2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán) 己基甲酰胺(VD) (348. 5g，lmol)，DMF3700ml和重量含量為80%的氫化鈉(33g，l. Imol )，室 溫?cái)嚢?小時(shí)后升溫至80°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集 固體，干燥后得到粗品吡喹酮約M2. 3g，粗品經(jīng)過無水乙醇重結(jié)晶后得到精品吡喹酮(I ) 約228. 5g，收率約73. 2%。經(jīng)檢測(cè)，得到的吡喹酮精品，其熔點(diǎn)為137_140°C，1H-NMR(⑶C13 ，400MHz) δ 1. 27-1. 81 (10Η, m)，2. 46 (1H, m)，2.71—2.94 (4H, m)，4. 10 (1H, d)， 4. 48 (1H, d), 4. 80-4. 83 (2H, m), 5. 19 (1H, dd)，7. 12-7. 24 (4H, m). MS (EI), m/z 313. 1(M+H)+。實(shí)施例2
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的1-甲基-3，4-二氫異喹啉(II)的制備方法如
下
在反應(yīng)器中加入鄰溴乙基苯乙酮027g，lmol)，烏洛托品(140g，lmol)，含量為95%的 乙醇2270g和乙酸銨(77g，lmol),攪拌均勻后升溫回流反應(yīng)6小時(shí)，然后倒入水中，過濾收 集固體，干燥后得到I-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)，約110. 6g，收率約76.3%。經(jīng)檢測(cè)，得 到的 1-甲基 _3，4-二氫異喹啉(II)，其熔點(diǎn)為 188-190°C，1H-NMR(O)ClS, 400MHz) δ 1. 79( 3H, s)，2. 66 (2H, t), 3. 61 (2H, t)，7. 31-7. 75 (4H, m)。實(shí)施例3
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的1-甲基-3，4-二氫異喹啉(II)的制備方法如
下
在反應(yīng)器中加入鄰溴乙基苯乙酮(227g, lmol)，烏洛托品(154g, 1. lmol)，含量為95% 的乙醇2500g和乙酸銨(77g，lmol),攪拌均勻后升溫回流反應(yīng)6小時(shí)，然后倒入水中，過濾 收集固體，干燥后得到1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)，約115. 5g，收率約79.7%。經(jīng)檢測(cè)， 得到的1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)產(chǎn)品，其熔點(diǎn)為188-190°C，1H-NMR(O)ClS, 400MHz) δ 1. 79 (3Η, s)，2. 66 (2Η, t), 3. 61 (2H, t)，7. 31-7. 75 (4H, m)。實(shí)施例4
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-氯甲基-3，4-二氫異喹啉(III)的制備方法 如下
在反應(yīng)器中加入1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II) (145g，lmol)，二氯甲烷1100ml，室溫 攪拌下滴加N-氯代琥珀酰亞胺(133. 5g，lmol)和二氯甲烷550ml的混合溶液，滴加完畢后， 升溫至50-60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后倒入水中，分液，分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，殘余物通過減壓蒸餾，收集151-156°C /IOmmHg 餾分，即1-氯甲基_3，4-二氫異喹啉(III)，約137. 6g，收率約76.7%。經(jīng)檢測(cè)，得到的1_氯 甲基-3，4- 二氫異喹啉產(chǎn)品，其 1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 2. 64 (2Η, t)，3. 63 (2H, t)，5. 02 (2H, s) 7. 33-7. 78 (4H, m)。實(shí)施例5其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的1-氯甲基-3，4-二氫異喹啉(III)的制備方法 如下
在反應(yīng)器中加入I-甲基_3，4-二氫異喹啉(II) (145g，lmol)，二氯甲烷1200ml， 室溫?cái)嚢柘碌渭覰-氯代琥珀酰亞胺(140. 2g，1. 05mol)和二氯甲烷710ml的混合溶液， 滴加完畢后，升溫至50-60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后倒入水中，分液，分出有機(jī)相，無 水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，殘余物通過減壓蒸餾，收集 151-156°C /IOmmHg餾分，即1-氯甲基_3，4- 二氫異喹啉(III)，約146. 5g，收率約81. 6%。經(jīng) 檢測(cè)，得到的1-氯甲基-3，4- 二氫異喹啉產(chǎn)品，其1H-NMR(CDC13，400MHz) δ 2. 64 (2Η, t)， 3. 63 (2H, t)，5. 02 (2H, s) 7. 33-7. 78 (4H, m)。實(shí)施例6
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的1-氨甲基-3，4- 二氫異喹啉(IV)的制備方法 如下
在反應(yīng)器中加入1-氯甲基_3，4- 二氫異喹啉(III) (179. 5g，Imol),烏洛托品 (140g, Imol )，含量為95%的乙醇1436g和乙酸銨(77g，Imol),攪拌均勻后升溫回流反應(yīng)6 小時(shí)，然后倒入水中，加入二氯甲烷680ml萃取，分液，分出有機(jī)相，干燥后蒸餾除去溶劑二 氯甲烷，殘余物通過減壓蒸餾，收集166-172°C /IOmmHg餾分，即1-氨甲基-3，4- 二氫異喹 啉(IV)，約121. 2g，收率約75.8%。經(jīng)檢測(cè)，得到的1_氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV)產(chǎn)品， 其 1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 2. 65 (2Η, t)，3. 63 (2H, t)，4. 42 (2H, s)，7. 33-7. 78 (4H, m)。實(shí)施例7
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的1-氨甲基-3，4- 二氫異喹啉(IV)的制備方法 如下
在反應(yīng)器中加入1-氯甲基_3，4- 二氫異喹啉(III) (179. 5g，Imol),烏洛托品 (154g,l. lmol)，含量為95%的乙醇1800g和乙酸銨(77g，Imol)，攪拌均勻后升溫回流反 應(yīng)6小時(shí)，然后倒入水中，加入二氯甲烷810ml萃取，分液，分出有機(jī)相，干燥后蒸餾除去溶 劑二氯甲烷，殘余物通過減壓蒸餾，收集166-172°C /IOmmHg餾分，即1_氨甲基_3，4- 二 氫異喹啉(IV)，約U9.4.2g，收率約80.9%。經(jīng)檢測(cè)，得到的1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉 (IV)產(chǎn)品，其1H-NMR(CDC13, 400MHz) δ 2. 65 (2Η, t)，3. 63 (2H, t), 4. 42 (2H, s), 7. 33-7. 78 (4H, m)。實(shí)施例8
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是D步驟的N-( (3，4- 二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基 甲酰胺(V)的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV) (160g，lmol)，二氯甲烷1210ml和 碳酸氫鈉(126g，1. 5mol),冷卻至8_12°C，攪拌下滴加環(huán)己基甲酰氯(146. 5g，lmol)和二 氯甲烷605ml的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)混合物不超過15°C，滴加完畢后自然升溫至 室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，然后過濾除去不溶物，濾液中加入水1600ml攪拌30分鐘，靜置分 液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，得到粗品 N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)約2 . 6g，收率約85.0%，不須進(jìn) 一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例9其他步驟與實(shí)施例1相同，只是D步驟的N_( (3，4- 二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基 甲酰胺(V)的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV) (160g，lmol)，二氯甲烷1500ml和 碳酸氫鈉(168g，2mol),冷卻至8-12°C，攪拌下滴加環(huán)己基甲酰氯(153. 8g，1. 05mol)和二 氯甲烷700ml的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)混合物不超過15°C，滴加完畢后自然升溫至 室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，然后過濾除去不溶物，濾液中加入水1600ml攪拌30分鐘，靜置分 液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，得到粗品 N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)約235. 4g，收率約87. 2%，不須進(jìn) 一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例10
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是E步驟的N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán) 己基甲酰胺(VI)的制備方法如下
在高壓氫化反應(yīng)器中加入N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V) (270g,lmol),甲醇6820ml和雷尼鎳催化劑13. 5g，加畢后通入氫氣，保持反應(yīng)器內(nèi)壓力位 1. OMPa,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，然后放氣使反應(yīng)器內(nèi)壓力正常，過濾回收雷尼鎳催化劑，濾 液蒸餾除去溶劑甲醇，殘余物為粗品N- ((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰 胺(VI)約M2. lg，收率約89. 0%，不須進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例11
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是E步驟的N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán) 己基甲酰胺(VI)的制備方法如下
在高壓氫化反應(yīng)器中加入N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V) (270g,lmol),甲醇8000ml和雷尼鎳催化劑20g，加畢后通入氫氣，保持反應(yīng)器內(nèi)壓力位 1. OMPa，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，然后放氣使反應(yīng)器內(nèi)壓力正常，過濾回收雷尼鎳催化劑，濾 液蒸餾除去溶劑甲醇，殘余物為粗品N- ((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰 胺(VI)約251. 8g，收率約92. 6%，不須進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例12
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是F步驟的N-((2-(2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹 啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(ΥΠ)的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI) (272g， Imol )，二氯甲烷2050ml和碳酸氫鈉(126g, 1. 5mol),冷卻至8_12°C，攪拌下滴加氯乙酰氯 (113g，Imol)和二氯甲烷1030ml的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)混合物不超過15°C，滴加 完畢后自然升溫至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，然后過濾除去不溶物，濾液中加入水2720ml攪拌 30分鐘，靜置分液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯 甲燒，得到粗品N- ((2- (2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺 (W)約267. 2g，收率約76. 7%，不須進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例13
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是F步驟的N-((2-(2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹 啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(ΥΠ)的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI) (272g，lmol)，二氯甲烷2500ml和碳酸氫鈉(168g，2mol)，冷卻至8_12°C，攪拌下滴加氯乙酰氯 (120g, 1. 06mol)和二氯甲烷1200ml的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)混合物不超過15°C，滴 加完畢后自然升溫至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，然后過濾除去不溶物，濾液中加入水2720ml攪 拌30分鐘，靜置分液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二 氯甲燒，得到粗品N- ((2- (2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰 胺(VD約270. 5g，收率約77. 6%，不須進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例14
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是G步驟的吡喹酮(I )的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入N- ((2- (2-氯乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán) 己基甲酰胺(VD) (348. 5g，lmol)，DMF3000ml和重量含量為80%的氫化鈉(30g，lmol)，室 溫?cái)嚢?小時(shí)后升溫至80°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集 固體，干燥后得到粗品吡喹酮約237. lg，粗品經(jīng)過無水乙醇重結(jié)晶后得到精品吡喹酮(I ) 約212. 5g，收率約68. 1%，經(jīng)檢測(cè)，得到的吡喹酮精品，其熔點(diǎn)為137-1400C，1H-NMR(CDC13 ，400MHz) δ 1. 27-1. 81 (10Η, m)，2. 46 (1H, m)，2.71—2.94 (4H, m)，4. 10 (1H, d)， 4. 48 (1H, d), 4. 80-4. 83 (2H, m), 5. 19 (1H, dd)，7. 12-7. 24 (4H, m). MS (EI), m/z 313. 1(M+H)+。實(shí)施例15
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是G步驟的吡喹酮(I )的制備方法如下 在反應(yīng)器中加入N-((2-(2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基 甲酰胺(VD) (348. 5g，lmol), DMF3500ml 和重量含量為 80% 的氫化鈉(32g，1. · 07mol),室 溫?cái)嚢?小時(shí)后升溫至80°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集 固體，干燥后得到粗品吡喹酮約MO. 8g，粗品經(jīng)過無水乙醇重結(jié)晶后得到精品吡喹酮(I ) 約220. 3g，收率約70. 6%，經(jīng)檢測(cè)，得到的吡喹酮精品，其熔點(diǎn)為137-1400C，1H-NMR(CDC13 ，400MHz) δ 1. 27-1. 81 (10Η, m)，2. 46 (1H, m)，2.71—2.94 (4H, m)，4. 10 (1H, d)， 4. 48 (1H, d), 4. 80-4. 83 (2H, m), 5. 19 (1H, dd)，7. 12-7. 24 (4H, m). MS (EI), m/z 313. 1(M+H)+。盡管發(fā)明人已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做了較為詳細(xì)的闡述和列舉，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì) 于本領(lǐng)域一個(gè)熟練的技術(shù)人員來說，對(duì)上述實(shí)施例作出修改和/或變通或者采用等同的替 代方案是顯然的，都不能脫離本發(fā)明精神的實(shí)質(zhì)，本發(fā)明中出現(xiàn)的術(shù)語用于對(duì)本發(fā)明技術(shù) 方案的闡述和理解，并不能構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述的吡喹酮(I)以鄰溴乙基苯乙酮為起始 原料依次按照如下步驟獲得A.鄰溴乙基苯乙酮與烏洛托品反應(yīng)制備1-甲基-3，4-二氫異喹啉(II)；B.1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)與N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)制備1-氯甲基-3，4-二 氫異喹啉(III)；C.1-氯甲基-3，4- 二氫異喹啉(III)與烏洛托品反應(yīng)制備1-氨甲基_3，4- 二氫異喹 啉(IV)；D.1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV)與環(huán)己基甲酰氯反應(yīng)制備N -((3，4-二氫異喹 啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V);E.N _((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)經(jīng)加氫處理制備 ^((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI);F.N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)與氯乙酰氯反應(yīng)制備 N-((2-(2-氯乙?；?_1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VD ；G.N-((2-(2-氯乙?；?-1，2，3，4_四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(ΥΠ)在 氫化鈉作用下成環(huán)反應(yīng)生成吡喹酮(I )。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述A步驟為反應(yīng)器內(nèi) 加入鄰溴乙基苯乙酮、烏洛托品、乙醇和乙酸銨，攪拌均勻后加熱回流反應(yīng)，然后將反應(yīng)產(chǎn) 物倒入水中，過濾收集固體，干燥后得到1-甲基_3，4-二氫異喹啉(II)，其中，所述的鄰溴 乙基苯乙酮烏洛托品乙酸銨的摩爾比=1 :1-1.2 :1，鄰溴乙基苯乙酮乙醇的質(zhì)量比=1 8-12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述B步驟為按1-甲 基-3，4-二氫異喹啉(II):二氯甲烷的質(zhì)量比=1 :10-15投料，20-30°C攪拌下滴加N-氯代 琥珀酰亞胺和二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢后，升溫至50-60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4個(gè)小時(shí)以 上，然后將反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，分出的有機(jī)相經(jīng)過干燥、過濾、除去溶劑二氯甲烷后，殘余物 通過減壓蒸餾，收集151-156°C/IOmmHg餾分，即1_氯甲基_3，4-二氫異喹啉(III)，其中，所 述的N-氯代琥珀酰亞胺和二氯甲烷的混合溶液中以1-甲基_3，4-二氫異喹啉計(jì)，含其摩 爾量1-1. 1倍的N-氯代琥珀酰亞胺和重量5-8倍的二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述C步驟為在反應(yīng)器中 加入1-氯甲基_3，4- 二氫異喹啉(III)、烏洛托品、乙醇和乙酸銨，攪拌均勻后加熱回流反 應(yīng)，然后倒入水中，加入二氯甲烷萃取，分液，分出有機(jī)相，干燥后蒸餾除去溶劑二氯甲烷， 殘余物通過減壓蒸餾，收集166-172°C /IOmmHg餾分，即1_氨甲基_3，4-二氫異喹啉(IV)， 其中，所述的1-氯甲基_3，4-二氫異喹啉烏洛托品乙酸銨的摩爾比=1 :1-1.2 :1，1_氯 甲基-3，4- 二氫異喹啉乙醇的質(zhì)量比=1 :8-12,1，1-氯甲基-3，4- 二氫異喹啉二氯甲烷 的質(zhì)量比=1 5-6 ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述D步驟為反應(yīng)器中加 入1-氨甲基-3，4-二氫異喹啉(IV)、二氯甲烷和碳酸氫鈉，冷卻至8-12°C，攪拌下滴加環(huán)己 基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)溫度不超過15°C，滴加完畢后升溫至 20-30°C繼續(xù)攪拌10個(gè)小時(shí)以上，然后過濾除去不溶物，濾液中加入其重量10倍以上的水 后攪拌30分鐘以上，靜置分液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，得到粗品N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)，其中， 所述的1-氨甲基_3，4-二氫異喹啉碳酸氫鈉的摩爾比=1 :1. 5-2.5,1-氨甲基-3，4-二 氫異喹啉二氯甲烷的質(zhì)量比=1 :10-15，環(huán)己基甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液中以1-氨甲 基_3，4- 二氫異喹啉計(jì)，含其摩爾量1-1. 1倍的環(huán)己基甲酰氯和重量5-8倍的二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述E步驟為在高壓氫化 反應(yīng)器中加入N-((3，4-二氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(V)、甲醇和雷尼鎳催化 劑，加畢后通入氫氣，保持反應(yīng)器內(nèi)壓力為0. 8-1.0MPa，20-3(TC攪拌反應(yīng)8小時(shí)以上，然后 放氣使反應(yīng)器內(nèi)壓力正常，過濾，濾液蒸餾除去溶劑甲醇，殘余物為粗品N-((l，2，3，4-四 氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)，其中，所述的N-((3，4-二氫異喹啉-1-基) 甲基)環(huán)己基甲酰胺甲醇雷尼鎳催化劑的質(zhì)量比=1 :20-30 0. 05-0. 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述F步驟為在反應(yīng)器中 加入N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VI)、二氯甲烷和碳酸氫鈉， 冷卻至8-12°C，攪拌下滴加氯乙酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加過程保持反應(yīng)溫度不超 過15°C，滴加完畢后升溫至20-30°C繼續(xù)攪拌10小時(shí)以上，然后過濾除去不溶物，濾液中加 入其質(zhì)量10倍以上的水?dāng)嚢?0分鐘以上，靜置分液，分出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾 除去干燥劑后蒸餾除去溶劑二氯甲烷，得到粗品N-((2-(2-氯乙?；?_1，2，3，4-四氫異 喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VII)，其中，所述的N-((l，2，3，4-四氫異喹啉-1-基) 甲基)環(huán)己基甲酰胺碳酸氫鈉的摩爾比=1 :1.5-2.5, N-((1,2, 3,4-四氫異喹啉基) 甲基)環(huán)己基甲酰胺二氯甲烷的質(zhì)量比=1 :10-15，氯乙酰氯和二氯甲烷的混合溶液中以 N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺計(jì)，含其摩爾量1-1. 1倍的氯乙酰 氯和重量5-8倍的二氯甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述G步驟為在反應(yīng)器中 加入N- ((2- (2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺(VD)、DMF和 氫化鈉，20-30°C攪拌2小時(shí)以上后升溫至80°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)以上，然后將反應(yīng)混合 物倒入水中，過濾收集固體，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品重結(jié)晶后得到精品吡喹酮(I )， 其中所述的N- ((2- (2-氯乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己基甲酰胺氫 化鈉的摩爾比=1 =1-1. 1力-((2-(2-氯乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)環(huán)己 基甲酰胺DMF的質(zhì)量比=1 :8-10。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗寄生蟲藥物領(lǐng)域，具體公開一種吡喹酮的制備方法，所述的制備方法依次包括如下步驟采用鄰溴乙基苯乙酮為起始原料，依次與烏洛托品、N-氯代琥珀酰亞胺、烏洛托品、環(huán)己基甲酰氯、氫氣和氯乙酰氯反應(yīng)，最后進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)制得吡喹酮產(chǎn)品。本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，所用原料來源廣泛充足，價(jià)格便宜、反應(yīng)條件溫和、工藝簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，降低了生產(chǎn)成本，并避免了使用昂貴或毒性大的原料和苛刻的反應(yīng)條件。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102093346SQ20101012480
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2010年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者宋苗根, 王金銀, 蔣健 申請(qǐng)人:浙江金伯士藥業(yè)有限公司