專利名稱：2,3,4-三甲氧基苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2，3，4-三甲氧基苯甲酸(TBA)的合成方法。
背景技術(shù)：
TBA作為一種重要的醫(yī)藥中間體用途非常廣泛，需求量越來越大，因此，開發(fā)一條 有效的合成路線也十分必要。 縱觀國內(nèi)外的報道關(guān)于TBA的合成路線主要有兩條(l)是以2，3，4-三羥基苯 甲酸為原料，用硫酸二甲酯經(jīng)過甲基化得到，此法中所用的硫酸二甲酯是劇毒化學(xué)品，污染 大。(2)是用2，3，4-三甲氧基苯甲醛經(jīng)過氧化得到，但也存在著原料成本高、在氧化過程中 所用化學(xué)計量的固體氧化劑、生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量的淤漿狀殘渣以及廢酸，設(shè)備的腐蝕也相 當(dāng)嚴(yán)重等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條更加完善的合成TBA的路線，以滿足工業(yè)生產(chǎn)需要。本 發(fā)明的優(yōu)點如下醚化過程中所用的原料焦性沒食子酸PA比較廉價，來源廣泛，匿C是一 種無毒無公害的綠色化學(xué)品，極少對環(huán)境造成污染；所使用的咪唑類催化劑[Bmim]Br也是 一種綠色化學(xué)品，且易和產(chǎn)品分離，稍作處理可循環(huán)利用；溴代及氰化過程中所使用的原料 NBS和CuCN毒害作用相對都較低，對環(huán)境污染也較小；水解反應(yīng)在堿性溶液中容易發(fā)生。
本發(fā)明方法以DMC和PA為原料，經(jīng)過四步精加工合成而得醫(yī)藥中間體TBA。
本方法包含如下反應(yīng)方程式
具體步驟如下 (1)將碳酸二甲酯DMC和焦性沒食子酸(PA)及離子液體置于耐壓反應(yīng)釜中并磁力 攪拌，在150°C下反應(yīng)7h，畢，冷卻至室溫，然后減壓蒸出低沸點的碳酸二甲酯DMC及甲醇， 再用兩倍于原溶液體積的乙醚萃取3次，合并萃取液，后萃取液置于低溫下結(jié)晶得連三苯 甲醚粗品，將該粗品溶于兩倍于原粗品質(zhì)量的石油醚中，加入活性炭，其中活性炭的質(zhì)量為 粗品質(zhì)量的3-10% ， 4(TC左右加熱30min后熱過濾，再用與適量的石油醚洗滌濾紙，蒸去部 分石油醚后放入冰箱中結(jié)晶即得白色連三苯甲醚純品；所述的離子液體催化劑為[Bmim] Br，所述的離子液體催化劑[Bmim]Br與焦性沒食子酸PA的物質(zhì)的量的比值為0. 5-2:1; 所述的碳酸二甲酯匿C和焦性沒食子酸PA的物質(zhì)的量的比值是3-9 : 1;
(2)將連三苯甲醚溶于DMF中，在低于2(TC下分批加入NBS，保溫0. 5-lh，后將混 合液倒入適量水中分出有機相，水層用兩倍于原溶液體積的乙醚萃取2-3次，合并有機相， 再加無水硫酸鈉干燥，抽濾，固體用適量的乙醚洗1-2次，旋轉(zhuǎn)蒸除乙醚，得4-溴連三苯甲
3醚；其中所述的溶劑DMF的量約為兩種原料質(zhì)量的總和；所述的NBS和連三苯甲醚的物質(zhì) 的量比值為1-2 : 1 ;所述的無水硫酸鈉的質(zhì)量為原料質(zhì)量的10-20% ;
(3)將CuCN溶于DMF中，攪拌并加入4-溴連三苯甲醚，加熱至120。C反應(yīng)4-5h， 然后升溫到160°C回流約4h，畢，冷卻至室溫，加適量氨水?dāng)嚢鑜h后倒入水中，析出固體，抽 濾。將濾餅用大量氨水洗2-3次，再用適量無水乙醇重結(jié)晶并加入活性炭，其中所述活性炭 質(zhì)量為原溶液質(zhì)量的3-10%脫色，趁熱過濾，濾液冷卻即析出類白色針狀結(jié)晶2，3，4-三甲 氧基苯腈；其中所述的溶劑DMF的質(zhì)量約為兩種原料質(zhì)量總和的兩倍，所述的原料CuCN與 4-溴連三苯甲醚的物質(zhì)的量之比為1-2 : 1; (4)往NaOH水溶液中加入2，3，4-三甲氧基苯腈，在90-10(TC反應(yīng)24h，后冷卻至 室溫，抽濾。濾液用適量l，2-二氯乙烷萃取2-3次，水相用10X的鹽酸調(diào)pH至2-3，析出 固體，抽濾，干燥，即得白色產(chǎn)品2，3，4-三甲氧基苯甲酸；所述的氫氧化鈉與2，3，4-三甲氧 基苯氰的物質(zhì)的量的比值是2.5-3 : 1。 本發(fā)明采用綠色化學(xué)試劑碳酸二甲酯和焦性沒食子酸在離子液體催化作用下進 行甲基化反應(yīng)，然后經(jīng)過溴化、氰化及水解來合成TBA， TBA的總收率達38.2X。本發(fā)明的 方法原料廉價，反應(yīng)條件溫和，開辟了一條新的合成TBA的路線。
具體實施例方式
實施例一 ①稱取31. 5g焦性沒食子酸、135g碳酸二甲酯DMC及54. 76gl_正丁基-3-甲基咪 唑溴化體置于500mL的耐壓反應(yīng)釜中并磁力攪拌，在15(TC下反應(yīng)7h，畢，冷卻至室溫，然后 減壓蒸出低沸點的碳酸二甲酯DMC及甲醇，再用乙醚(150mLX3)萃取，合并萃取液，蒸去部 分乙醚后置于低溫下結(jié)晶得連三苯甲醚粗品，將該粗品溶于150mL石油醚中，加入5g活性 炭稍加熱(4(TC左右，30min)后熱過濾，再用30mL石油醚洗滌濾紙，蒸去部分石油醚后放入 冰箱中結(jié)晶即得白色連三苯甲醚純品38. 9g，收率為92.6%。 ②向100mL四口燒瓶中加入35mLDMF，16. 8g(0. lmol)連三苯甲醚，攪拌使其完全 溶解，在不超過20。C下分批加入18.6g(0. 105mol)NBS，后，保溫反應(yīng)0. 5-lh。待反應(yīng)完全 后，將產(chǎn)品倒入適量水中分出有機相，水層用乙醚(35mLX3)萃取，合并有機相。用一定量 的水洗有機相2-3次，然后加入5g無水硫酸鈉干燥，抽濾，固體用乙醚(30mLX2)洗滌，旋 轉(zhuǎn)蒸除乙醚，得淺黃色透明液體22. 7g，收率為92% 。 ③向150mL四口燒瓶中加入60mL DMF，8. 8g(0. 096mol)CuCN，攪拌下加入 20g(0. 08mol)4-溴連三苯甲醚，加熱至120。C反應(yīng)4-5h，然后加熱至160°C回流反應(yīng)約4h。 畢，冷卻至室溫，加入100mL的氨水，攪拌lh。倒入水中，析出固體，抽濾。將得到的固體用 大量氨水洗3次。無水乙醇重結(jié)晶，加入2. 5g活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻析出結(jié)晶， 抽濾，得到類白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品8. 72g，收率為56%。 向100mL四口燒瓶中加入20mL水，3. 4g(0. 085mol)NaOH，攪拌使其充分溶解，然 后加入5. 4g (0. 03mol) 2， 3， 4-三甲氧基苯腈，加熱至90-100。C反應(yīng)24h。停止加熱，冷卻至 室溫，抽濾。濾液用1，2-二氯乙烷(25mLX3)萃取，后水相用10%的HC1調(diào)pH至2_3，析 出固體，抽濾，干燥，得4.75g白色產(chǎn)品。上述四步得到產(chǎn)品的總收率是38.2%。
實施例二
①稱取31. 5g焦性沒食子酸、135gDMC及37. 38gl_正丁基_3_甲基咪唑溴化體置 于500mL的耐壓反應(yīng)釜中并磁力攪拌，在15(TC下反應(yīng)7h，畢，冷卻至室溫，然后減壓蒸出低 沸點的DMC及甲醇，再用乙醚(150mLX3)萃取，合并萃取液，蒸去部分乙醚后置于低溫下結(jié) 晶得連三苯甲醚粗品，將該粗品溶于150mL石油醚中，加入5g活性炭后稍加熱(4(TC左右， 30min)后熱過濾，再用石油醚洗滌濾紙，蒸去部分石油醚后放入冰箱中結(jié)晶即得白色連三 苯甲醚純品38. 9g，收率為92.6%。 ②向100mL四口燒瓶中加入35ml DMF， 16. 8g(0. lmol)連三苯甲醚，攪拌使其完全 溶解，在不超過20。C下分批加入18. 6g(0. 105mol)NBS，保溫反應(yīng)0. 5_lh。待反應(yīng)完全后，將 產(chǎn)品倒入水中分出有機相，水層用乙醚(35mLX3)萃取，合并有機相。用一定量的水洗有機 相2-3次，然后加入5g無水硫酸鈉干燥，抽濾，固體用乙醚(30mLX2)洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸除乙醚， 得淺黃色透明液體22. 7g，收率為92%。 ③向150mL四口燒瓶中加入60mL DMF， 8. 8g (0. 096mol) CuCN，攪拌下加入 20g(0. 08mol)4-溴連三苯甲醚，加熱至120。C反應(yīng)4-5h，然后加熱至160°C回流反應(yīng)約4h。 畢，冷卻至室溫，加入100mL的氨水，攪拌lh。倒入水中，析出固體，抽濾。將得到的固體用 大量氨水洗3次。無水乙醇重結(jié)晶，加入2. 5g活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻析出結(jié)晶， 抽濾，得到類白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品8. 72g，收率為56%。 向100mL四口燒瓶中加入20mL水，3. 4g(0. 085mol)NaOH，攪拌使其充分溶解，然 后加入5. 4g (0. 03mol) 2， 3， 4-三甲氧基苯腈，加熱至90-100。C反應(yīng)24h。停止加熱，冷卻至 室溫，抽濾。濾液用1，2-二氯乙烷(25mLX3)萃取，后水相用10%的HC1調(diào)pH至2_3，析 出固體，抽濾，干燥，得4.75g白色產(chǎn)品。上述四步得到產(chǎn)品的總收率是33%。
實施例三 ①稱取31. 5g焦性沒食子酸、67. 5gDMC及54. 76gl_正丁基_3_甲基咪唑溴化體 置于500mL的耐壓反應(yīng)釜中并磁力攪拌，在15(TC下反應(yīng)7h，畢，冷卻至室溫，減壓蒸出低沸 點的DMC及甲醇，再用乙醚(150mLX3)萃取，合并萃取液，蒸出部分乙醚后置于低溫下結(jié) 晶得連三苯甲醚粗品，將該粗品溶于150mL石油醚中，加入5g活性炭后稍加熱(4(TC左右， 30min)熱過濾，再用石油醚洗滌濾紙，蒸去部分石油醚后放入冰箱中結(jié)晶即得白色連三苯 甲醚純品38. 9g，收率為92.6%。 ②向100mL四口燒瓶中加入35mLDMF，16. 8g(0. lmol)連三苯甲醚，攪拌使其完全 溶解，在不超過20。C下分批加入18.6g(0. 105mol)NBS，后，保溫反應(yīng)0. 5-lh。待反應(yīng)完全 后，將產(chǎn)品倒入水中分出有機相，水層用乙醚(35mLX3)萃取，合并有機相。用一定量的水 洗有機相2-3次，然后加入5g無水硫酸鈉干燥，抽濾，固體用乙醚(30mLX2)洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸 除乙醚，得淺黃色透明液體22. 7g，收率為92%。 ③向150mL四口燒瓶中加入60mL DMF，8. 8g(0. 096mol)CuCN，攪拌下加入 20g(0. 08mol)4-溴連三苯甲醚，加熱至120。C反應(yīng)4-5h，然后加熱至160°C回流反應(yīng)約4h。 畢，冷卻至室溫，加入100mL的氨水，攪拌lh。倒入水中，析出固體，抽濾。將得到的固體用 大量氨水洗3次。無水乙醇重結(jié)晶，加入2. 5g活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻析出結(jié)晶， 抽濾，得到類白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品8. 72g，收率為56%。
向100mL四口燒瓶中加入20mL水，3. 4g(0. 085mol)NaOH，攪拌使其充分溶解，然 后加入5. 4g (0. 03mol) 2， 3， 4-三甲氧基苯腈，加熱至90-100。C反應(yīng)24h。停止加熱，冷卻至室溫，抽濾。濾液用1，2-二氯乙烷(25mLX3)萃取，后水相用10%的HC1調(diào)pH至2_3，析 出固體，抽濾，干燥，得4.75g白色產(chǎn)品。上述四步得到產(chǎn)品的總收率是21.4%。
權(quán)利要求
2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制備方法，如下反應(yīng)方程式所示其特征在于具體步驟如下(1)將碳酸二甲酯和焦性沒食子酸及離子液體置于耐壓反應(yīng)釜中并磁力攪拌，在150℃下反應(yīng)7h，畢，冷卻至室溫，然后減壓蒸出低沸點的碳酸二甲酯及甲醇，再用兩倍于原溶液體積的乙醚萃取3次，合并萃取液，后萃取液置于低溫下結(jié)晶得連三苯甲醚粗品，將該粗品溶于兩倍于原粗品質(zhì)量的石油醚中，加入活性炭，其中活性炭的質(zhì)量為粗品質(zhì)量的3-10％，40℃左右加熱30min后熱過濾，再用與適量的石油醚洗滌濾紙，蒸去部分石油醚后放入冰箱中結(jié)晶即得白色連三苯甲醚純品；所述的離子液體催化劑為[Bmim]Br，所述的離子液體催化劑[Bmim]Br與焦性沒食子酸的物質(zhì)的量的比值為0.5-2∶1；所述的碳酸二甲酯和焦性沒食子酸的物質(zhì)的量的比值是3-9∶1；(2)將連三苯甲醚溶于DMF中，在低于20℃下分批加入NBS，保溫0.5-1h，后將混合液倒入適量水中分出有機相，水層用兩倍于原溶液體積的乙醚萃取2-3次，合并有機相，再加無水硫酸鈉干燥，抽濾，固體用適量的乙醚洗1-2次，旋轉(zhuǎn)蒸除乙醚，得4-溴連三苯甲醚；其中所述的溶劑DMF的量約為兩種原料質(zhì)量的總和；所述的NBS和連三苯甲醚的物質(zhì)的量比值為1-2∶1；所述的無水硫酸鈉的質(zhì)量為原料質(zhì)量的10-20％；(3)將CuCN溶于DMF中，攪拌并加入4-溴連三苯甲醚，加熱至120℃反應(yīng)4-5h，然后升溫到160℃回流約4h，畢，冷卻至室溫，加適量氨水?dāng)嚢?h后倒入水中，析出固體，抽濾。將濾餅用大量氨水洗2-3次，再用適量無水乙醇重結(jié)晶并加入活性炭，其中所述活性炭質(zhì)量為原溶液質(zhì)量的3-10％脫色，趁熱過濾，濾液冷卻即析出類白色針狀結(jié)晶2，3，4-三甲氧基苯腈；其中所述的溶劑DMF的質(zhì)量約為兩種原料質(zhì)量總和的兩倍，所述的原料CuCN與4-溴連三苯甲醚的物質(zhì)的量之比為1-2∶1；(4)往NaOH水溶液中加入2，3，4-三甲氧基苯腈，在90-100℃反應(yīng)24h，后冷卻至室溫，抽濾。濾液用適量1，2-二氯乙烷萃取2-3次，水相用10％的鹽酸調(diào)pH至2-3，析出固體，抽濾，干燥，即得白色產(chǎn)品2，3，4-三甲氧基苯甲酸；所述的氫氧化鈉與2，3，4-三甲氧基苯氰的物質(zhì)的量的比值是2.5-3∶1。FSA00000065938900011.tif
全文摘要
本發(fā)明涉及2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制備方法，如下反應(yīng)方程式所示該方法采用綠色化學(xué)試劑碳酸二甲酯和焦性沒食子酸在離子液體催化作用下進行甲基化反應(yīng)，然后經(jīng)過溴化、氰化及水解來合成TBA，TBA的總收率達38.2％。本發(fā)明的方法原料廉價，反應(yīng)條件溫和，開辟了一條新的合成TBA的路線。
文檔編號C07C65/21GK101792387SQ20101013315
公開日2010年8月4日 申請日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月25日
發(fā)明者劉康, 卿鵬程, 董燕敏, 趙萬勝, 趙燕, 陳興權(quán) 申請人:江蘇工業(yè)學(xué)院