專(zhuān)利名稱(chēng)：新環(huán)狀化合物及以其作為中間體制備氮雜螺環(huán)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩種新的環(huán)狀化合物及以其作為中間體制備 氮雜螺環(huán)化合物的方法。所獲得的氮雜螺環(huán)化合物可以作為制備優(yōu)良抗菌藥喹諾酮類(lèi)衍生 物的原料使用。
背景技術(shù)：
7-S-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮雜螺[2. 4]庚烷可以由乙酰乙酸乙酯為原料經(jīng)多步 反應(yīng)合成制得。通過(guò)制備性高效液相色譜分離所需異構(gòu)體然后脫去保護(hù)基。但是此方法操 作繁瑣，如果要應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，還存在一定困難。利用斯特雷克爾反應(yīng)(Strecker)或迪克受反應(yīng)(Oieckmarm)的制備方法有一定 改進(jìn)，但是因?yàn)榉磻?yīng)步驟長(zhǎng)并且不對(duì)稱(chēng)合成不容易進(jìn)行，所以仍不能滿(mǎn)足工業(yè)生產(chǎn)的需要.本發(fā)明通過(guò)簡(jiǎn)化和縮短的反應(yīng)步驟制備具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基取代的氮雜環(huán)化合 物，特別是旋光活性氨基取代的氮雜螺[2. 4]庚烷衍生物，此方法步驟短、收率高，產(chǎn)品光 學(xué)純度高，是一種有利的工業(yè)生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以通式I的化合物為原料可以容易地以高產(chǎn)率制備 如<formula>formula see original document page 5</formula>并且通式II的化合物易于轉(zhuǎn)變成如通式III的化合物
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)通式III的化合物也易于通過(guò)加成反應(yīng)獲得如通式IV的化合 物在通式V的化合物中，鍵合氨基的碳原子是不對(duì)稱(chēng)的，即當(dāng)取代基札具有不對(duì)稱(chēng) 性時(shí)，該化合物存在非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制備通式V的化合物為非對(duì)映異構(gòu)體混 合物時(shí)，在一定溫度下，只得到一種構(gòu)型的異構(gòu)體，而另一種構(gòu)型的異構(gòu)體比例幾乎為零。 通過(guò)加熱的反應(yīng)條件使一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體顯示不同的收率，基于上述發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。本發(fā)明涉及的制備方法如下所述制備通式V化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物和/或其鹽的水合物的方 法，包括<formula>formula see original document page 6</formula>此化合物也可以轉(zhuǎn)化成如通式V的化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
通過(guò)縮合法制備通式111的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>通式III化合物通過(guò)加成反應(yīng)制得通式IV的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>在鋅粉/鹽酸的存在下，通式IV的化合物經(jīng)過(guò)還原、脫保護(hù)、閉環(huán)等反應(yīng)制備通式 V的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案如下以下是對(duì)本發(fā)明更具體地描述。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“旋光單一”、“立體化學(xué)單一”是指化合物具有允許存在的多種 異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)，但是它是由這些異構(gòu)體中的任何一種組成的。這不僅包括化合物完全不含 另一種異構(gòu)體，也包括含化學(xué)純量的該異構(gòu)體的化合物。本發(fā)明的制備方法將在下文中描述。如通式I的二醛化合物(如η是2)是已知的。在對(duì)甲苯磺酸存在下，通過(guò)二醛化 合物與縮醛化試劑反應(yīng)可得到如通式II的單縮醛化合物。所使用的縮醛化試劑可以是原 甲酸酯等。通式II的單縮醛化合物在催化劑的存在下與硝基甲烷進(jìn)行加成反應(yīng)，得到如通 式III的化合物。所使用的催化劑可以是甲胺鹽酸鹽和乙酸鉀等。以下將描述從通式III化合物制備通式IV化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>通式III化合物與通式X的胺進(jìn)行加成反應(yīng)，得到通式IV的化合物。通式X化合物優(yōu)選具有不對(duì)稱(chēng)碳的化合物，更優(yōu)選的是具有兩種旋光異構(gòu)體中的 一種，也就是說(shuō)，旋光單一化合物。通式X化合物的實(shí)例包括(R)-或(S)-I-苯乙基胺、(R)-或(S)-I-苯丙基胺、 (R)-或(S)-I-苯基-2-對(duì)甲苯基乙胺、(R)-或⑶-1-(1-萘基)乙胺、(R)-或⑶-1-(4-甲 氧基苯基)乙胺、(R)-或⑶-1-(4-氯苯基)乙胺、(R)-或⑶-1-(4-硝基苯基)乙胺、 (R)-或(S)-I-(2，4-二氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-I-(2，4-二硝基苯基)乙胺、(R)-或 (S)-I-(3，5-二氯苯基)乙胺和(R)-或(S)-I-(3，5-二硝基苯基)乙胺。本反應(yīng)可以在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行，也可以在對(duì)反應(yīng)無(wú)副作用的任何溶劑條件下進(jìn) 行，優(yōu)選無(wú)溶劑條件。本反應(yīng)在任何情況下，可以在0到100°C溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選室溫條件。當(dāng)本反應(yīng)所用的通式X化合物是旋光單一胺時(shí)，產(chǎn)物為立體構(gòu)型單一的化合物， 另一種構(gòu)型的產(chǎn)物幾乎檢測(cè)不到。對(duì)映體選擇性是本反應(yīng)的特征。例如，當(dāng)所用通式X化 合物是(R)-I-苯乙基胺時(shí)，產(chǎn)物為(2S)-2-(l-二乙氧基甲基)環(huán)丙基-2-{[ (IR)-I-苯基 乙基]氨基}硝基乙烷，隨著反應(yīng)溫度的升高發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，當(dāng)溫度超過(guò)70°C時(shí)，另一種構(gòu) 型的產(chǎn)物則逐漸轉(zhuǎn)化為主產(chǎn)物。以下將描述從通式IV化合物制備通式V化合物的方法
<formula>formula see original document page 8</formula>可以通過(guò)將通式IV化合物的硝基還原為胺基，同時(shí)脫保護(hù)、合環(huán)生成亞胺化合 物，再還原亞胺得到通式V化合物。此還原反應(yīng)可以在金屬/酸催化劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選鋅 粉/鹽酸條件。在本反應(yīng)中，可以使用對(duì)反應(yīng)無(wú)副作用且與水混溶的任意溶劑，包括醇(如甲醇、 乙醇、丙醇或異丙醇等)、四氫呋喃和乙腈等。反應(yīng)可以在0到80°C溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng) 條件優(yōu)選以四氫呋喃為溶劑，回流反應(yīng)。
實(shí)施例以下是本發(fā)明的實(shí)施例，這些實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。<formula>formula see original document page 9</formula>
實(shí)施例1 :1-二乙氧基甲基環(huán)丙烷甲醛將1，1_環(huán)丙烷二醛(49g，0. 5mol)溶解在甲苯(500mL)中，加入對(duì)甲苯磺酸一水 合物(1. 9g，IOmrnol)。在冰浴冷卻和攪拌下，滴加原甲酸乙酯(74g，0. 5mol)。將所得混合 物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)相用水和飽和鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓蒸除溶劑，得到淺紅色油 狀物68g，收率78.9%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 87-1. 08 (m，4H)，1. 01 (t，J = 6·9Ηζ，1Η)，
3.25(q, J = 6Hz, 1H)，3. 29(q, J = 6. 9Hz, 1H)，3. 45(q, J = 6. 9Hz, 1H)，3. 48(q, J = 6. 9Hz, 1H), 4. 96 (s，1H) ,9. 36 (s, 1H).實(shí)施例2 反式1-(1- 二乙氧基甲基)環(huán)丙基-2-硝基乙烯將1-二乙氧基甲基環(huán)丙烷甲醛(51. 6g，0. 3mol)溶解在硝基甲烷(250ml)中。力口 入甲胺鹽酸鹽(2. Og, 0. 03mol)，乙酸鉀(2. 9g，0. 03mol)，回流攪拌3小時(shí)，氣相色譜檢測(cè)反 應(yīng)完全后，減壓蒸除溶劑，殘余物中加入水、乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗，飽和氯化鈉洗，無(wú) 水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，減壓蒸餾收集78-80°C餾分(ImmHg) 56. 7g，收率84%。實(shí)施例3 :2-(1_ 二乙氧基甲基)環(huán)丙基-2-{[(IR)-I-苯基乙基]氨基}硝基乙烷將反式1-(1-二乙氧基甲基)環(huán)丙基-2-硝基乙烯(22. 5g，0. Imol)和α-苯乙 胺(12. Ig, 0. Imol)混合后室溫?cái)嚢?4小時(shí)。HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯，通入二 氧化碳?xì)怏w至無(wú)固體析出，過(guò)濾除去不溶物后，減壓蒸除溶劑，得到無(wú)色固體，過(guò)濾，得目標(biāo) 化合物30g，收率79%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 15 (m，1H)，0. 48 (m，2H)，0. 74 (m，1H)，1. 22 (t， J = 6. 8Hz,3H)，1. 25 (d, J = 6. 8Hz,3H)，1. 27 (t, J = 6. 4Hz,3H)，2. 22 (s, 1H)，2. 53 (dd, J =3. 2Hz, J = 10. 4Hz，lH)，3. 51(m，2H)，3. 73(m，2H)，4. 10(s，lH)，3. 48 (q, J = 6. 9Hz，lH)，
4.74 (s, 1H) ,4. 19 (q, J = 6. 8Hz，1H)，4. 44 (dd，J = 3. 6Hz，J = 12Hz，1H)，4. 71 (dd，J = 10. 4Hz, J = 12Hz, 1H)，7. 26 (m, 5H).實(shí)施例4 : (S)-N-[(IR)-I-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷_(kāi)7_胺
將2-(l-二乙氧基甲基)環(huán)丙基-2_{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}硝基乙烷(100g， 0. 3mmol)溶解在2L四氫呋喃中。加入鋅粉(195g，3mol)，2M鹽酸(1.5L,3mol)回流反應(yīng) 10小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫，加入碳酸鉀接著攪拌10分鐘后，過(guò)濾，分出有機(jī)層，水層 用四氫呋喃萃取2次，合并有機(jī)層，減壓蒸除溶劑后，加入無(wú)水乙醇，濾去不溶物后，加入草 酸_水合物(37g，0. 3mol)，產(chǎn)生大量白色固體，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥得白色粉末狀 固體68g，收率75%。1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 0. 50 (m, 2H), 0. 59 (m, 1H) ,0. 82 (m, 1H)，1. 30 (d, J =6. 4Hz，3H)，1. 89(s，2H)，3· 06 (d, J = 12Hz, 1H)，3. 23 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，4· 47 (q, J =
6.8Hz, 1H)，7. 28 (m, 5H).實(shí)施例5 :7-S-[ (IR)-I-苯基乙基氨基]_5_N_苯甲?；s螺[2. 4]庚烷將(S)-N-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷 _7_ 胺(33g,0. 15mol)溶 解在300mL干燥二氯甲烷中，加入三乙胺(18. 5g，0. 18mol)，冰浴下加入苯甲酰氯(21g， 0. 15mol)在此溫度下反應(yīng)1小時(shí)，薄層檢測(cè)反應(yīng)完全，加入IOOmL冰水終止反應(yīng)，分出水層， 有機(jī)層加入IM鹽酸至pHl-2，分出水層，用IM氫氧化鈉調(diào)至中性，有大量固體析出，過(guò)濾，得 黃色固體49g，乙醇重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶41g，收率85%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 61 (m，4H)，1. 32 (d，3H)，2. 76 (t，1H)，3. 10 (d， 1H)，3. 40 (m, 2H)，3. 68 (m, 1H)，3. 82 (d, 1H)，7. 37 (m, 10H).實(shí)施例6 ⑶-5-N-苯甲?；s螺[2. 4]庚烷_(kāi)7_胺乙酸鹽將7-S-[(lR)_l-苯基乙基氨基]-5-N-苯甲酰基氮雜螺[2.4]庚烷(38g， 0. 12mol),20% Pd-C (4g)，500mL乙酸置于高壓釜中，氫氣氛(5atm)室溫?cái)嚢?2小時(shí)。薄 層檢測(cè)反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去催化劑，反應(yīng)液減壓濃縮得到白色固體31g，收率95%。1H-WrgOOMHzJ2O) δ (ppm) :0. 83 (m，8H)，1. 82 (s，6H)，3. 17 (d，J = 11·6Ηζ，1Η)， 3. 36(m，2H)，3. 50 (d, J = 5. 6Hz，1Η)，3. 63 (d，J = 12. 8Hz，1H)，3. 90 (m，3H)，4. ll(m，2H)，
7.48 (m, 10H).實(shí)施例7 :7-S-[叔丁氧羰基基氨基]-5-N-苯甲?；s螺[2. 4]庚烷將(S)-5-N-苯甲?；s螺[2. 4]庚烷_(kāi)7_胺乙酸鹽(45g，0. 16mol)溶于450mL 乙醇中，加入三乙胺(36g，0. 36mol)，二叔丁基二碳酸酯(39g，0. 18mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 薄層監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，蒸出溶劑，氯仿和碳酸氫鈉水溶液萃取分液除去殘余物，有機(jī)相無(wú)水硫 酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸出溶劑得無(wú)色固體51g，收率98%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0· 48-0. 88 (m，4H)，1· 38 (s，9H)，3· 18-4. 02 (m, 5H)，4. 66 (s，1H)，7. 38-7. 52 (m, 5H).實(shí)施例8 :7-S-[叔丁氧羰基基氨基]-5-氮雜螺[2. 4]庚烷將7-S-[叔丁氧羰基基氨基]5-N-苯甲?；s螺[2.4]庚烷(24g)，溶于150mL乙醇，加入5M氫氧化鈉水溶液150mL，50°C反應(yīng)24小時(shí)，蒸出溶劑，氯仿和碳酸氫鈉水溶液 萃取分液除去殘余物，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸出溶劑得無(wú)色固體14g，收率90%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0· 52 (m，2H)，0· 77 (m，2H)，1· 43 (s，9H)，2· 04 (s， 1H)，2· 73 (d, J = 10. 8Hz, 1H)，2. 93(dd, J = 3. 6Hz, J = 11. 6Hz, 1H)，2. 92 (d, J = 10. 8Hz, 1H)，3. 00(dd, J = 3. 2Hz, J = 10. 4Hz, 1H)，3. 33(dd，. J = 5. 6Hz, J = 11. 6Hz, 1H)，3. 66 (s, 1H), 4. 76 (s，1H).
權(quán)利要求
如式IV的環(huán)狀化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物和/或該化合物的鹽的水合物。其中n是2～5的任意整數(shù)；R1是氫原子或基團(tuán)CRαRβRγ，其中Rα、Rβ、Rγ各自獨(dú)立地代表氫原子、C1～4烷基、苯基、芐基或萘基等(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，任選自C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵素原子和硝基等)；R2、R3各自獨(dú)立地代表C1～4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)-O-(CH2)m-O-其中m是1～4的任意整數(shù)。FSA00000047097000011.tif
2.如權(quán)利要求1，其中如式IV的環(huán)狀化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物和/或 該化合物的鹽的水合物具有如下構(gòu)型<formula>formula see original document page 2</formula>其中n、禮、R2和R3具有同上的定義。
3.如式III的環(huán)狀化合物其中n是2 5的任意整數(shù)；R2和R3各自獨(dú)立地代表Cb4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán) -0-(CH2)ffl-0-其中m是1 4的任意整數(shù)。
4.如下所示的以式III、IV的環(huán)狀化合物作為中間體制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物 的方法<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是2 5的任意整數(shù)；隊(duì)是氫原子或基團(tuán)CRaReRY，其中Ra、Re、RY各自獨(dú)立地代表氫原子、Cb4烷基、苯基、 節(jié)基或萘基等(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，它們可以是相同的或不 同的，任選自(； 4烷基、Cb4烷氧基、鹵素原子和硝基等)；R2、R3各自獨(dú)立地代表Q 4烷氧基或可結(jié)合形成下式的基團(tuán)<formula>formula see original document page 3</formula>-其中m是1 4的任意整數(shù)；R4是常用胺基保護(hù)基，包括各種?；?如甲?；?、乙?；?、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代 或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙?；?和各種烷氧基?；?如甲氧基甲?；⒁已?基甲?；?、Boc、Fmoc、Troc 等)。
5.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟2所用的硝化試劑 優(yōu)選硝基甲烷。
6.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟2所用的催化劑優(yōu) 選甲胺鹽酸鹽、乙酸鉀。
7.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟2所用的溶劑選自 硝基甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等醇類(lèi)溶劑。
8.如權(quán)利要求4和7的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟2所用的溶劑 優(yōu)選甲醇。
9.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟3可以無(wú)溶劑，也 可以用非極性溶劑。
10.如權(quán)利要求4和9的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟3所用的非 極性溶劑選自鹵代烴及醚類(lèi)。
11.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中中間體式III的化合 物是立體專(zhuān)一化合物。
12.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟4所用的環(huán)合試 劑為金屬/酸體系。
13.如權(quán)利要求4和12的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟4所用的環(huán) 合試劑優(yōu)選鋅粉/鹽酸體系。
14.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟4的閉環(huán)反應(yīng)在 酸性條件下進(jìn)行。
15.如權(quán)利要求4的制備如式IX的氮雜螺環(huán)化合物的方法，其中步驟4的反應(yīng)條件為 加熱回流。
16.如式V的化合物和/或其鹽的制備方法當(dāng)式V的化合物是酸加成鹽時(shí)，對(duì)成鹽所 用的鹽無(wú)特別限制，只需對(duì)化合物本身的穩(wěn)定性無(wú)影響即可。所用的酸可以用有機(jī)酸或無(wú) 機(jī)酸。與無(wú)機(jī)酸成鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和高氯酸鹽；與有機(jī)酸成 鹽的實(shí)例包括與羧酸化合物成鹽和與磺酸化合物成鹽。羧酸鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、富馬酸 和乳酸鹽，磺酸鹽的實(shí)例包括甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。這些鹽可 以以水合物的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及如式III、IV的兩種新的環(huán)狀化合物及以其作為中間體制備氮雜螺環(huán)化合物的方法。上述化合物可以作為制備喹諾酮類(lèi)抗菌化合物的原料。
文檔編號(hào)C07C217/44GK101830815SQ20101013458
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2010年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月3日
發(fā)明者馮文化, 姜英俊 申請(qǐng)人:伊泰(北京)合成技術(shù)有限公司