專利名稱：：鹵代烷硫基吡啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類2-氨基-3(5)-鹵代-4-烷硫基吡啶衍生物及其制備方法。本發(fā)明從簡單易得的原料出發(fā)合成3、5位具有高活性鹵原子的烷硫基吡啶化合物，合理的設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)步驟，條件溫和，污染較小，合成步驟簡單，合成效率大大提高。烷硫基吡啶衍生物是一種重要的農(nóng)藥，化工和醫(yī)藥中間體。目前關(guān)于此類化合物的合成方法比較單一，尤其是3或5位含有高活性鹵原子的烷硫基化合物的合成報(bào)道較少。傳統(tǒng)的巰基化合物的合成方法中主要存在的問題是高污染，原料毒性較大。加之本文所述化合物3、5位的鹵原子活性較高，常規(guī)的巰基合成方法條件過于劇烈。因此如何低污染、低成本而又高效的合成此類化合物具有重要意義。日本專利W09851667采用硫醚類化合物制備烷硫基吡啶化合物，但此制備方法條件控制要求較高，其中大量的丁基鋰的使用更不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容鑒于上述情況，本發(fā)明從簡單易得的原料出發(fā)合成3、5位具有高活性鹵原子的烷硫基吡啶化合物，合理的設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)步驟，條件溫和，污染較小，合成步驟簡單，合成效率大大提尚。本發(fā)明的目的是提供一類2-氨基-3(5)-鹵代-4-烷硫基吡啶衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該類吡啶衍生物的制備方法。本發(fā)明的一類鹵代烷硫基吡啶衍生物，包括通式(1)表示的化合物；式中，XlX、X2各自獨(dú)立的為Cl、Br、I中的任一種，優(yōu)選Br或I，并且，X:、X2可以同時(shí)存在亦可單獨(dú)存在，可為相同的取代基也可為不同的取代基；為H、任選被取代的CfC^飽和與不飽和取代基、含有芳香環(huán)或芳香雜環(huán)的取代基；優(yōu)選為H、CrC10直鏈或有支鏈的烷基、被芳香基取代的Q-Cm烷基。&為11或氨基保護(hù)基，包括甲酰基、乙?；?、三氟乙?；?、取代或未取代苯甲?；?duì)甲苯磺?；⒓籽趸蛞已趸蚴宥⊙趸虍惗⊙趸蛉纫已豸驶蜍袒籽豸驶?、取代或未取代芐氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代芐基、三苯甲基，優(yōu)選為，H、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、芐基、對(duì)甲氧苯基。另外，本發(fā)明提供一種通式(1)表示的鹵代烷硫基吡啶衍生物的制備方法，其反
背景技術(shù)：
：4應(yīng)路線如下，并包括以下的步驟制備方法反應(yīng)路線a)合成化合物A的步驟將4-鹵代-2-氨基吡啶和含隊(duì)基的硫醇鈉反應(yīng)，合成通式⑵表示的化合物A。該步驟A)中，作為反應(yīng)溶劑可以使用對(duì)反應(yīng)無不良影響的任何溶劑，優(yōu)選水或水與醇混合溶劑，反應(yīng)條件優(yōu)選為常壓或加壓條件，50100°C、反應(yīng)時(shí)間1020h。作為上述的含隊(duì)基的硫醇鈉中的烴基可以為(；-(1(1任選被取代的飽和與不飽和、含有芳香環(huán)的烴基。作為上述中水與醇的混合溶劑中的醇可是為Ci-C；中的任意醇。b)合成化合物B的步驟將化合物A與帶有R2基的氨基保護(hù)基反應(yīng)，合成通式(3)表示的化合物B。該步驟b)中，所根據(jù)的合成方法均為有機(jī)合成中氨基保護(hù)基的各種常用的經(jīng)典方法。所述帶有&基的氨基保護(hù)基括甲酰基、乙?；?、三氟乙?；?、取代或未取代苯甲?；?、對(duì)甲苯磺?；?、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代芐氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代芐基、三苯甲基。c)合成化合物C的步驟在無機(jī)堿或高鹵酸鹽存在的條件下，將化合物B與&單體反應(yīng)獲得通式(4)表示的化合物C。該步驟c)中，使用對(duì)反應(yīng)無不良影響的任何溶劑，優(yōu)選水或水與四氫呋喃的混合溶劑或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，反應(yīng)溫度在25140°C范圍。最優(yōu)選的反應(yīng)過程如下化合物B與高鹵酸鹽(或無機(jī)堿)、&單體在DMF中反應(yīng)，反應(yīng)條件為50°C、反應(yīng)時(shí)間10h，完全反應(yīng)后用有機(jī)溶劑將產(chǎn)物從反應(yīng)體系中萃取出來，用具有還原性的硫代硫酸鈉除去反應(yīng)剩余的Xi單體，重結(jié)晶得白色粉末狀固體，即化合物C。作為上述反應(yīng)中提到的無機(jī)堿，可以為碳酸鈉(鉀)、碳酸氫鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)。作為上述反應(yīng)中提到的高鹵酸鹽優(yōu)選為高碘酸鈉、高碘酸鉀。XiSCLBr、〗中的任一種。d)合成化合物D的步驟在強(qiáng)堿性親核試劑存在條件下、將化合物B與X2單體進(jìn)行反應(yīng)，合成通式(5)表示的化合物D。該步驟d)中，反應(yīng)溫度應(yīng)控制在-30°C以下范圍，溶劑宜使用低凝固點(diǎn)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選干燥的四氫呋喃或乙醚做為溶劑。最優(yōu)選的反應(yīng)過程為，將化合物B溶于干燥的四氫呋喃或干燥的乙醚溶劑中，降溫-30°C以下，惰性氣體保護(hù)條件下滴加強(qiáng)堿性親核試劑，維持溫度0.5h，滴加X2單體的四氫呋喃或乙醚溶液至反應(yīng)體系中，維持反應(yīng)溫度-30°C以下，滴畢自然升溫。用水將反應(yīng)體系淬滅，加入有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)物，用硫代硫酸鈉除去反應(yīng)剩余的X2單體，重結(jié)晶得到白色產(chǎn)物，即化合物D。作為上述反應(yīng)中提到的強(qiáng)堿性親核試劑優(yōu)選為丁基鋰、二異丙胺丁基鋰(LDA)。X2為Cl、Br、I中的任一種。e)合成化合物E在無機(jī)堿或高鹵酸鹽存在的條件下，將化合物D與&單體反應(yīng)，或者在強(qiáng)堿性親核試劑存在條件下，將化合物C與X2單體進(jìn)行反應(yīng)，合成通式(6)表示的化合物E；該步驟e)優(yōu)選為，將化合物C溶于干燥的四氫呋喃或干燥的乙醚溶劑中，降溫-30°C以下，惰性氣體保護(hù)條件下滴加強(qiáng)堿性親核試劑，維持溫度0.5h，滴加X2單體的四氫呋喃或乙醚溶液至反應(yīng)體系中，維持反應(yīng)溫度-30°C以下，滴畢自然升溫。用水將反應(yīng)體系淬滅，加入有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)物，用硫代硫酸鈉除去反應(yīng)剩余的X2單體，重結(jié)晶得到白色產(chǎn)物，即化合物E。作為上述反應(yīng)中提到的強(qiáng)堿性親核試劑優(yōu)選為丁基鋰、二異丙胺丁基鋰(LDA)。X2為Cl、Br、I中的任一種。該步驟另一優(yōu)選步驟為，使用對(duì)反應(yīng)無不良影響的任何溶劑，優(yōu)選水或水與四氫呋喃的混合溶劑或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，反應(yīng)溫度在25140°C范圍。最優(yōu)選的反應(yīng)過程如下化合物D與高鹵酸鹽(或無機(jī)堿)、單體在DMF中反應(yīng)，反應(yīng)條件為50°C、反應(yīng)時(shí)間10h，完全反應(yīng)后用有機(jī)溶劑將產(chǎn)物從反應(yīng)體系中萃取出來，用具有還原性的硫代硫酸鈉除去反應(yīng)剩余的&單體，重結(jié)晶得白色粉末狀固體，即化合物E。作為上述反應(yīng)中提到的無機(jī)堿，可以為碳酸鈉(鉀)、碳酸氫鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)。作為上述反應(yīng)中提到的高鹵酸鹽優(yōu)選為高碘酸鈉、高碘酸鉀。XiSCLBr、〗中的任一種。式中，XpX2各自獨(dú)立的為CI、Br、I中的任一種，優(yōu)選Br或I，并且，X:、X2可以同時(shí)存在亦可單獨(dú)存在，可為相同的取代基也可為不同的取代基；R,為任選被取代的CfC^飽和與不飽和取代基、含有芳香環(huán)或芳香雜環(huán)的取代基；優(yōu)選為H、CrC10直鏈或有支鏈的烷基、被芳香基取代的烷基。R2為氨基保護(hù)基，包括甲?；?、乙?；?、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、對(duì)甲苯磺?；⒓籽趸蛞已趸蚴宥⊙趸虍惗⊙趸蛉纫已豸驶蜍袒籽豸驶?、取代或未取代芐氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代芐基、三苯甲基，優(yōu)選為，H、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9_芴甲氧羰基、芐基、對(duì)甲氧苯基。6并且，作為上述反應(yīng)的初始原料4-鹵代-2-氨基吡啶是參照專利文獻(xiàn)US20060189617的合成方法獲得。本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)在于本發(fā)明中所述鹵代烷硫基吡啶衍生物為一類未見文獻(xiàn)報(bào)道的新結(jié)構(gòu)，是一類在4位具有烷硫基取代基，在3位或5位具有高活性鹵族元素取代基的2-氨基吡啶衍生物。其中3位和5位的鹵素取代基可通過不同的反應(yīng)條件進(jìn)行選擇性控制，可單獨(dú)存在，亦可同時(shí)存在，可以相同，也可以不同，取代無先后順序，既有取代基對(duì)后取代基無明顯影響。本發(fā)明提供的制備路線原料易得，合成步驟簡單，條件溫和，污染較小，收率較高(4090%)很適合工業(yè)級(jí)的放大生產(chǎn)。借由上述技術(shù)方案，本發(fā)明至少具有下列優(yōu)點(diǎn)及有益效果(1)本發(fā)明提供的鹵代烷硫基吡啶衍生物為全新結(jié)構(gòu)。(2)本發(fā)明以4-鹵代-2-氨基吡啶為起始原料，原料易得，制備方法成熟，成本較低。(3)本發(fā)明合成步驟簡單，條件溫和，污染較小，收率較高(4090%)很適合工業(yè)級(jí)的放大生產(chǎn)。(4)本發(fā)明3位和5位的鹵素取代基可通過不同的反應(yīng)條件進(jìn)行選擇性控制。(5)本發(fā)明所得的鹵代烷硫基化合物經(jīng)核磁共振譜氫譜CHNMR)、質(zhì)譜(MS)分析，結(jié)構(gòu)無誤，具有很高的反應(yīng)活性，是很好的有機(jī)合成中間體。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:4_甲硫基-2-氨基吡啶的合成(化合物1)將25g4-氯-2-氨基吡啶加入到250ml單口圓底燒瓶中，加入100ml20%的甲硫醇鈉水溶液，升溫至85°C，反應(yīng)過夜，體系降至室溫，加入約250mlTHF將不溶的固體完全溶解，再加250ml的乙酸乙酯使溶液分層，分液收集有機(jī)層，用100mlX2乙酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)相，干燥旋干，得到白色固體24g，收率87.8%。NMR(DMSO)3.205(s,3H)；6.743(s,2H)；7.079(s,1H)；7.157(d,1H)；8.514(d,2H)；MS(+MS=141.2)。實(shí)施例24-甲硫基-2-氨基-Boc-吡啶的合成(化合物2)將10.5g化合物1加入到1L的三口瓶中，加入300ml二氯甲烷溶解，加132mlTEA和32.8g(BOC)20，30°C反應(yīng)過夜，濾出體系中的不溶物，選干溶劑，用乙酸乙酯溶解固體，水洗2次，干燥有機(jī)相，選干得產(chǎn)物15g，收率83.3%。'HNMR^DC^):1.460(s，9H)；2.442(s，3H)；6.703(d,1H)；7.812(s,1H)；8.033(d,1H)；9.150(s,1H)；MS(+MS=240.8)。實(shí)施例313化合物313的制備除了代替甲硫醇鈉、(Boc)20，使用與下表1所示的具體取代基所相應(yīng)的化合物之外，用實(shí)施例1與實(shí)施例2中所述方法合成表1所列化合物313。其收率如表1所示。7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1HNMr(CDCI3):1.10(m,3H)；1.40(s，9H)；1.46(m,2H)；1.68(m，2H)；3.10(m,2H)；7.10(d,1H)；8.02(s,1H)；8.15(d,1H)；MS(+MS=283.40)?；衔?1HNMr(CDCI3)1.01(d,6H)；1.38(s，9H)；L91(m，lH)；7.10(d,1H)；7.92(s,1H)；8.12(d,1H)；MS(+MS=283.40)?；衔?1HNMr(CDCI3):1.37(s，9H)；1.37(s，9H)；7.12(d,1H)；7.91(d，lH)；8.14(d,1H)；MS(+MS=283.40)?；衔?1HNMr(CDCI3)1.483(s,9H)；7.30-7.37(m,15H)；7.25(d,1H)；7.90(s,1H)；8.15(d,1H)；MS(+MS=469.22)化合物91HNMr(CDCI3)1.27(m,3H)；3.12(m，3H)；4.65(s，2H)；6.53(d,1H)；6.65(s,1H)；7.90(d,1H)；7.38-7.60(m,5H)。MS(+MS=289.30)?；衔?01HNMr(CDCI3):1.23(d，6H)；2.88(m,1H)；4.68(s，2H)；6.60(d,1H)；6.65(s,1H)；7.90(d,1H)；7.33-7.45(m,5H)；MS(+MS=303.40)化合物11:1HNMr(CDCI3)1.01(m,3H)；1.47(m,2H)；1.69(m,2H)；3.10(m,2H)；4.65(s，2H)；6.62(d,1H)；6.78(s，1H)；7.96(d,1H)；7.40-7.55(m,5H)；MS(+MS=317.4)化合物121HNMr(CDCI3)1.01(d,6H)；1.90(m,1H)；3.04(d，2H)；4.70(s，2H)；6.60(d,1H)；6.70(s，1H)；7.99(d,1H)7.41-7.55(m,5H)；MS(+MS=317.41)化合物131HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；4.47(s，2H)；6.56(d,1H)；6.76(s,1H)；7.89(d,1H)；7.46-7.61(m,5H)；MS(+MS=317.40)實(shí)施例144-甲硫基-5-碘-2-氨基-Boc-吡啶的合成(化合物14)取5.4g的化合物2，溶于40mlDMF中，加入5.7g高碘酸鈉和5.7g的碘，回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取體系，收集有機(jī)層，干燥，用硫代硫酸鈉除去反應(yīng)剩余的碘，選干有機(jī)相得產(chǎn)物5.2g，收率63%。1HNMR(CDCI3):1.483(S，8H)；2.463(s，3H)；7.781(S，1H)；8.306(S，1H)；8.603(S，1H)。MS(+MS=266.9)實(shí)施例1522化合物1522的制備除了代替化合物2和碘，分別使用與下表2所示的具體取代基所相應(yīng)的表1所示的化合物以及鹵素單體之外，用實(shí)施例14中所述方法合成表2所列化合物1522。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>化合物1522的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)如下化合物151HWR(CDCl3)1.27(s,3H)；1.38(s，9H)；3.0(s,2H)；8.21(s,1H)；8.23(s,1H),MS(+MS=334.24)化合物161HNMr(CDCI3):1.23(d，6H)；1.38(s，9H)；2.88(m,1H)；8.21(s，lH)；8.23(s,1H)；MS(+MS=348.27)化合物171HNMr(CDCI3)0.90(m,3H)；1.38(s，9H)；1.44(m，2H)；1.66(m,2H)；(m,2H)；3.10(s，3H)；7.66(s,1H)；8.60(s,1H)；MS(+MS=409.30)化合物181HNMr(CDCI3)0.91(d,6H)；1.38(s，9H)；1.89(m,1H)；3.04(d，2H)；7.66(s,1H)；8.60(s，1H)；MS(+MS=409.30)化合物191HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；1.38(s，9H)；8.21(s,1H)；8.23(s,1H)；MS(+MS=362.30)化合物20:1HNMr(CDCI3):1.27(m,3H)；3.00(m,2H)；4.65(s，2H)；6.96(s,1H)；7·38-7.47(m，5H)；8.01(s，1H)；MS(+MS=368.26)化合物21:1HNMr(CDCI3):1.23(d,6H)；2.88(m,1H)；4.65(s，2H)；6.96(s,1H)；7·38-7.47(m，5H)；7.94(s，1H)；MS(+MS=382.26)化合物22:1HNMr(CDCI3):1.35(s,9H)；4.65(s，2H)；6.96(s,1H)；7.35-7.45(m，5H)；7.94(s,1H)；MS(+MS=396.30)實(shí)施例234-甲硫基-3-碘-2-氨基吡啶的合成(化合物23)取50g的化合物2于500ml三口瓶中，加入300mlTHF溶解，降溫至零下30°C，滴加50ml正丁基鋰溶液(2.5M)滴加過程中維持體系溫度在零下30°C，滴畢保溫lh，自然升至室溫?cái)嚢柽^夜，次日加水淬滅反應(yīng)體系，用EA萃取至水相無產(chǎn)物，收集有機(jī)相，濃縮至有固體析出，結(jié)晶，抽慮得白色固體23.6g，收率45%。1HWR(CDCl3):2.419(s，3H)；4.921(s,2H)；6.267(d,1H)；7.831(d,1H)；MS(+MS=266.9)。實(shí)施例2431化合物2431的制備除了代替化合物2和碘，分別使用與下表3所示的具體取代基所相應(yīng)的表1所示的化合物以及鹵素單體之外，用實(shí)施例23中所述方法合成表3所列化合物2431。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>所得化合物2431的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)如下化合物241HNMr(CDCI3)1.27(m,3H)；1.38(s，9H)；3.00(m,2H)；6.83(d,1H)；8.09(d,1H)；MS(+MS=381.25)。化合物25:1HNMR(CDCl3)1.23(d；6H)；1.38(s，9H)；2.88(m,1H)；7.40(d,1H)；8.28(d,1H)；MS(+MS=348.25)?；衔?61HNMr(CDCI3)0.90(m,3H)；1.38(s，9H)；L44(m，2H)；1.66(m，2H)；3.10(m，2H)；6.83(d,1H)；8.09(d,1H)；MS(+MS=409.25)?；衔?7:1HNMr(CDCI3)0.91(d,6H)；1.39(s，9H)；1.89(m,1H)；3.04(d，2H)；6.83(d,1H)；8.09(d,1H)；MS(+MS=409.25)。化合物28:1HNMr(CDCI3):1·35-1.38(s，18H)；6.83(d,1h)；8.09(d；1h)；MS(+MS=409.25)化合物29:1HNMr(CDCI3):1.28(m,3H)；3.02(m，2H)；4.65(s，2H)；6.31(d，lH)；7.38-7.45(d,5H)；7.80(d；1H)；MS(+MS=415.26)?；衔?0:1HNMr(CDCI3)1.23(d；6H)；2.88(m,1H)；4.65(s,2H)；6.30(d,1H)；7.40-7.49(d,5H)；7.82(d,1H)；MS(+MS=429.28)?；衔?1:1HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；4.66(s，2H)；6.28(d，1H)；7.38—7.47(d，5H)；7.82(d，1H)；MS(+MS=396.31)。實(shí)施例3240化合物3240的制備用實(shí)施例14所述方法及表3中所示化合物，或用實(shí)施例23所述方法及表2中所示化合物，還合成了表4所列的化合物32-40。表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>所得化合物3240的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)如下化合物32:1hnmr(CDCI3):1.38(s，9h)；2.53(s，3h)；8.59(s，1h)；ms(+ms=493.12)化合物33:1HNMr(CDCI3)1.27(m,3H)；1.38(s，9H)；3.0(m，2H)；8.59(s，lH)；9.15(NH)；MS(+MS=507.14)化合物34:1HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；1.38(s，9H)；8.59(s,1H)；MS(+MS=535.17)化合物35:1HNMr(CDCI3):1.35(s，9H)；1.38(s，9H)；8.20(s,1H)；MS(+MS=488.18)化合物36:1HNMr(CDCI3):1.38(s,9H)；2.53(s，3H)；8.20(s,1H)；MS(+MS=446.11)化合物37:1HNMr(CDCI3):1.38(s,9H)；2.53(s，3H)；8.39(s,1H)；MS(+MS=399.11)以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求一類鹵代烷硫基吡啶衍生物，包括通式(1)表示的化合物式中，X1、X2各自獨(dú)立的為Cl、Br、I中的任一種，并且，X1、X2同時(shí)存在或單獨(dú)存在，為相同的取代基或?yàn)椴煌娜〈?；R1為H、任選被取代的C1-C10飽和與不飽和取代基、或含有芳香環(huán)或芳香雜環(huán)的取代基；R2為H或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、取代或未取代苯甲?；?、對(duì)甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代芐氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代芐基、三苯甲基。FSA00000066173200011.tif2.如權(quán)利要求1所述的鹵代烷硫基吡啶衍生物，其特征在于，通式(1)中X”X2各自獨(dú)立的為Br或I，并且，X”X2同時(shí)存在或單獨(dú)存在，為相同的取代基或?yàn)椴煌娜〈籖為H、CrC10直鏈或有支鏈的烷基、或被芳香基取代的烷基；&為H、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、芐基、或?qū)籽醣交?.一種鹵代烷硫基吡啶衍生物的制備方法，包括如下步驟a)合成化合物A的步驟將4-鹵代-2-氨基吡啶和含札基的硫醇鈉反應(yīng)，合成通式⑵表示的化合物A；b)合成化合物B的步驟將化合物A與帶有R2基的氨基保護(hù)基反應(yīng)，合成通式(3)表示的化合物B；c)合成化合物C的步驟在無機(jī)堿或高鹵酸鹽存在的條件下，將化合物B與&單體反應(yīng)獲得通式(4)表示的化合物C；d)合成化合物D的步驟在強(qiáng)堿性親核試劑存在條件下、將化合物B與X2單體進(jìn)行反應(yīng)，合成通式(5)表示的化合物D；e)合成化合物E在無機(jī)堿或高鹵酸鹽存在的條件下，將化合物D與&單體反應(yīng)，或者在強(qiáng)堿性親核試劑存在條件下，將化合物C與X2單體進(jìn)行反應(yīng)，合成通式(6)表示的化合物E；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，Xi、X2各自獨(dú)立的為CI、Br、I中的任一種，并且，Xi、X2同時(shí)存在或單獨(dú)存在，為相同的取代基或?yàn)椴煌娜〈?；R為任選被取代的飽和與不飽和取代基、含有芳香環(huán)或芳香雜環(huán)的取代基；&為氨基保護(hù)基，其包括甲酰基、乙?；?、三氟乙?；?、取代或未取代苯甲?；?duì)甲苯磺?；?、甲氧或乙氧或叔丁氧或異丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代芐氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代芐基、三苯甲基。4.如權(quán)利要求1所述的鹵代烷硫基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述通式⑵至(6)中&、X2各自獨(dú)立的為Br或I，并且，&、X2同時(shí)存在或單獨(dú)存在，為相同的取代基或?yàn)椴煌娜〈籖為直鏈或有支鏈的烷基、被芳香基取代的烷基；R2為芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、芐基、或?qū)籽醣交?。全文摘要本發(fā)明涉及一類通式(1)表示的鹵代烷硫基吡啶衍生物及其制備方法。本發(fā)明從簡單易得的原料出發(fā)合成3、5位具有高活性鹵原子的烷硫基吡啶化合物，合理的設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)步驟，條件溫和，污染較小，合成步驟簡單，合成效率大大提高。文檔編號(hào)C07D213/73GK101830846SQ20101013506公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2010年3月26日優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日發(fā)明者劉迎春,崔榮亮,高源申請(qǐng)人:北京歐凱納斯科技有限公司