專利名稱：二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉及制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卟啉，具體地涉及一種二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉及制備方法及用途。

背景技術(shù)：
磁共振成像造影(MRI)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于多種疾病的診斷，對(duì)心血管疾病和腫瘤更顯效果。MRI造影劑是一類能增強(qiáng)正常組織與病變組織磁共振信號(hào)對(duì)比、顯示器官功能及體液狀況的藥物，作為MR I造影劑使用的順磁性金屬配合物Gd(二亞乙基三胺五乙酸)與人體有較好的生物相容性，已在臨床上廣泛使用。后來(lái)發(fā)現(xiàn)Gd-二亞乙基三胺五乙酸也存在一些不足，如消除太快、體內(nèi)分布無(wú)特異性，使MRI圖像對(duì)比不能明顯改善。卟啉能選擇性地富集于腫瘤組織，已被用作對(duì)腫瘤的光動(dòng)力學(xué)治療和MR I診斷。TSPP(Mn)是研究較早的卟啉類造影劑[2]，由于卟啉環(huán)之空腔有限而使其釓配合物研究比較少。同時(shí)，卟啉具有良好的光，氧和熱穩(wěn)定性，在很多領(lǐng)域都有著廣泛而重要的應(yīng)用。尤其二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉以其獨(dú)特的吸收和熒光特性在生化分析中的應(yīng)用正日趨廣泛。此外卟啉作為光電材料、光動(dòng)力藥物、激光染料等有著廣泛應(yīng)用。如何增加其水溶性以及生物相容性是促進(jìn)卟啉在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的關(guān)鍵。目前在該領(lǐng)域常用的方法是通過(guò)磺?；磻?yīng)引入磺酸基團(tuán)，以及通過(guò)引入羧基等來(lái)改善其溶解性。但是，無(wú)論是羧基的引入還是磺酸基團(tuán)的引入對(duì)卟啉的生物相容性都沒(méi)有多少提高。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供具有高順磁性的，具有良好的生物相容性的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法。
本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的用途。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，具有下述結(jié)構(gòu)(I)
其中M為H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg； R1＝-X-Y； R2＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH； R3＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH； R4＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
n＝2、3、4、5或6；
二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將卟啉化合物(II)，二乙撐三胺五乙酸雙環(huán)酐，三乙胺溶于有機(jī)溶劑中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12-36h，加入水，靜置，待沉淀析出完全后，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗滌，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物的純品；所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N、N-二甲基甲酰胺或吡啶； (2)將二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于水中，加入氯化釓，調(diào)節(jié)pH值至7-8，室溫下攪拌反應(yīng)12-30h，采用乙醇/乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉(I)； 所述卟啉化合物(II)的結(jié)構(gòu)式為
其中M為H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg； R1＝-X-H； R2＝-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH； R3＝-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH； R4＝-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
n＝2、3、4、5或6。
所述步驟(1)優(yōu)選的是將0.2-0.5g的卟啉化合物(II)，0.50-3.0g的二乙撐三胺五乙酸雙環(huán)酐，0.2.0-2.0mL的三乙胺溶于10-30ml的有機(jī)溶劑中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12-36h，加入10-40ml水，靜置，待沉淀析出完全后，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗滌，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物的純品；所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N、N-二甲基甲酰胺或吡啶。
所述步驟(2)優(yōu)選的是將0.2-0.8g的二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于10-50ml水中，加入0.1-1.0g的氯化釓，調(diào)節(jié)pH值至7-8，室溫下攪拌反應(yīng)12-30h，采用體積比為1∶1的乙醇/乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉在制備造影劑的應(yīng)用。
二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉在制備熒光探針的應(yīng)用。
本發(fā)明的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉水溶性好，且具有較高的馳豫效應(yīng)，本發(fā)明的各個(gè)二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索都可以在臨床MRI呈像中有很高的增強(qiáng)作用，同時(shí)具有較強(qiáng)的熒光量子產(chǎn)率，在熒光呈像中有很強(qiáng)的熒光效應(yīng)，具有廣闊的應(yīng)用前景，可應(yīng)用于非線性光電材料，磁共振呈像診斷，熒光分子探針等領(lǐng)域。本發(fā)明的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉造影劑的制備方法簡(jiǎn)潔易于操作。



圖1為本發(fā)明二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的紫外圖譜； 圖2為本發(fā)明二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的質(zhì)譜圖； 圖3為本發(fā)明二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的紅外譜圖； 圖4為二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉造影劑(體內(nèi)性能)； 圖5為二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉造影劑(體外性能)； 圖6為二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉熒光探針(體外熒光)； 圖7為二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉熒光探針(體內(nèi)熒光)。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。下面的實(shí)施例只是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明但并不限定本發(fā)明。
實(shí)施例1 (1)將0.2g 5，10，15，20-四-[對(duì)-氨基苯基]卟啉，1.4g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，1.0ml的三乙胺溶于15ml的二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)完畢后，加入30mL水，靜置，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次、乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； (2)稱取0.6g二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于50ml水中，加入0.54g氯化釓，調(diào)pH至7.0-8.0，電磁攪拌12h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，結(jié)構(gòu)為(I) 其中X為

M為H 產(chǎn)物二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的紫外圖譜見(jiàn)圖1，質(zhì)譜圖見(jiàn)圖2([M-1]-4＝697.34)，紅外譜圖見(jiàn)圖3。
實(shí)施例2 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.5g 5-(4-氨基苯基)-10，15，20-苯基卟啉，1.2g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，0.5ml的三乙胺溶于20mL吡啶中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?6h。反應(yīng)完畢后，加入30mLH2O，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； (2)稱0.3g二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于30ml水中，加入0.29g氯化釓，調(diào)pH至7.0-8.0，電磁攪拌20h。蒸除8mL水，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得到二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，結(jié)構(gòu)為(I) 其中X為

M為H。
實(shí)施例3 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.5g 5，10-二(4-氨基苯基)-15，20-二苯基卟啉，2.0g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，2.0ml的三乙胺溶于N、N-二甲基甲酰胺30mL中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫下攪拌36h。反應(yīng)完畢后，加入30mLH2O，析出產(chǎn)品，抽濾，用6ml二氯甲烷洗滌3次，10ml乙醇洗滌3次，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； (2)稱取0.6g二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于50ml水中，加入0.68g氯化釓，調(diào)pH至7.0-8.0，電磁攪拌反應(yīng)30h。蒸除10mL水，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，結(jié)構(gòu)為(I) 其中X為

M為H。
實(shí)施例4 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.350g 5，10，15-三(4-氨基苯基)-20-苯基卟啉，1.4g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐(1.9×10-3mol)，2.0ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)完畢后，加入40mLH2O，析出產(chǎn)品，抽濾，得到粗品。用5ml二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； (2)稱取0.6g二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于50ml水中，加入0.86g氯化釓，調(diào)pH至7.0-8.0，電磁攪拌，反應(yīng)30h。蒸除10mL水，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，結(jié)構(gòu)為(I) 其中X為

M為H。
實(shí)施例5 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g 5，10，15，20-四-[4-氨基苯基]卟啉(Cu)，1.8g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，2.0ml的三乙胺溶于10mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?2h，加入30mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用5ml二氯甲烷洗滌3次，5ml乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； (2)稱取0.6g二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于30ml水中，加入0.78g氯化釓，調(diào)pH至7.0-8.0，電磁攪拌，反應(yīng)12h，蒸除5mL水，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，結(jié)構(gòu)為(I) 其中X為

M為Cu。
實(shí)施例6 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，0.2ml的三乙胺溶于20mL吡啶中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝2；M為Fe (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.1g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例7 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，0.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝5；M為Mg； (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.8g溶于20ml水中，加入氯化釓1.0g，調(diào)pH至8.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例8 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，0.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝6；M為Zn； (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.5g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例9 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，0.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝3；M為Co； (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.6g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例10 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，1.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝4；M為Pt； (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.1g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例11 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，1.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝4；M為Mn (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.1g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例12 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，1.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝4；M為Cu； (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.1g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例13 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，1.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝4；M為H； (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.1g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例14 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，包括如下步驟 (1)將0.4g的卟啉化合物(II)，2.5g二乙三胺五乙酸雙環(huán)酐，1.2ml的三乙胺溶于20mL二甲基亞砜中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢?4h，加入10mL水，析出產(chǎn)品。抽濾，得到粗品。用二氯甲烷洗滌3次，乙醇洗滌3次，干燥，重結(jié)晶，得到二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物； 本實(shí)施例的卟啉化合物(II)，其中

n＝4；M為Pt； (2)稱取二乙三胺五乙酸修飾的卟啉化合物0.2g溶于20ml水中，加入氯化釓0.4g，調(diào)pH至7.0，電磁攪拌，反應(yīng)15h，將反應(yīng)液倒入30mL(CH3CH2OH∶(CH3CH2)2O＝1∶1)混合液中析出產(chǎn)品，抽濾，得二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
實(shí)施例15 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5，10，15，20-四-[對(duì)-羥基苯基]卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例16 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5-[對(duì)-羥基苯基]-10，15，20苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例17 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5，10-[對(duì)-羥基苯基]-15，20-苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例18 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5，10，15，20-四-[對(duì)-羥乙氧基甲?；交鵠卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例19 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5，15-四-[對(duì)-羥乙氧基甲?；交鵠-10，20-苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例20 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5-[對(duì)-氨乙氧基甲酰基苯基]-10，15，20-苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例21 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5-[對(duì)-氨乙氧基苯基]-10，15，20-苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例22 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5-[對(duì)-羥乙基氨基苯基]-10，15，20-苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例23 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5，10-[對(duì)-羥乙基氨基苯基]-15，20-苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例24 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，步驟(1)中的卟啉化合物(II)為5，10-[對(duì)-氨乙基氨基苯基]-15，20-苯基卟啉，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例25 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉在制備造影劑的應(yīng)用。
以5，10，15，20-四-[對(duì)-氨基苯基]卟啉為原料得到的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉化合物為例，以D2O為溶劑，配制系列濃度1mmol/L、0.5mmol/L、0.1mmol/L、0.01mmol/L的溶液，在400M核磁共振儀下，測(cè)得其馳豫時(shí)間(T1)，即1/T1與濃度的關(guān)系如圖4；以生理鹽水配制1mmol/L造影劑，在磁共振呈像儀下，靜脈注射200ul到小鼠體內(nèi)，得到其呈像信號(hào)增強(qiáng)見(jiàn)圖5，圖中標(biāo)記部位為腫瘤部位。
實(shí)施例26 二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉作為熒光探針在活體熒光呈像的應(yīng)用 以5，10，15，20-四-[對(duì)-氨基苯基]卟啉為原料得到的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉化合物為例，配制濃度為10-5mmol/L水溶液，以420nm作為激發(fā)波長(zhǎng)，測(cè)定其發(fā)射光譜如圖6；以生理鹽水配制濃度為1mmol/L的水溶液，尾靜脈注射200ul到小鼠體內(nèi)，在活體熒光成像儀下掃描，以465nm為光源激發(fā)波長(zhǎng)，以700nm為熒光發(fā)射波長(zhǎng)采集熒光成像圖片，得到其熒光成像增強(qiáng)見(jiàn)圖7。
權(quán)利要求
1.二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，其特征具有下述結(jié)構(gòu)(I)
其中M為H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg；
R1＝-X-Y；
R2＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
R3＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
R4＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
n＝2、3、4、5或6；
2.權(quán)利要求1二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，其特征是包括如下步驟
(1)將卟啉化合物(II)，二乙撐三胺五乙酸雙環(huán)酐，三乙胺溶于有機(jī)溶劑中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12-36h，加入水，靜置，待沉淀析出完全后，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗滌，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物的純品；所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N、N-二甲基甲酰胺或吡啶；
(2)將二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于水中，加入氯化釓，調(diào)節(jié)pH值至7-8，室溫下攪拌反應(yīng)12-30h，采用乙醇/乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉(I)；
所述卟啉化合物(II)的結(jié)構(gòu)式為
其中M為H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg；
R1＝-X-H；
R2＝-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
R3＝-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
R4＝-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；
n＝2、3、4、5或6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，其特征是所述步驟(1)為將0.2-0.5g的卟啉化合物(II)，0.50-3.0g的二乙撐三胺五乙酸雙環(huán)酐，0.2.0-2.0mL的三乙胺溶于10-30ml的有機(jī)溶劑中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12-36h，加入10-40ml水，靜置，待沉淀析出完全后，依次用二氯甲烷、乙醇溶液洗滌，重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物的純品；所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N、N-二甲基甲酰胺或吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉的制備方法，其特征是所述步驟(2)為將0.2-0.8g的二乙撐三胺五乙酸修飾的卟啉化合物溶于10-50ml水中，加入0.1-1.0g的氯化釓，調(diào)節(jié)pH值至7-8，室溫下攪拌反應(yīng)12-30h，采用體積比為1∶1的乙醇/乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉。
5.權(quán)利要求1的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉在制備造影劑的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉在制備熒光探針的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉及制備方法及用途，二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉，具有下述結(jié)構(gòu)(I)本發(fā)明的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉水溶性好，且具有較高的馳豫效應(yīng)，本發(fā)明的各個(gè)二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索都可以在臨床MRI呈像中有很高的增強(qiáng)作用，同時(shí)具有較強(qiáng)的熒光量子產(chǎn)率，在熒光呈像中有很強(qiáng)的熒光效應(yīng)，具有廣闊的應(yīng)用前景，可應(yīng)用于非線性光電材料，磁共振呈像診斷，熒光分子探針等領(lǐng)域。本發(fā)明的二乙撐三胺五乙酸釓修飾的卟啉造影劑的制備方法簡(jiǎn)潔易于操作。
文檔編號(hào)C07F5/00GK101805362SQ20101013543
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者劉天軍, 王玉茂, 武莉, 呂豐 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所