專利名稱：一種噠嗪酮類衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物及其合成方法，具體地說(shuō)是噠嗪酮類衍生物及其合成方法。
背景技術(shù)：
噠嗪酮類化合物是近些年被廣泛研究的一類具有多種生物活性的化合物。1976 年Bachman等報(bào)道噠嗪酮類化合物具有降壓等作用，隨后人們對(duì)其的研究日漸深入。目前有些已經(jīng)開(kāi)發(fā)成為新藥進(jìn)入臨床，如左西孟旦即為芬蘭ORION公司開(kāi)發(fā)研制的一個(gè)噠嗪酮類、具有正性肌力作用的新型鈣增敏劑。該化合物的藥物制劑已于2000年10月在歐盟國(guó)家瑞典上市。實(shí)驗(yàn)表明左西孟旦是通過(guò)改變鈣結(jié)合信息，通過(guò)穩(wěn)定Ca2+2TnC復(fù)合物的構(gòu)象而發(fā)揮強(qiáng)心作用的。左西孟旦在增加心輸出量的同時(shí)，亦可降低肺毛細(xì)血管壓力以及外周血管阻力，改善患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。但目前具有正性肌力作用的噠嗪酮類化合物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床新藥研發(fā)遴選之需。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的噠嗪酮類衍生物，以為臨床研發(fā)新的治療心功能不全的藥物提供支持。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所提供的噠嗪酮類衍生物，其通式為
權(quán)利要求
1. 一種噠嗪酮類衍生物，其通式為
2.4，5-2H-6-[ (1-乙氧羰基甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶_4_基]-3 (2H)-噠嗪酮的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)合成4-羰基-4(4-吡啶)丁腈將氰化鉀按照1 20摩爾比加入乙腈溶解，再依次加入摩爾比為1 20的4-吡啶甲醛與乙腈的混合液溶液以及摩爾比1 10的丙烯腈與乙腈的混合液，攪拌，放置8 18 小時(shí)，蒸餾除去乙腈，向剩余固體中加入氯仿(或者丙酮、二氯甲烷)溶液，過(guò)濾，除去不溶物；濾液除去氯仿，剩余物質(zhì)用甲苯萃取2 3次，合并甲苯層，蒸餾除去溶劑，得淡黃色固體4-羰基-4 (4-吡啶)丁腈；(b)合成4，5-2H-6- (4-吡啶)-3 (2H)-噠嗪酮取4-羰基-4 (4-吡啶)丁腈，加入無(wú)水乙醇溶解，向溶液按照4-羰基-4 (4-吡啶)丁腈與鹽酸胼摩爾比為1 4緩慢加入20mol/L的鹽酸胼溶液，回流8 18小時(shí)，溶液經(jīng)活性炭脫色后放冷析晶，將該晶體溶于水中制成濃溶液，然后向其中加入碳酸鈉飽和溶液，抽濾后得固體產(chǎn)物4，5-2H-6- (4-吡啶)-3 (2H)-噠嗪酮；(c)制備N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-噠嗪-3QH)-酮-6-基]吡啶溴化物將4，5-2H-6-(4-吡啶)_3 (2H)-噠嗪酮溶于無(wú)水乙醇中，置于50 70°C水浴攪拌，4， 5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)_噠嗪酮與溴乙酸乙酯摩爾比為1 1. 1計(jì)，滴加溴乙酸乙酯，然后加熱回流8 12小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌，放置8 18小時(shí)；減壓蒸除反應(yīng)溶劑，向殘?jiān)屑尤胨蛊淙芙?，再加入?nèi)酮(1 1 5)，冷凍8 18小時(shí)，過(guò)濾得到淡黃色晶體N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-噠嗪-3 (2H)-酮-6-基]吡啶溴化物；(d)制備目標(biāo)物4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1,2,5,6-四氫吡啶_4_基]-3 (2H)-噠嗪酮將N-乙氧羰基甲基-4- (4，5-噠嗪-3 (2H)-酮_6_基)吡啶溴化物加入甲醇溶解，冰浴下攪拌，按照N-乙氧羰基甲基-4- (4，5-噠嗪-3 (2H)-酮_6_基)吡啶溴化物與硼氫化鈉的摩爾比為1 10計(jì)，加入硼氫化鈉，待反應(yīng)穩(wěn)定后，室溫下攪拌，放置8 18小時(shí)，蒸除反應(yīng)溶劑甲醇，得到白色固體殘?jiān)?；將殘?jiān)枚燃淄?或者氯仿、丙酮等溶劑)溶解后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用蒸餾水洗滌2 3次，棄去水相，有機(jī)相加入適量無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸干，得到淡黃色物質(zhì)，加入無(wú)水乙醇40ml重結(jié)晶；過(guò)濾得到白色針簇狀晶體4， 5-2H-6-[ (1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基]-3 (2H)-噠嗪酮。
3.4，5-2H-6-[ (1-乙氧丙酰基)-1,2,5,6-四氫吡啶_4_基]-3 (2H)-噠嗪酮的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)取權(quán)利要求2方法中所制備的N-乙氧羰基乙基-4-[4，5-噠嗪-3(2H)-酮_6_基] 吡啶溴化物，加入甲醇(溶解，冰浴下攪拌，同時(shí)按照N-乙氧羰基甲基-(4-(4，5-噠嗪-3 QH)-酮-6-基)吡啶溴化物與硼氫化鈉的摩爾比為1 10計(jì)，加入硼氫化鈉，待反應(yīng)穩(wěn)定后，室溫下攪拌，放置8-18小時(shí)，蒸除反應(yīng)溶劑甲醇，得到白色固體殘?jiān)?(b)將殘?jiān)枚燃淄?氯仿、丙酮等溶劑)溶解后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用蒸餾水洗滌2-3次，棄去水相，有機(jī)相加入適量無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸干，得到淡黃色物質(zhì)，加入無(wú)水乙醇重結(jié)晶；過(guò)濾得到目標(biāo)產(chǎn)物4，5-2Η-6-[(1-乙氧丙酰基)-l，2，5，6-四氫吡啶-4-基]-3 (2H)-噠嗪酮。
4. 4，5- 二氫-6-[ (1-羧甲基)-1，2，5，6-四氫吡啶_4_基]-3 (2H)-噠嗪酮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)取權(quán)利要求2制備的4，5_二氫-6-[(l-乙氧羰基甲基)-l，2，5，6-四氫吡啶-4-基]-3 (2H)-噠嗪酮，以摩爾比為1 4計(jì)，加入0. Ι-lmol/L鹽酸溶解，加熱使之反應(yīng)，以TLC板檢測(cè)反應(yīng)狀況，反應(yīng)接近完全時(shí)，停止反應(yīng)；(b)過(guò)濾后將濾液減壓蒸干，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇重結(jié)晶，冷凍，放置8-18小時(shí)，抽濾得到目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體4，5- 二氫-6- [ (1 -羧甲基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基]-3 (2H)-噠嗪酮鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種噠嗪酮類衍生物及其合成方法，包括有(a)合成4-羰基-4(4-吡啶)丁腈；(b)合成4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-噠嗪酮；(c)制備N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-噠嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物；(d)制備目標(biāo)物4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基]-3(2H)-噠嗪酮。本發(fā)明所提供的上述衍塵物，與左西孟旦一樣具有顯著的正性肌力作用，故可作為一種新的化合物用于研發(fā)新的治療心功能不全的藥物。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102206202SQ201010136170
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者侯自立, 司秋菊, 張建平, 李岑, 楚立, 蔣曄 申請(qǐng)人:河北醫(yī)科大學(xué)