專(zhuān)利名稱：(e)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(E)-三甲基-2-己烯酸化工中間體的制備方法，特別涉及一種 (E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
(E)-三甲基-2-己烯酸是較為重要的化工中間體，但是目前為止尚沒(méi)有可以工業(yè)化放大生產(chǎn)這一產(chǎn)品的有效制備方法。有文獻(xiàn)曾報(bào)道，以2-戊酮為原料，依次通過(guò)維蒂希反應(yīng)(Wittig反應(yīng))和酯的水解反應(yīng)得到消旋體三甲基-2-己烯酸 (J.Am· Chem. S "C . , 1970,92,6036-6041 ；Appl. :US2001_945029 (2001/08/31)，Appl. EP2000-110792 (2000/05/20))。但是沒(méi)有工業(yè)化生產(chǎn)的文獻(xiàn)報(bào)道，而且這些制備方法得到的都是消旋體。我們優(yōu)化了反應(yīng)條件，后處理及拆分純化條件，得到E/Z> 99.0%的(E)-三甲基-2-己烯酸，并且實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。通過(guò)Wittig反應(yīng)和酯的水解反應(yīng)得到消旋體三甲基-2-己烯酸，文獻(xiàn)報(bào)道的有代表性的方法有以下兩種。方法一文獻(xiàn)Appl. :US2001-945(^9 Q001/08/31)報(bào)道工藝，
權(quán)利要求
1.一種(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法，以2-戊酮為原料，依次通過(guò)維蒂希反應(yīng)和酯的水解反應(yīng)得到消旋體三甲基-2-己烯酸，維蒂希反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，葉立德試劑為磷?；宜崛阴?，反應(yīng)淬滅試劑為水；水解反應(yīng)所用堿化試劑為氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液，堿液重量百分濃度為10 40%，反應(yīng)溫度25 100°C，反應(yīng)溶劑為水和甲醇的混合溶液，其特征是，進(jìn)行維蒂希反應(yīng)時(shí)2-戊酮過(guò)量；獲得的消旋體三甲基-2-己烯酸再經(jīng)二環(huán)己胺成鹽拆分純化反應(yīng)后得到E/Z彡99. 0%的(E)-三甲基-2-己烯酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，維蒂希反應(yīng)水淬滅后用正己烷提取產(chǎn)物，干燥試劑為無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，維蒂希反應(yīng)溫度為70 75°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-1. 0小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，水解反應(yīng)溫度為 65°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-1. 0小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，水解反應(yīng)后用乙酸乙酯洗脫雜質(zhì)，再用質(zhì)量百分濃度30% 36%的濃鹽酸酸化至pH= 1 2， 酸化后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，所述的成鹽拆分純化反應(yīng)為獲得的消旋體三甲基-2-己烯酸溶入正庚烷中，然后滴加二環(huán)己胺，反應(yīng)溫度為15 35°C，攪拌0. 5-1. 0小時(shí)后過(guò)濾得到白色固體，然后經(jīng)正庚烷重結(jié)晶， 得到(E)-三甲基-2-己烯酸二環(huán)己胺鹽，再用鹽酸水溶液游離，加正庚烷攪拌0. 5-1.0小時(shí)，反應(yīng)溫度為25 70°C，反應(yīng)后將固體過(guò)濾，分出有機(jī)層，用正庚烷萃取水層，將有機(jī)層將無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸掉正庚烷，E/Z ^ 99. 0%的(E)-三甲基-2-己烯酸，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法，其特征是，滴加二環(huán)己胺反應(yīng)溫度為18 22°C，用鹽酸水溶液游離(E)-三甲基-2-己烯酸二環(huán)己胺鹽反應(yīng)溫度為40 50°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法。本發(fā)明主要解決了現(xiàn)有技術(shù)中Wittig反應(yīng)氫化鈉淬滅危險(xiǎn)性高，產(chǎn)品(E)-三甲基-2-己烯酸沒(méi)有很好的拆分提純方法，手性純度低的問(wèn)題。本發(fā)明以常規(guī)、易得的2-戊酮為原料，依次經(jīng)過(guò)Wittig反應(yīng)和酯的水解反應(yīng)得到三甲基-2-己烯酸的消旋體，再經(jīng)二環(huán)己胺成鹽拆分非對(duì)映異構(gòu)體，鹽酸游離后得到(E)-三甲基-2-己烯酸。本發(fā)明獲得的(E)-三甲基-2-己烯酸是較為重要的常用藥物中間體。
文檔編號(hào)C07C51/487GK102211993SQ20101014110
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者唐蘇翰, 張森, 彭桂生, 李忠波, 陳曦, 陳民章, 韓麗麗 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司