專利名稱：治療運動疾病患者的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是治療受運動失調(diào)癥困擾的患者的方法，其中包括給患者服用一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑?！跋佘誂2A受體拮抗劑”指的是一種抑制、消除或?qū)е轮辽僖环N腺苷介導(dǎo)的生物活性消失的化合物，它通過如與腺苷A2A受體結(jié)合，干擾或阻止腺苷與受體的結(jié)合。
本發(fā)明預(yù)計腺苷A2A受體拮抗劑能用于治療運動失調(diào)癥，因為腺苷A2A受體拮抗劑的功能，例如，它可以控制間接途徑或基底神經(jīng)節(jié)輸出核活性。腺苷A2A受體被認(rèn)為與控制運動行為或運動功能障礙有關(guān)。
腺苷A2A受體拮抗劑在多方面起作用。該拮抗劑可以以足夠的親和力和特異性結(jié)合或隔離腺苷，從而充分地干擾、阻礙或以其它方式阻止腺苷與腺苷受體的結(jié)合，因此，可抑制、消除或?qū)е轮辽僖环N腺苷介導(dǎo)的生物活性消失，如調(diào)整間接途徑的紋狀體GABA能輸出和基底神經(jīng)節(jié)輸出核活性，SNr，例如，從而可以控制基底神經(jīng)節(jié)上的運動行為。本發(fā)明估計這種腺苷A2A受體拮抗劑的抗帕金森病作用來源于上述活性。本發(fā)明還設(shè)想腺苷A2A受體拮抗劑減少或抑制帕金森病患者中L-DOPA和/或多巴胺激動劑療法副作用的能力產(chǎn)生于這種活性。本發(fā)明還設(shè)想腺苷A2A受體拮抗劑涉及到L-DOPA和/或多巴胺激動劑所致的運動并發(fā)癥的發(fā)展也源于這種活性?？蛇x擇的，腺苷A2A受體拮抗劑可抑制多巴胺能神經(jīng)毒素引起的神經(jīng)元退化級聯(lián)，這些神經(jīng)毒素例如6-OHDA(6-羥基多巴胺)和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)和經(jīng)過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的多巴胺能神經(jīng)毒素產(chǎn)生。這些腺苷A2A受體拮抗劑的特點阻止了L-DOPA運動并發(fā)癥和/或帕金森病的進(jìn)程。這樣，使用腺苷A2A受體拮抗劑提供了一種治療方法，使患者對L-DOPA療法或追加L-DOPA療法的需求被延遲或完全消除，推遲了L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)作或阻止了L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)展。
本發(fā)明的腺苷A2A受體拮抗劑被直接用于以服用有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑的方式來治療帕金森病患者和其它受運動失調(diào)癥困擾的患者的方法。腺苷A2A受體拮抗劑還可用于減少或抑制L-DOPA療法負(fù)作用的方法，其中包括在治療帕金森病中產(chǎn)生的L-DOPA運動并發(fā)癥。此外，用腺苷A2A受體拮抗劑治療帕金森病可避免用L-DOPA治療的需要，并減少有效治療帕金森病所需的L-DOPA的用量，而同時沒有或降低了副作用如嘔吐、機(jī)能亢進(jìn)、運動波動如逐漸衰弱(wearing off)和開放-休止(ON-OFF)波動，及運動障礙。本發(fā)明還提供了治療帕金森病患者的方法，其中包括服用腺苷A2A受體拮抗劑，使患者對L-DOPA療法或追加L-DOPA療法的需求被延遲或完全消除，推遲了L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)作或阻止了L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)展。本發(fā)明還提供了治療受其它運動失調(diào)癥困擾的病人所患的震顫、運動徐緩、步態(tài)、張力障礙、運動障礙、遲發(fā)性運動障礙或其它錐體束外綜合征。
對本發(fā)明所用的腺苷A2A受體拮抗劑沒有限制，只要它具有A2A受體拮抗劑的活性即可。它的例子包括在US 5,484,920、US 5,703,085、WO 92/06976、WO 94/01114、US 5,565,460、WO 98/42711、WO00/17201、WO99/43678、WO 01/92264、WO 99/35147、WO 00/13682、WO 00/13681、WO 00/69464、WO 01/40230、WO 01/02409、WO01/02400、EP 1054012、WO 01/62233、WO 01/17999、WO 01/80893、WO 02/14282、WO 01/97786等所公開的化合物。更具體地說，例子包括 (1)用通式(I)表示的化合物
其中 R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(2)用通式(I-A)表示的化合物
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(3)用通式(I-B)表示的化合物
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義， 以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
在通式(I)、通式(I-A)和通式(I-B)組的定義中，低級烷基和低級烷氧基的低級烷基部分是指含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。低級鏈烯基表示有2到6個碳原子的直鏈或支鏈烯基基團(tuán)，如乙烯基、烯丙基、異丁烯基、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基和5-己烯基。低級炔基表示有2到6個碳原子的直鏈或支鏈炔基基團(tuán)，如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。芳香基表示苯基或萘基。環(huán)烷基表示有3到8個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雜環(huán)基團(tuán)的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和苯并噻唑基。鹵素包括氟、氯、溴和碘。
取代芳基，取代雜環(huán)基和取代萘基，各自獨立地有1到4個所選擇的取代基。取代基的例子是低級烷基、羥基、取代或非取代低級烷氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、苯基和苯氧基。低級烷基和低級烷氧基、低級烷基氨基和二(低級烷基)氨基的低級烷基部分與前述低級烷基的定義相同。鹵素和前面鹵素的定義相同。取代低級烷氧基的取代基的例子有羥基、低級烷氧基、鹵素、氨基、疊氮化物、羰基和低級烷氧羰基。低級烷氧基和低級烷氧羰基的低級烷基部分和前面低級烷基的定義相同，且鹵素和前面鹵素的定義相同。
化合物(I)、化合物(I-A)和化合物(I-B)的上述藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽，有機(jī)胺加成鹽，及氨基酸加成鹽。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子有無機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽和有機(jī)酸加成鹽如醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。藥學(xué)上可接受的金屬鹽的例子有堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽。藥學(xué)上可接受的銨鹽的例子有銨和四甲基銨。藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺加成鹽的例子有嗎啉和哌啶鹽。藥學(xué)上可接受的氨基酸加成鹽的例子有賴氨酸鹽、谷氨酸鹽和苯基丙氨酸鹽。
根據(jù)U.S.專利5,543,415；5,587,378；及5,484,920所述的工藝來描述和合成結(jié)構(gòu)式(I)、結(jié)構(gòu)式(I-A)和結(jié)構(gòu)式(I-B)所表示的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，所用的優(yōu)選腺苷A2A受體拮抗劑包括(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤(下述結(jié)構(gòu)式(II))。

結(jié)構(gòu)式II在本發(fā)明中被定為KW-6002。
根據(jù)本發(fā)明，“減少或抑制L-DOPA的負(fù)作用”的意思是本發(fā)明的化合物減少了患者在“休止(OFF)”狀態(tài)下喚醒時間的數(shù)量。根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，休止(OFF)狀態(tài)的意思是指這樣一個時間段，一定劑量的帕金森病藥物的治療作用已經(jīng)消失，因而患者經(jīng)歷帕金森病癥狀如Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)和Hoehn和Yahr(HY)表所分類的各種情況。
本發(fā)明也用于以提高患者在“開放”狀態(tài)下喚醒時間的比率的方式來減少L-DOPA的負(fù)作用。“開放(ON)”狀態(tài)的意思是在使用一定劑量的帕金森病藥物之后的一個時間段里患者相對來說不表現(xiàn)UPDRS和HY表所記載的帕金森病的癥狀。本發(fā)明也用于以抑制與L-DOPA相關(guān)的運動障礙的方式抑制L-DOPA的副作用的效力。運動障礙可獨立地按UPDRS，修改了的Goetz Dyskinesia Rating Scale(MGDRS)，和/或Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS)來進(jìn)行測量。
本發(fā)明的方法治療的患者包括早期、中期和晚期的帕金森病患者，其表現(xiàn)或不表現(xiàn)出UPDRS和Parkinson Dyskinesia Scales(PDS)所確定的運動并發(fā)癥。
根據(jù)本發(fā)明腺苷A2A受體拮抗劑可以和L-DOPA或多巴胺激動劑聯(lián)合服用，也就是在基本上相同的時間服用。同樣也可預(yù)見單獨服用腺苷A2A受體拮抗劑；或在患者服用一定劑量的L-DOPA或多巴胺激動劑之前或之后服用腺苷A2A受體拮抗劑。尤其表現(xiàn)出運動波動和運動障礙綜合征時服用一種腺苷A2A受體選擇性抗劑，KW-6002，會觀察到對L-DOPA需求的實質(zhì)性減少和/或L-DOPA療法的典型負(fù)作用的減少或抑制。因而，本發(fā)明涉及到一種改進(jìn)的治療受L-DOPA或其它多巴胺能藥所致的運動并發(fā)癥困擾的人類帕金森病患者的方法，通過和L-DOPA或其它多巴胺能藥一起服用腺苷A2A受體拮抗劑，避免了L-DOPA或其它多巴胺能藥所致的運動波動、運動障礙、嘔吐和其它常見的多巴胺能療法的副作用。
本發(fā)明還提供了延長帕金森病有效治療時間的方法，其中包括服用腺苷A2A受體拮抗劑或聯(lián)合服用腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑而不用事先或事后服用L-DOPA。對L-DOPA的需求被消除或至少徹底減少，同時避免了L-DOPA療法伴生的負(fù)作用。腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑的“組合”被同時或至少以一種允許生物活性重疊的方式提供給患者。由于本發(fā)明腺苷A2A受體拮抗劑干擾了L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)展，也阻止了多巴胺能神經(jīng)元的退化，單獨服用腺苷A2A受體拮抗劑或和多巴胺激動劑一起服用可以延遲L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)作或阻止L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)展。
根據(jù)本發(fā)明，腺苷A2A受體拮抗劑可以單獨服用或與多巴胺激動劑例如溴麥角環(huán)肽、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅或培高利特一起服用，避免或至少延長了表現(xiàn)出L-DOPA需求之前的時間。
本發(fā)明還提供了減少L-DOPA用量治療帕金森病患者的方法。即用亞臨床(sub-clincally)有效量的L-DOPA進(jìn)行治療同時維持其治療的效力。該方法包括給患者服用亞臨床有效量的L-DOPA和有效量的腺苷A2A受體拮抗劑。L-DOPA亞臨床有效量的意思是在對具體的患者進(jìn)行治療時不產(chǎn)生療效的L-DOPA的劑量。通常，L-DOPA以100mg到1g每天的分劑量(通常每天250mg 4次服用)進(jìn)行給藥。劑量一般以3到7天的間隔以一天100到750mg的增量逐漸增加，直至難耐的副作用出現(xiàn)，通常表現(xiàn)為運動失調(diào)癥。當(dāng)聯(lián)用卡比多巴時，L-DOPA的有效量減少了。根據(jù)本領(lǐng)域人員的已知技術(shù)可以確定具體的病人所需的L-DOPA亞臨床有效劑量，并能根據(jù)腺苷A2A受體拮抗劑進(jìn)行調(diào)整。
按本領(lǐng)域已知的方法和這里所描述的內(nèi)容可以制備包括亞臨床有效量的L-DOPA和選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑和選擇性的多巴胺激動劑在內(nèi)的藥物組合物?？ū榷喟秃推渌钚猿煞值募尤肓靠捎杀绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
本發(fā)明還提供了以至少一種腺苷A2A受體拮抗劑和至少一種COMT或MAO-B抑制劑治療帕金森病的方法。該藥物組合物可以依照本領(lǐng)域已知的任意方法同時或依次服用。制備和服用這類藥物組合物的方法也是本領(lǐng)域所公知的。這里所涉及到的合適的COMT和MAO抑制劑也是本領(lǐng)域所公知的。它們包括但不局限于恩他卡朋、托卡朋和鹽酸司來吉蘭。如下所述，腺苷A2A受體拮抗劑和COMT或MAO-B抑制劑的伴隨治療不會加重副作用。
“延長帕金森病有效治療”的意思是患者的帕金森綜合征和運動并發(fā)癥在主觀上或客觀上根據(jù)UPDRS、AIMS、PDS、HY和/或MGDRS被減少或抑制，使患者對L-DOPA療法的需求推遲或完全消失。
本發(fā)明還包括治療運動失調(diào)癥的方法，其中包括給有需要的患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。這樣的療法在治療如震顫、運動徐緩、步態(tài)、張力障礙、運動障礙、遲發(fā)性運動障礙或其它錐體束外綜合征時是有效的，或在阻止或減輕導(dǎo)致運動失調(diào)的藥物的影響中起預(yù)防作用。本領(lǐng)域已知的這類藥物包括但不局限于表1中所列的那些藥物。
“治療運動失調(diào)癥”的意思是各種癥狀停止或減少，所說的癥狀包括但不限于震顫、張力障礙、運動障礙、痙攣狀態(tài)。癥狀改變的觀測可通過本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行，其中包括但不限于UPDRS、AIMS、PDS、HY和/或MGDRS。
術(shù)語“治療(treatment)”和“處理(treat)”指的是有效遏制、抑制或消除腺苷活性，使運動機(jī)能障礙獲得改善或阻止或推遲發(fā)作，延緩進(jìn)程或改善疾病或紊亂的癥狀。
本發(fā)明因而還提供了一種方法，即通過使用本發(fā)明的腺苷A2A受體拮抗劑來干擾、阻礙或以其它方式阻止腺苷與腺苷A2A受體的相互作用或結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明所服用的藥物組合物包括至少一種腺苷A2A受體拮抗劑及可選擇性的結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體。這些組合物可按任何方式服用只要能達(dá)到預(yù)期目的即可。本發(fā)明的組合物的服用劑量和方式本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在治療帕金森病患者時可很容易地確定。
這里所述的組合物可按任意合適的方法服用，其中包括而不限于口服給藥；鼻腔內(nèi)給藥；肺內(nèi)給藥；非腸道給藥如皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥；十二指腸內(nèi)給藥；透皮給藥或口腔給藥。
服用的有效劑量取決于患者的年齡、健康狀況和體重、先前或當(dāng)時治療的類型，如果有的話，還取決于治療的頻率和所需作用的性質(zhì)。在確定一個合適的劑量時有幾個因素常常需要考慮。這些因素包括患者的年齡、性別和體重、所治療的情況、情況的嚴(yán)重性以及所服用藥物的形式。
“有效量”指足以獲得有益的或預(yù)期的臨床結(jié)果的劑量。有效量可按一次或多次劑量來服用。在治療時期，有效量應(yīng)足以緩和、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)或減慢疾病或病癥的進(jìn)程，或以其它方式減輕疾病或病癥的病理學(xué)上的后果。一般來說有效量由主治醫(yī)師逐案確定并且這屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的已知技術(shù)。
除藥物活性化合物，本發(fā)明的組合物還可含有藥學(xué)上可接受的載體，其中包括促使有活性的化合物變成藥學(xué)上可接受的制劑的賦型劑。作為優(yōu)選，各種制劑，尤其是口服制劑和優(yōu)選服用類型的制劑，如片劑、錠劑和膠囊，也包括直腸給藥的劑型，如栓劑，還有注射用的適宜的溶液劑，其中應(yīng)含有約百分之0.1到99，優(yōu)選約百分之20到85的活性化合物，其它是賦型劑。例如，藥學(xué)上可接受的液體組合物可通過將具體的化合物溶解或分散于液體賦型劑如水、鹽水、水性葡萄糖、甘油或乙醇中來制備。組合物中還可含有其它醫(yī)用劑、藥用劑、載體和輔料如潤濕劑或乳化劑和pH緩沖劑。
本發(fā)明的藥物組合物以與劑型相適應(yīng)的方式給藥。常見的途徑有皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、口腔、鼻內(nèi)和肺內(nèi)(即以氣霧劑形式給藥)。對人而言，本發(fā)明藥物組合物常用給藥方式為口服給藥。
口服、鼻內(nèi)或局部給藥的藥物組合物可以以固體、半固體或液體形式供給，包括片劑、膠囊、粉末、溶液劑和混懸劑。注射用組合物可以是液體溶液或混懸液，可以是乳狀液，或可以是適于注射前溶于或混懸于液體的固體制劑。對經(jīng)呼吸道給藥的方式而言，作為優(yōu)選的組合物是當(dāng)配合合適的霧化裝置使用時可以提供一種固體、粉末或液體氣霧劑的組合物。盡管不作要求，藥物組合物優(yōu)選以適于以精確量給藥的單位劑型形式被供給。本發(fā)明也可以是緩釋或持續(xù)給藥劑型，從而在長時間內(nèi)提供相對一致的活性化合物水平。
腺苷A2A受體拮抗劑可優(yōu)選服用的劑量為約0.001到約20.0mg每公斤體重。優(yōu)選的劑量范圍是從約0.01到約10mg每公斤體重。由于本發(fā)明的腺苷A2A受體拮抗劑將最終從血液中清除，關(guān)于組合物給藥方法被指出和優(yōu)選。
腺苷A2A受體拮抗劑以一種與劑型相適應(yīng)的方式給藥，而且這樣確定劑量能有效地起到治療作用。全身給藥的劑量取決于年齡、體重和患者的情況以及給藥途徑。
本發(fā)明的方法所用的藥物制劑按公知方法制備。藥物組合物的制備在一般可接受的藥物制劑制備工藝的指導(dǎo)下進(jìn)行。比如說，Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition(1990)，Martined.，Mack Publishing Co.，PA.按照應(yīng)用目的和給藥方式適當(dāng)?shù)匕鸦钚猿煞旨尤胨幬锝M合物的制劑中是可取的。適當(dāng)?shù)墓に嚢⒕⑴c適當(dāng)?shù)臒o毒和無干擾的成分進(jìn)行混和，分成劑量單位和密封于運輸設(shè)備內(nèi)。
口服用藥物制劑是通過將活性化合物與固體賦型劑相結(jié)合，選擇性研磨所得的混合物，如果需要或必需的情況下加入適當(dāng)?shù)妮o料后對顆粒的混和物進(jìn)行處理，得到片劑而獲得的。
合適的賦型劑包括但不限于填充劑比如糖類，如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素衍生物；鋅的化合物；鈣的磷酸鹽如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；和粘合劑如淀粉糊，選用如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉；明膠；黃芪膠；和/或聚乙烯吡咯烷酮。
輔料包括調(diào)節(jié)流動性的助劑和潤滑劑，如硅石、滑石粉、硬脂酸或其鹽，和/或聚乙二醇。片劑，囊片或膠囊的核具有適當(dāng)?shù)陌?，如果需要的話，其可以對抗胃液。為了達(dá)到這個目的，可以選用濃縮的糖溶液，其中可選擇性地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或混合溶劑。為了制備對抗胃液的包衣，也就是腸衣，需要合適的纖維素溶液如乙酸纖維素酞酸酯或羥丙甲基纖維素酞酸酯。片劑或包衣中可加入染料或色素，例如，以方便鑒別或?qū)钚曰衔飫┝康慕M合的特性進(jìn)行描述。
其它可口服的藥物制劑，包括嵌合式(push-fit)明膠膠囊和由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的密封軟膠囊。嵌合式的膠囊可含有顆粒形的活性化合物，其中可混合填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉，合/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及選擇性的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶解或混懸于適當(dāng)?shù)囊后w中，如脂肪油類或液體石蠟中。此外，可加入穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的腺苷A2A受體拮抗劑可配合生物可降解的緩釋載體以植入物的形式給藥。還可以選擇，為了達(dá)到有效成分的持續(xù)釋放，將有效成分制成透皮貼劑的形式。制備植入物或貼劑的方法是本領(lǐng)域所公知的。Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition(1990)；和Kydonieus ed.(1992)Treatise on controlled drug delivery，MarcelDekker，NY.
具體實施例方式 下述實施例不是對本發(fā)明的限定，而是進(jìn)一步舉例說明。所有引用的參考資料被引入作為參考。
實施例1 對治療并發(fā)L-DOPA所致運動并發(fā)癥的帕金森病的腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002的安全性和有效性在一個長12周、多中心的調(diào)查研究中進(jìn)行了測定。有運動并發(fā)癥的PD對象被隨機(jī)雙盲分至三組平行的治療組中的一組中安慰劑(n＝29)；KW-6002高達(dá)20mg/天(n＝26)；KW-6002高達(dá)40mg/天(n＝28)。有兩種基本的有效性測定方法1)在8小時臨床觀測期內(nèi)經(jīng)過研究調(diào)查者得出“休止”時間的變化和2)通過試驗對象的日常運動記錄得出“休止”時間的變化。
參試的83人中有65人完成了研究；撤回率平均分布于各治療組中。就降低患者在“休止”狀態(tài)用去的喚醒時間的比率而言，KW-6002療法明顯比安慰劑療法更有效。根據(jù)日常記錄的評定，指定至KW-6002的試驗對象休止?fàn)顟B(tài)下喚醒時間的比例下降7.1％，而安慰劑組升高了2.2％(p＝0.008)。KW-6002組的休止時間比安慰劑組多降低了1.7個小時(p＝0.004)。調(diào)查者的開放/休止8小時估測結(jié)果接近統(tǒng)計學(xué)顯著意義(p＝0.054)。接受KW-6002治療的患者在“休止”狀態(tài)下比安慰劑組的患者少用0.51小時。
研究還顯示與安慰劑組相比，從基線到第12周，接受KW-6002治療的患者在清早運動障礙癥狀減輕。
方法 這是一個為期12周的雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)、平行試驗組、多中心的有關(guān)KW-6002對L-DOPA處理的有運動并發(fā)癥的PD病人進(jìn)行輔助治療的安全性和有效性的調(diào)查研究。符合條件的病人是那些符合United Kingdom PD Society(UKPDS)brain bank diagnostic criteria(Daniel等(1993))，已經(jīng)接受L-DOPA/卡比多巴治療至少一年，每天至少服用四劑L-DOPA/卡比多巴，且正在經(jīng)歷包括末劑量(end-of-dose)逐漸減弱(wearing off)在內(nèi)的運動并發(fā)癥。
受試者告知同意后，還需經(jīng)歷四到八周的篩選期。在第4周觀測之前穩(wěn)定藥物治療。在這次觀測中，受試者接受關(guān)于完成日常記錄的訓(xùn)練。
在基線，受試者接受一個8小時辦公室內(nèi)評估。在評估前，受試者停用PD藥物治療且從午夜開始禁食。當(dāng)日首劑PD藥物在最初評估之后服用，以個體通常的給藥間間隔服用隨后的劑量。評估由經(jīng)特殊訓(xùn)練的不知情的評價者進(jìn)行，他不了解不利事項和試驗測試的結(jié)果。在8小時的評估期間，受試者被要求在服用PD藥物后表現(xiàn)出至少90分鐘的休止時間，然后才符合條件可進(jìn)行隨機(jī)選擇。
受試者成功完成篩選和基線評估后按1∶1∶1的比率被隨機(jī)選擇分至兩種劑量的KW-6002組之一或者相匹配的安慰劑組。分至KW-6002組的患者接受第1-4周5mg/天、第5-8周10mg/天、第9-12周20mg/天的方案(5/10/20組)或第1-4周10mg/天、第5-8周20mg/天、第9-12周40mg/天的方案(10/20/40組)。研究用藥每天一次以單劑量的形式和受試者正常早餐一起服用。
之后的評估在第2、4、6、8、10和12周進(jìn)行。每次觀測前的一周里受試者完成每天三次的日常記錄。每次觀測時，對不利事項作出評估。8小時辦公室內(nèi)評估在第4、8、12周完成。實驗室血液測試和ECGs在基線和第4、8、12周獲得。
在研究過程中，調(diào)查者可以減少L-DOPA每天總的用量以改善與L-DOPA相關(guān)的不利影響。在各劑L-DOPA間的間隔的變化是不允許的。
結(jié)果 對83受試者隨機(jī)進(jìn)行選擇。
在研究組中，沒育發(fā)現(xiàn)在人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征上有顯著差異。
所有三個治療組的受試者99％都適應(yīng)他們的基于丸劑計數(shù)的研究用藥物。在研究過程中，任一治療組或作對照的聯(lián)合KW-6002和安慰劑組，在平均每天L-DOPA劑量上都沒有顯著的變化。
根據(jù)日常記錄進(jìn)行的評估，(

圖1)，隨機(jī)分至KW-6002的受試者較安慰劑組在休止時間上有顯著下降。指定至KW-6002的試驗對象休止?fàn)顟B(tài)下喚醒時間的比例下降7.1％，而安慰劑組升高了2.2％(p＝0.008)。較之安慰劑組，兩個KW-6002劑量組都表現(xiàn)出休止時間百分比的明顯降低。類似地，聯(lián)用的KW-6002組，以及每個KW-6002組，都經(jīng)歷了明顯的總休止時間的下降。分至KW-6002的受試者休止時間減少1.2小時，而安慰劑組上升了0.5小時(p＝0.004)(圖1)。
調(diào)查者在8小時辦公室內(nèi)評估期間對休止時間的評估表明了聯(lián)用KW-6002組相對于安慰劑組在休止時間上大為減少的趨勢。分至KW-6002的受試者在休止時間上表現(xiàn)出一個10.0％的下降，相比之下，安慰劑組的下降為3.3％(p＝0.05)。類似地，分至KW-6002的受試者休止時間下降了0.8個小時，而安慰劑組下降了0.3個小時(p＝0.06)。高劑量的KW-6002組休止時間的下降較為顯著(p＝0.02)。
較之安慰劑組，接受KW-6002治療的患者清晨的運動障礙從基線到第12周有下降。
接受KW-6002和安慰劑治療的受試者的綜合不良事件圖(overalladverse event profile)沒有不同。嚴(yán)重不良事件的全面發(fā)生在各研究組中分布較為接近?？偟某烦龊鸵虿涣际录斐傻某烦鰯?shù)在KW-6002組和安慰劑組也十分接近。而且在心臟收縮壓、舒張壓、心率、呼吸頻率、體重、ECG方面，KW-6002組和安慰劑組之間沒有觀察到明顯的變化或不同，且尿檢和血液化學(xué)分析的平均值保持在實驗室參考范圍內(nèi)。
在該項研究中，在與多巴胺激動劑(如普拉克索、培高利特、羅匹尼羅、溴隱亭)，COMT抑制劑(如恩他卡朋、托卡朋)和MAO抑制劑司來吉蘭的各種藥物共存時，KW-6002表現(xiàn)出休止時間顯著下降，安全而且具有良好的耐受性。
基于該項研究的發(fā)現(xiàn)，腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002能安全有效的減少伴有L-DOPA運動并發(fā)癥的帕金森病患者的休止時間。
該研究還顯示腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002在聯(lián)用L-DOPA和多巴胺激動劑和/或COMT抑制劑和/或MAO抑制劑治療的帕金森病患者身上表現(xiàn)出顯著的休止時間的減少。
該研究還顯示KW-6002減輕了帕金森病患者的清晨運動障礙。
盡管以插圖和實例的方式在某些細(xì)節(jié)上描述了前述發(fā)明以便于使其清楚和便于理解，但對本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說，進(jìn)行一定的變化和修改是顯而易見的。因此，上述描述和實例都不被解釋為對本發(fā)明的范圍的限定。
實施例2 16個中期至晚期帕金森病患者同意參加這個雙盲、安慰劑對照的研究。所有人隨機(jī)分至KW-6002或匹配的安慰劑組。研究采用一個逐漸加大的劑量方案(40和80mg/天)預(yù)計持續(xù)6周。帕金森病依照UPDRS partIII Motor Examination界定。所有的評估被錄像以便由另一個不知情的評價者隨后離線評分。
只用KW-6002或在每個患者以最佳L-DOPA劑量穩(wěn)態(tài)靜脈內(nèi)輸入的同時使用KW-6002對帕金森病的嚴(yán)重程度沒有影響。在輸入L-DOPA劑量的閾值時，KW-6002抗帕金森病反應(yīng)增強了38％(p＜0.05)。沒有觀察到藥學(xué)上明顯的藥物毒性。
KW-6002與閾值劑量的L-DOPA聯(lián)用改善了各項運動情況(界定采用UPDRS III Motor Examination scale)，其如同單獨使用最佳劑量的L-DOPA一樣。
因而，本發(fā)明提供了通過在L-DOPA療法中聯(lián)用一定有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑從而以亞臨床有效量的L-DOPA治療帕金森病患者的方法和組合物(也就是減少L-DOPA用量的效應(yīng))。
研究顯示，相對于基線和安慰劑治療組，在休息和從椅子上起來時的震顫平均得分顯示了在第4和6周有較大的改善。從步態(tài)和身體運動徐緩的平均得分觀察到KW-6002治療組的患者在第6周相對于基線和安慰劑治療組有很大改善。這表示KW-6002能同時有效治療帕金森病患者和其它運動失調(diào)癥患者的震顫和步態(tài)。
因而，本發(fā)明提供了有效治療伴有震顫、運動徐緩、步態(tài)和運動徐緩的運動失調(diào)癥的方法。
從實施例1和實施例2得到的發(fā)現(xiàn)證實了腺苷A2A受體作用機(jī)理在帕金森病和運動并發(fā)癥的癥狀產(chǎn)生中起重要作用，而且，能夠選擇性地阻斷該受體的藥物為患有這種病癥的接受L-DOPA療法的患者提供了治療益處。
也就是說，本發(fā)明提供了治療運動失調(diào)的方法，其中包括給有需要的患者服用一定有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑，還提供了減輕或抑制在帕金森病治療中接受L-DOPA療法的患者因L-DOPA產(chǎn)生的負(fù)作用效力的方法。
實施例3 在6-羥基多巴胺損害的大鼠身上和在受6-羥基多巴胺損害后長期接受L-DOPA治療的大鼠身上測量基底神經(jīng)節(jié)，黑質(zhì)網(wǎng)(SNr)的輸出核中GABA和谷氨酸鹽濃度。
方法 將6-羥基多巴胺(8μg)注射入大鼠的左前腦內(nèi)側(cè)束。損害一周后，通過注射阿樸嗎啡(0.1mg/kg s.c)進(jìn)行對側(cè)轉(zhuǎn)向測試。只有那些表現(xiàn)出很強的對側(cè)轉(zhuǎn)向能力的動物才可用于隨后的試驗。阿樸嗎啡測試3天后，以20mg/kg的劑量每天兩次地口服L-DOPA，持續(xù)1到3周。
為了鑒定L-DOPA導(dǎo)致的運動障礙，大鼠被分開觀察進(jìn)行異常無意識運動(AIM)嚴(yán)重程度的評分，其中包括移動的、軸向的、四肢的、口舌的AIMs，其中根據(jù)在AIM發(fā)生時，時間/檢測期的比率給四種AIM類型分別打0到4分。在L-DOPA長期治療期間，進(jìn)行AIM嚴(yán)重程度的記錄。另外，利用微透析研究記錄每次四肢的和軸向的AIMS的以幅度為基礎(chǔ)的得分。分別基于爪/四肢遷移的大小和末梢對最接近的肌肉組的可見的牽涉大小或動物的頸項和軀干從身體的縱軸側(cè)面背離(扭轉(zhuǎn))的大小來評定四肢和軸向的AIMS的振幅得分(各自范圍從0到4)。
6-羥基多巴胺損害后和終止重復(fù)的L-DOPA治療后四天用體內(nèi)微分析技術(shù)測SNr中的GABA和谷氨酸鹽。大鼠放置于每個測試室中，刺入SNr的微透析探針與使得可以自由轉(zhuǎn)動(也支持旋轉(zhuǎn)行為)的流體轉(zhuǎn)頭(TCS2-23，Eicom)相連。探針持續(xù)地以2μL/min的速度經(jīng)微型注射泵(CMA/100，Carnegie Medicin AB)灌注一種改進(jìn)的林格氏溶液(1.2mmol/L CaCl2，2.7mmol/L KCl，148mmol/L NaCl，和0.85mmol/L MgCl2；PH7，人造腦脊液)。在基礎(chǔ)釋放水平穩(wěn)定3-4小時后，對4份樣品(每份60μL)在2小時的灌注過程中用流分收集器(CMA/140，Carnegie Medicin)進(jìn)行收集。每份60μL的灌流液(30分鐘內(nèi))被分作2×30μL至取樣管(樣品小瓶，自動取樣注射器231XL用，Eicom)，從每一份樣品中測出GABA和谷氨酸鹽的濃度。樣品迅速檢測或在檢測前先深度(-80℃)冷凍并儲藏起來。在用正酞二醛試劑對該氨基酸進(jìn)行柱前衍生化后，用使用熒光檢測的反相高效液相色譜法對GABA和谷氨酸鹽進(jìn)行分析。Lindroth and Mopper(1979)。
結(jié)果 KW-6002(1mg/kg p.o.)使得6-羥基多巴胺損害的大鼠SNr中的GABA和谷氨酸鹽水平顯著持續(xù)升高(圖2A，2B)。L-DOPA也導(dǎo)致促進(jìn)了6-羥基多巴胺損害的大鼠黑質(zhì)GABA和谷氨酸鹽(圖3A，3B)。
每天重復(fù)L-DOPA治療，1周內(nèi)個體小鼠的AIMS仍然多樣化，并在短時間內(nèi)維持在最嚴(yán)重的程度。經(jīng)過2到3周的長期L-DOPA治療，動物產(chǎn)生了穩(wěn)定的AIMS，且服用L-DOPA后10分鐘到3小時內(nèi)維持在平均最大AIM評分(9)。
基礎(chǔ)黑質(zhì)谷氨酸鹽濃度維持不變的水平直到開始2周長期L-DOPA治療為止，在3周內(nèi)急速上升，其中黑質(zhì)GABA水平在這個時期維持不變，如表3所示。表3表示在6-羥基多巴胺損害后長期接受L-DOPA治療的大鼠身上的黑質(zhì)GABA的基礎(chǔ)水平和谷氨酸鹽水平。
L-DOPA引起顯著的AIMS(四肢和軸向的AIMS振動幅度之和)，但KW-6002在長期受治療的小鼠身上極少或不產(chǎn)生AIMS(圖4)。
表3 L-DOPA提高了谷氨酸鹽水平卻不影響黑質(zhì)GABA水平，但KW-6002根本或基本上不影響黑質(zhì)GABA和谷氨酸鹽水平(圖5)。
L-DOPA所致的AIMS幅度提高的時間過程和L-DOPA所致的黑質(zhì)谷氨酸鹽水平的提高是平行的(圖4和5B)。
實施例4 通過重復(fù)注射MPTP且不進(jìn)行L-DOPA或多巴胺能藥處理得到患帕金森病的MPTP猴，在其身上比較長期單獨使用L-DOPA治療或聯(lián)用KW-6002或安慰劑治療的各自效果。
動物選用8(八)只重3到5kg的無用藥經(jīng)歷的短尾猴。通過皮下注射MPTP(0.5mg/天)使患帕金森病，直至發(fā)展到具有明顯的帕金森病綜合征(與失能得分相關(guān)的運動不能癥、駝背和震顫，我們將其程度為6級或更多)。累積所需劑量在變化從3.5到23.5mg 使動物至少恢復(fù)一個月，除非因嚴(yán)重的運動失能必需早些治療。每天至少記錄一次。失能得分在這個時期內(nèi)保持穩(wěn)定。
治療所有動物每天一次使用L-DOPA/芐絲肼100/25mg(總劑量)進(jìn)行治療。藥物使用一種特殊的膠囊處理器進(jìn)行口服給藥。KW-6002組的動物同時也通過口服途徑給予該化合物(90mg/kg)。每天通過單向屏幕觀察籠子里的動物(從周一到周五)，明顯的事件(異常行為-運動障礙)錄像記錄下來。在該結(jié)果出現(xiàn)前或出現(xiàn)過程中對它們的失能的程度和最后的運動阻礙等級得分進(jìn)行評估。L-DOPA的治療持續(xù)一個月。
結(jié)果 在四周內(nèi)在帕金森得分改善方面對L-DOPA的抗帕金響應(yīng)保持穩(wěn)定，在單獨使用L-DOPA組和聯(lián)合(L-DOPA+KW-6002)治療組情況類似。
在聯(lián)合治療組運動活力顯示提升至一個更高的水平，并且其水平維持了超過四周。(圖7) L-DOPA組較聯(lián)合治療組運動障礙上升更迅速并升高到一個更高的水平。因而，運動障礙的發(fā)作在KW-6002存在的情況下被推遲了。即使在運動障礙出現(xiàn)后(第3和第4周)，KW-6002治療組比之單獨使用L-DOPA治療組較少產(chǎn)生運動障礙。(圖8) 在一個月治療期結(jié)束的時候，所有的藥物都停用。在隨后的日子里，KW-6002組的動物受到標(biāo)準(zhǔn)劑量L-DOPA/芐絲肼(100/25mg)的攻擊，口服給藥。已經(jīng)顯示出運動障礙的三只動物與聯(lián)合組有近似的反應(yīng)。
總之，在一個月時間里，用L-DOPA中加入KW-6002治療之前無用藥史的患帕金森病的猴子可延遲運動障礙的發(fā)作并較少產(chǎn)生運動障礙，同時產(chǎn)生更強的運動反應(yīng)，和相似的帕金森病得分的改善。
實施例5 研究在MPTP處理的普通狨猴身上KW-6002對L-DOPA所致的運動障礙的影響，之前狨猴已有L-DOPA所致的運動障礙的表現(xiàn)。
方法MPTP(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)溶解于生理鹽水，連續(xù)5天，每天給藥一次，每次2.0mg/kg s.c。接著，MPTP2mg/kg進(jìn)一步給藥約3周。接觸MPTP 8周后，動物表現(xiàn)出長期帕金森病癥狀如基礎(chǔ)運動活力顯著下降、活動緩慢而且不協(xié)調(diào)、身體某部的異常體態(tài)和減少張望和眨眼。顯示出足夠的長期帕金森病癥狀的動物被選作研究用。
接下來，對經(jīng)MPTP處理的狨猴進(jìn)行為期28天的每天兩次給予L-DOPA(10mg/kg p.o.)加芐絲肼(2.5mg/kg p.o.)的處理以使產(chǎn)生運動障礙。使用表4所示的等級程度對運動障礙進(jìn)行評分。每次服用L-DOPA后顯示高至8的高運動障礙得分的動物被用于研究。對L-DOPA(10mg/kg p.o.加芐絲肼2.5mg/kg p.o.)在經(jīng)MPTP處理的狨猴身上所致的運動障礙進(jìn)行評分。該得分被算作L-DOPA前值。在第二天動物接受載體獲得載體對照值。一天后，給動物服用L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)得到L-DOPA對照值。接著觀測KW-6002對L-DOPA所致的運動障礙的影響。在接下來這一天(第一天)開始同時給動物服用KW-6002(10mg/kg p.o.)和L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)，每天一次，重復(fù)21天，之后是一周的清洗期。在第1、3、5、7、14、21和28天的時候根據(jù)等級程度評估動物的運動障礙。另外，通過在第35天給狨猴服用L-DOPA(10mg/kg p.o.)獲得L-DOPA后值。
表4顯示四肢張力失常、舞蹈癥和舞蹈病性的運動障礙和動作刻板的量化結(jié)果。異常運動如嘴臉的運動、肌陣攣和復(fù)雜的面部刻板行為(如刻意張望、強迫修飾)從運動失常等級中排除。
表4 根據(jù)運動障礙評級 張力失常(手臂、腿和軀干)持續(xù)異常的姿勢(例如挺腿) 刻板伸出(手臂) 手足徐動癥(手臂和腿)；四肢的異常迅速(類似跳舞)運動。
靜坐不能無休止運動 根據(jù)運動障礙的嚴(yán)重程度運動障礙得分越來越高。最高得分是4分。
結(jié)果 結(jié)果見圖9?？诜o予L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)在經(jīng)MPTP處理的普通狨猴身上導(dǎo)致輕度運動障礙，之前狨猴已經(jīng)表現(xiàn)過L-DOPA所致的運動障礙。在21天中，相對于只用L-DOPA治療的對照組，L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)所致的運動障礙沒有因使用KW-6002(10mg/kg p.o.)而有改變或減輕的趨勢。在第21天，與單獨使用2.5mg/kg L-DOPA相比，KW-6002表現(xiàn)出顯著減輕L-DOPA所致的運動障礙的現(xiàn)象。在L-DOPA導(dǎo)致的運動障礙中觀察到KW-6002引起的運動障礙顯著降低是因為在持續(xù)21天重復(fù)給予KW-6002和L-DOPA之后的一周內(nèi)急劇地給動物服用了KW-6002(10mg/kg)和L-DOPA(2.5mg/kg)。
總之，試驗結(jié)果表明了KW-6002抑制了L-DOPA所致的運動障礙。
制劑實施例1片劑 按常規(guī)方法制備具有如下組成的片劑。
將KW-6002(40g)與286.8g的乳糖和60g的馬鈴薯淀粉混合，接著加入120g 10％的羥丙基纖維素的水溶液。所得混合物按常法捏合、制粒然后干燥。所得顆粒經(jīng)精制得到用于制備片劑的顆粒。在將該顆粒與1.2g的硬脂酸鎂混合后，通過壓片機(jī)(Model RT-15，Kikusui)將混合物制成直徑8mm的片劑，每片含有20mg的活性成分。
配方見表5 表5 化合物(I) 20mg 乳糖 143.4mg 馬鈴薯淀粉30mg 羥丙基纖維素 6mg 硬脂酸鎂 0.6ml 200mg 制劑實施例2膠囊劑 按常規(guī)方法制備具有下面組成的膠囊。
將KW-6002(200g)與微晶纖維素(Avicel)995g和硬脂酸鎂5g混合。混合物裝入四號硬膠囊，單個膠囊容量為120mg，通過膠囊填充機(jī)(Model LZ-64，Zanashi)來進(jìn)行填充，制成每個含20mg活性成分的膠囊。
配方見表6 表6 化合物(I) 20mg 微晶纖維素 99.5mg 硬脂酸鎂 0.5mg 120mg 制劑實施例3注射劑 按常規(guī)方法制備具有下面組成的注射劑。
將KW-6002(1g)溶解于100g純化大豆油中，接著加入12g的純化雞蛋黃卵磷脂和25g注射用甘油。所得的混合物用注射用蒸餾水加至1000ml，徹底混勻，按常法乳化。所得分散體通過無菌過濾裝置，經(jīng)0.2μm一次性膜過濾，之后無菌封裝于2ml裝的玻璃小瓶內(nèi)得到每瓶含2mg活性成分的注射液。
配方見表7 表7 化合物(I) 2mg 純化大豆油 200mg 純化雞蛋黃卵磷脂24mg 注射用甘油 50mg 注射用蒸餾水1.72ml 2.00ml 盡管以插圖和實例的方式在某些細(xì)節(jié)上描述了前述發(fā)明以便于使本發(fā)明清楚和便于理解，但對本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說，進(jìn)行一定的變化和修改是顯而易見的。因此，上述描述和實例都不被解釋為對本發(fā)明的范圍的限定。
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1.至少一種腺苷A2A受體拮抗劑在制備用于向帕金森病患者給藥的減少或抑制L-DOPA和/或多巴胺激動劑療法負(fù)作用的藥物中的用途。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中患者有L-DOPA-或其他多巴胺能-劑-誘發(fā)的運動并發(fā)癥。
3.按照權(quán)利要求2的用途，其中減少了運動波動的休止時間。
4.按照權(quán)利要求2的用途，其中改善了運動并發(fā)癥的運動障礙。
5.按照權(quán)利要求1的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.按照權(quán)利要求1的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中
R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
7.按照權(quán)利要求1的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
8.按照權(quán)利要求1的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義。
9.按照權(quán)利要求1的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
10.亞-臨床有效量的L-DOPA和一種或多種使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑相結(jié)合在制備用于L-DOPA保守療法的藥物中的用途。
11.按照權(quán)利要求10的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.按照權(quán)利要求10的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中
R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
13.按照權(quán)利要求10的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
14.按照權(quán)利要求10的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
15.按照權(quán)利要求10的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
16.一種用于L-DOPA保守治療的組合物，它含有亞-臨床有效量的L-DOPA和一種或多種使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑。
17.按照權(quán)利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.按照權(quán)利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中
R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
19.按照權(quán)利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
20.按照權(quán)利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級烷烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
21.按照權(quán)利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
22.至少一種腺苷A2A受體拮抗劑與COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑相結(jié)合在制備用于治療帕金森疾病和/或L-DOPA運動并發(fā)癥的藥物中的用途。
23.按照權(quán)利要求22的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.按照權(quán)利要求22的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中
R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
25.按照權(quán)利要求22的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
26.按照權(quán)利要求22的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
27.按照權(quán)利要求22的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
28.一種治療帕金森疾病的組合物，它含有有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑和COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑。
29.按照權(quán)利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.按照權(quán)利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中
R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
31.按照權(quán)利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
32.按照權(quán)利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義。
33.按照權(quán)利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
34.可延遲或除去患者對增加L-DOPA療法的需要的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑或者腺苷A2A受體拮抗劑與多巴胺激動劑相結(jié)合在制備用于延長有效治療帕金森疾病的藥物中的用途。
35.按照權(quán)利要求34的用途，其中延遲了運動并發(fā)癥的發(fā)展。
36.按照權(quán)利要求34的用途，其中患者沒有進(jìn)行L-DOPA或多巴胺能劑的在先給藥。
37.按照權(quán)利要求34的用途，其中患者沒有隨后進(jìn)行L-DOPA或多巴胺能劑給藥。
38.按照權(quán)利要求34的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽。
39.按照權(quán)利要求34的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中
R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
40.按照權(quán)利要求34的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
41.按照權(quán)利要求34的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
42.按照權(quán)利要求34的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
43.至少一種腺苷A2A受體拮抗劑在制備用于治療運動疾病的藥物中的用途。
44.按照權(quán)利要求43的用途，其中患者患有震顫、運動過慢、步態(tài)、肌張力障礙、運動障礙、遲發(fā)性運動障礙或其他錐體束外的癥狀。
45.按照權(quán)利要求43的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑能減輕引起運動疾病的藥物的作用。
46.按照權(quán)利要求43的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
47.按照權(quán)利要求43的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中
R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環(huán)基；并且n是0到4的整數(shù))，或
{其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數(shù))}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
48.按照權(quán)利要求43的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示
(其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
49.按照權(quán)利要求43的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
50.按照權(quán)利要求43的用途，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種給患者服用有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑治療運動性疾病的方法。本發(fā)明也涉及降低接受L-DOPA療法治療帕金森病的患者的L-DOPA副作用的方法。本發(fā)明又涉及將有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑(即L-DOPA貧乏的作用)與LDOPA療法結(jié)合亞臨床有效劑量的L-DOPA對帕金森疾病患者進(jìn)行治療的方法和組合物。本發(fā)明還提供了將至少一種腺苷A2A受體拮抗劑、L-DOPA和多巴胺拮抗劑和/或COMT抑制劑和/或MAO抑制劑共同給藥有效治療帕金森疾病的方法。本發(fā)明還提供了單獨服用腺苷A2A受體拮抗劑或者與多巴胺拮抗劑和/或COMT抑制劑和/或MAO抑制劑一起給藥而不進(jìn)行L-DOPA的在先給藥前或在后給藥后來延長有效治療帕金森疾病，延遲或除去L-DOPA運動并發(fā)癥的發(fā)作的方法。
文檔編號C07D473/06GK101822676SQ201010145019
公開日2010年9月8日 申請日期2003年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月28日
發(fā)明者加瀨廣, 森明久, 腋豐, 大澤豐, 唐澤啟, 桑名良壽 申請人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社