專利名稱：：一種3-[n-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于有機合成
技術領域：
，具體地說涉及合成3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的方法。
背景技術：
：3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸是一種重要的有機合成中間體，它不僅可以聯(lián)接到蛋白載體上作為制備針對其抗體的完全抗原，其金屬錫衍生物具有抑制芽孢桿菌、真菌等生物活性。美國農業(yè)部的Ross.Biere于2001年報道了3-[N_(4_硝基苯基)-酰胺基]丙酸的合成，其方法是將對硝基苯胺與丁二酸酐溶解在乙酸乙酯中，加入二甲基吡啶作為催化劑，70°C攪拌反應19h，反應后倒出溶劑，粗品先用薄層色譜純化，后用高效液相色譜純化，收率為59%。這種方法存在加熱時間長、溶劑用量大、純化過程復雜、需要加入催化劑、丁二酸酐大大過量、收率低、費時、費力、費試劑、過程復雜的缺點。2006年，巴基斯坦的KhadijaShahid等對上述方法進行了改進，其方法是將對硝基苯胺與丁二酸酐在大量乙酸溶劑中反應12h以上，粗產物用大量水進行洗滌純化，收率為85%。此種方法的缺點為需要大量乙酸作為溶劑，溶劑用量大，且試劑費用高，反應時間較長，收率不高。因此改進3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的合成方法，優(yōu)化實驗條件，探索更為高效、安全、快速、環(huán)保的合成路線具有很好的應用價值。微波應用于有機合成化學起始于1986年Gedye等在微波爐內進行酯化、水解、氧化和親核取代反應以及Giguere等對蒽和馬來酸二甲酯的Diels-Alder環(huán)加成反應的研究。與傳統(tǒng)加熱相比，微波合成具有大大節(jié)省反應時間、操作方便、產率高、副產物少、產品易純化、節(jié)能、環(huán)保等優(yōu)點，因此受到人們的廣泛重視。目前，微波輻射應用于有機合成的實例很多，例如，廖勇等在微波輻射下以取代苯胼鹽酸鹽(1)和二甲胺基苯丙酮鹽酸鹽(2)為原料一步合成了一系列1，3-二苯基吡唑啉類化合物3，該方法具有操作簡單、反應時間短、產率高等優(yōu)點(《有機化學》，2008，28(5):885888))。鐘國清在微波輻射條件下，以水楊酸和乙酸酐為原料、無水碳酸鈉作催化劑，60s的短時間內合成乙酰水楊酸，產率達90.8%(《合成化學》，2003，11(2):160162))。江南大學的劉青等發(fā)明了以α-溴代苯乙酮為原料微波合成α-羥基苯乙酮系列化合物的方法，是一種可以大大節(jié)省反應時間、節(jié)能、高效的反應方法(申請?zhí)?00910027057.Χ)。清華大學的胡德等發(fā)明了在不使用溶劑的條件下微波合成酞花青的方法，具有產率高、反應速度快、環(huán)保經濟的優(yōu)點(ZL專利號01129641.0)。但利用微波合成3-[Ν-(4-硝基苯基-酰胺基]丙酸的方法，國內外還未見報道。
發(fā)明內容本發(fā)明的目在于克服上述不足提供一種3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，本發(fā)明克服常規(guī)化學合成方法的不足，提供了一種合成時間短、產率高、節(jié)省試劑、操作簡單的合成方法。本發(fā)明的目的可通過以下技術方案來實現一種3-[N_(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，由以下步驟合成硝基苯胺和丁二酸酐在有機溶劑為反應介質下，在微波頻率為500lOOOw，微波爐內壓力為0.10.4Mpa，微波輻射時間IOs20min的微波反應裝置中進行微波合成制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸溶液，純化，自然干燥制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸。上述3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，所述丁二酸酐與對硝基苯胺摩爾比為1101。上述3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，所述的有機溶劑是乙酸、乙醇、乙酸乙酯中的任一種或任兩種混合或者三種的混合。上述3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的微波合成方法，所述有機溶劑加入量是硝基苯胺和丁二酸酐總質量的2030%。上述3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，純化時所用的的溶劑為乙酸、水、或乙酸與水的混合物。上述3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于純化時所用劑量是硝基苯胺和丁二酸酐總質量的2030%。表1不同3-[N_(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的制備方法對比表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>采用上述技術方案，本發(fā)明有以下優(yōu)點本發(fā)明所提供的微波合成3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的方法，反應過程中無需大量溶劑，也不需添加任何催化劑，由于溶劑用量少又沒有催化劑，純化過程就相對簡單，大幅提高了產率，大大簡化反應過程，是一種高效，省時，節(jié)約資源的合成方法。表1是同等原料條件下本發(fā)明與Ross.Biere和KhadijaShahid制備3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸方法的對比。由表1可知微波合成具有以下優(yōu)點⑴試劑用量少，可節(jié)省9倍以上；(2)時間短，總過程不足40min;(3)收率高，可達到94%；(4)易純化、節(jié)能、環(huán)保等優(yōu)點。圖1是本發(fā)明所得產物抽樣紫外掃描光譜；圖2是本發(fā)明所得產物抽樣紅外掃描光譜。具體實施例方式實施例1稱取1.38g對硝基苯胺和0.98g丁二酸酐混合研磨均勻成粉末，滴加冰乙酸0.5mL,快速混勻，微波1000W持續(xù)輻射20s5min，自然冷卻，加入自來水4mL反復洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標產物3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸，熔點1921941，收率91.42%。合成路線如下。02N-(^~^-NH2+y^yp乙酸·C-CH2-CH2-C-OH3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸合成路線實例2稱取1.38g對硝基苯胺和0.IOg丁二酸酐分別溶于0.2mL乙酸，快速混勻，微波800W持續(xù)輻射35min，自然冷卻，30min后，加入自來水4mL反復洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標產物3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸，收率92.3%。實例3稱取13.Sg對硝基苯胺和IOg丁二酸酐混合研磨均勻成粉末，置于微波反應釜中500W持續(xù)輻射lOmin，滴加冰乙酸4mL，快速混勻，微波500W持續(xù)輻射IOs5min，自然冷卻，加入自來水IOmL反復洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標產物3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸，收率90.62%。實例4稱取13.Sg對硝基苯胺和IOg丁二酸酐混合研磨均勻成粉末，滴加乙醇4mL，快速混勻，微波500W持續(xù)輻射1020min，自然冷卻，加入自來水IOmL反復洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標產物3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸，收率93.1%。實施例5-實施例58如下表2和表3所示。表2是乙酸為有機溶劑的實施例列表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3是乙醇為有機溶劑的實施例列表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>臺市雙雙化工有限公司)；2、本發(fā)明試驗儀器循環(huán)水式真空泵(產地河南省鞏義市予華儀器有限公司型號SHZ-DIII)；傅里葉紅外光譜儀(FT-IRSpectrophotometer產地德國BrukerAxsGmbH型號TENS0R27)；紫外可見分光度計(UV-VisibleSpectrophotometer產地美國VARIANCo.型號CARY300)；紅外壓片機(產地天津天光光學儀器有限公司.型號HY-12)；XK96-B快速混勻器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司)；質譜分析儀(WatersMicromassQ-TOFMicroTM高分辨率質譜儀)；核磁共振儀(BrUck300M，以CDCl3為溶劑，以TMS為內標)；微波合成儀(XH-100A型，成都廣普科學儀器有限公司)；X-5精密顯微熔點測定儀(北京福凱儀器有限公司)3、本發(fā)明實驗法3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的合成1.38g對硝基苯胺和0.98g丁二酸酐混合研磨粉末，滴加冰乙酸0.5mL，快速混勻，微波1000W持續(xù)輻射20s，自然冷卻，加入自來水4mL反復洗滌，抽濾，抽濾物自然干燥，即得目標產物3-[N-(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸，熔點192194°C，產率94.9%，收率91.42%，合成路線如下。<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸合成路線4、本發(fā)明合成產品的抽樣鑒定質譜分析與核磁共振鑒定在鄭州大學分析測試中心完成。紫外鑒定先配制90%乙酸標準水溶液作溶劑，然后將PNA溶解稀釋到適當濃度后，用紫外分光光度計在波長200SOOnm范圍進行全波長掃描，測其最大吸收波長處的吸光值。紅外鑒定IR鑒定取樣品2mg，加入干燥KBr200，置于瑪瑙乳缽中，在紅外燈照射下研磨、混勻，裝入紅外壓片機，17Mpa壓力下lmin，制得厚度約Imm透明KBr樣品晶片，上機測試。5、結果與分析5.13-[N_(4-硝基苯基)_酰胺基]丙酸的質譜分析與氫、碳核磁共振鑒定質譜Μ/ζ237.1(100%)[M-H+]CltlHltlN2O5實測值(計算值)=C,50.45(50.42)；H,4.19(4.23)；N，11.71(11.76)。IHNMR(CDC13，ppm)，8·17-8.21(d，2H，J=8，N02-C6H4)；7.87-7.91(d，2H，J=4，NH-C6H4);7.34(s，lH，-NH)；2·71-2.75(t，2H，J=8，C0-CH2)；2.64-2.67(t,2H,J=4，H00C-CH2)。13CNMR(CDC13,ppm):146·1(C_l)，125.4(C-2/6)，119.3(C-3/5)，143.4(C_4)，171.8(C_7)，32.0(C_8)，28.8(C_9)，174.1(C-10)。5.2UV分析PNA完全波長紫外掃描，由曲線可以看出PNA在315nm處有最大吸光度值0.4769。見圖1所示。5.3IR分析3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸紅外結果見圖2，在15001600cm"1之間有2個峰是苯環(huán)的骨架振動，可以判斷此中有苯環(huán)存在，29003050CHT1之間的兩個吸收峰是苯環(huán)上的=C-H伸縮振動引起的及酸的吸收，807CHT1的吸收峰說明苯環(huán)發(fā)生了對位取代，1530CHT1和1300CHT1左右有基團硝基(-NO2)的吸收峰，1700cm"1左右有強吸收說明有C=O的伸縮振動。由此說明符合3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的結構。6.小結與討論關于PNA的合成目前，3-[N-(4_硝基苯基)-酰胺基]丙酸的合成方法見于Ross.Biere和KhadijaShahid。前者采用溶解對硝基苯胺和琥珀酸酐在乙酸乙酯(EtOAc)中，反應開始時加入兩滴2，6-二甲基吡啶，整個反應混合物在70°C下反應19h，之后，冷卻至4°C，溶劑從固體產物中緩慢倒出，固體產物用冷的EtOAc進行漂洗?；旌衔锸褂帽由V法移除雜質得到粗品，方法是使用Kieselgel60F254薄層板，展開劑為三氯甲烷、EtOAc,甲醇、甲酸的混合物(861041%)，最終產物用高效液相色譜法提純。后者采用對硝基苯胺和丁二酸酐分別溶于乙酸，混勻，混合物放磁力攪拌器室溫攪拌過夜，抽濾沉淀物，用200mL冷水洗滌，空氣干燥。二者反應時間均較長，且在制取相同量的目標產物下，需大量溶齊IJ，尤其是Ross.Biere法反應條件、過程更為復雜；KhadijaShahid具有所需溶劑量極大，且反應時間較長，產率不高等缺點。權利要求一種3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于由以下步驟合成硝基苯胺和丁二酸酐在有機溶劑為反應介質下，在微波頻率為500～1000w，微波爐內壓力為0.1～0.4Mpa，微波輻射時間10s～20min的微波反應裝置中進行微波合成制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸溶液，純化，自然干燥制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸。2.根據權利要求1所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于所述的硝基苯胺是對硝基苯胺，丁二酸酐與對硝基苯胺摩爾比為1101。3.根據權利要求2所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于所述的有機溶劑是乙酸、乙醇、乙酸乙酯中的任一種或任兩種混合或者三種的混合。4.根據權利要求3所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于所述有機溶劑加入量是硝基苯胺和丁二酸酐總質量的2030%。5.根據權利要求4所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于純化時所用的溶劑為乙酸、水、或乙酸與水的混合物。6.根據權利要求5所述的3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，其特征在于純化時所用劑量是硝基苯胺和丁二酸酐總質量的2050%。全文摘要本發(fā)明公開一種3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的微波合成方法，由以下步驟合成硝基苯胺和丁二酸酐在有機溶劑為反應介質下，在微波頻率為500～1000w，微波爐內壓力為0.1～0.4MPa，微波輻射時間10s～20min的微波反應裝置中進行微波合成制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸溶液，純化，自然干燥制得3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸。采用上述技術方案，本發(fā)明有以下優(yōu)點本發(fā)明所提供的微波合成3-[N-(4-硝基苯基)-酰胺基]丙酸的方法，反應過程中無需大量溶劑，也不需要添加任何催化劑，由于溶劑用量少又沒有催化劑，純化過程就相對簡單，大幅提高了產率，大大簡化反應過程，是一種高效，省時，節(jié)約資源的合成方法。文檔編號C07C231/02GK101811977SQ20101014600公開日2010年8月25日申請日期2010年4月14日優(yōu)先權日2010年4月14日發(fā)明者喬亞輝,寧長申,張龍現,楊國玉,菅復春,陳龍飛,齊萌申請人:河南農業(yè)大學