專利名稱：普拉格雷化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種普拉格雷化合物及其新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。

背景技術(shù)：
心血管疾病成逐年上升趨勢，是目前導致人類殘疾與死亡的嚴重疾病之一。二磷酸腺苷受體抑制劑的出現(xiàn)是抗血小板治療的一個重要里程碑，它可降低高?；颊甙l(fā)生心血管事件風險，防治經(jīng)皮冠脈介入治療者突發(fā)遠端血管阻塞，顯著降低心肌梗死、腦卒中、肺或靜脈血栓的發(fā)生率和死亡率。
繼噻氯匹胺和氯吡格雷之后，由日本Sankyo公司和美國Eli Lilly公司聯(lián)合開發(fā)的新一代血小板二磷酸腺苷受體阻斷劑普拉格雷，能更快速、有效地抑制血小板聚集，是一種噻吩并吡啶類藥物，將其和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)結(jié)合，很可能成為治療急性冠狀動脈綜合癥的最佳療法。
普拉格雷，化學名為2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，分子式C20H20FNO3S，分子量373.44，結(jié)構(gòu)式為
普拉格雷目前已獲得美國FDA的優(yōu)先審批權(quán)，并與2009年2月23日獲歐盟批準上市。美國專利US5288726公開了普拉格雷和其在治療與血栓有關(guān)的心血管疾病的用途；中國專利ZL98109220.9公開了普拉格雷用于治療與血栓有關(guān)的心血管疾病的口服制劑組合物；中國專利ZL200780021085.x公開了高純度普拉格雷或其酸加成鹽制備方法。
普拉格雷的合成路線現(xiàn)有技術(shù)中主要是日本Sankyo公司的原始合成路線，以鄰氟溴芐為起始原料，將其制成格式試劑后與環(huán)丙腈縮合得到1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后將其α位溴代，再與2-噻吩酮并哌啶發(fā)生取代反應，所得產(chǎn)物經(jīng)過乙?；蟮玫狡绽窭?。該路線比較簡潔，產(chǎn)率過低，成本太高，得到的產(chǎn)物純度較差。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種普拉格雷化合物及其新制法，將普拉格雷粗品通過水解反應得到普拉格雷前體中間體，加入活性炭吸附純化，再進行酯化反應得到高純度的普拉格雷，反應步驟簡單，產(chǎn)率高，成本低，產(chǎn)物純度高。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案包括 一種式(I)所示的普拉格雷化合物的制備方法，
步驟包括 (1)將普拉格雷粗品分散于水中，加入氫氧化鈉溶液作為催化劑，加熱，攪拌反應，析出固體，過濾，干燥，得中間體(II)；
(2)將中間體(II)溶于有機溶劑中，加入活性炭攪拌吸附，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入冰乙酸混合攪拌，再加入強酸鹽作為催化劑，環(huán)己烷作為帶水劑，攪拌反應，濾除不溶物，濾液再用固體干燥劑干燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，真空干燥，得到高純度的普拉格雷；
進一步地，作為優(yōu)選，上述方法中有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。
進一步地，作為優(yōu)選，上述方法中強酸鹽催化劑選自氯化鐵(FeCl3·6H2O)、氯化銅(CuCl2·2H2O)、硫酸鐵(Fe2(SO4)3·9H2O)、硫酸銅(CuSO4·5H2O)中的一種，優(yōu)選為氯化鐵(FeCl3·6H2O)。
進一步地，作為優(yōu)選，上述方法中固體干燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁中的一種，優(yōu)選為活性氧化鋁。
本發(fā)明所述的方法制備的普拉格雷化合物純度均大于99.8％。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，所述的普拉格雷化合物的制備步驟包括 (1)將普拉格雷粗品分散于水中，加入10％氫氧化鈉溶液作為催化劑，加熱至70-80℃，攪拌反應1-2小時，析出固體，過濾，干燥，得中間體(II)；
(2)將中間體(II)溶于有機溶劑中，加入液體總體積0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保溫70-80℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入冰乙酸混合攪拌，再加入強酸鹽作為催化劑，環(huán)己烷作為帶水劑，40-50℃攪拌反應40-60min，濾除不溶物，濾液再用固體干燥劑干燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，50-60℃真空干燥，得到高純度的普拉格雷；
本發(fā)明的優(yōu)點表現(xiàn)在本發(fā)明通過水解反應和酯化反應制得高純度的普拉格雷化合物，反應步驟簡單，產(chǎn)率高，成本低。另外，本發(fā)明選用強酸鹽催化劑，反應時間短，收率高，成本低，是一種理想的優(yōu)良催化劑。

具體實施例方式 實施例1普拉格雷的制備 (1)將100g普拉格雷粗品分散于500ml水中，加入10％氫氧化鈉溶液20ml作為催化劑，加熱至70℃，攪拌反應2小時，析出固體，過濾，50℃真空干燥，得82.17g中間體(II)，收率92.6％； (2)將82.17g中間體(II)溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入0.5g活性炭，保溫80℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入16.1g冰乙酸混合攪拌，再加入3.5g氯化鐵(FeCl3·6H2O)作為催化劑，20ml環(huán)己烷作為帶水劑，40℃攪拌反應60min，濾除不溶物，濾液再用活性氧化鋁干燥，減壓蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺，60℃真空干燥，得到高純度的普拉格雷91.5g，收率91.5％，純度99.92％，mp122℃。
實施例2普拉格雷的制備 (1)將100g普拉格雷粗品分散于500ml水中，加入10％氫氧化鈉溶液20ml作為催化劑，加熱至80℃，攪拌反應1小時，析出固體，過濾，50℃真空干燥，得83.05g中間體(II)，收率93.5％； (2)將83.05g中間體(II)溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入2.5g活性炭，保溫70℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入16.2g冰乙酸混合攪拌，再加入3.5g氯化鐵(FeCl3·6H2O)作為催化劑，20ml環(huán)己烷作為帶水劑，50℃攪拌反應40min，濾除不溶物，濾液再用活性氧化鋁干燥，減壓蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺，50℃真空干燥，得到高純度的普拉格雷90.6g，收率90.6％，純度99.89％，mp122℃。
實施例3普拉格雷的制備 (1)將100g普拉格雷粗品分散于500ml水中，加入10％氫氧化鈉溶液20ml作為催化劑，加熱至75℃，攪拌反應1.5小時，析出固體，過濾，50℃真空干燥，得81.15g中間體(II)，收率91.4％； (2)將81.15g中間體(II)溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入1.5g活性炭，保溫75℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液； (3)向濾液中加入16.15g冰乙酸混合攪拌，再加入3.5g氯化鐵(FeCl3·6H2O)作為催化劑，20ml環(huán)己烷作為帶水劑，45℃攪拌反應50min，濾除不溶物，濾液再用活性氧化鋁干燥，減壓蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺，55℃真空干燥，得到高純度的普拉格雷91.1g，收率91.1％，純度99.90％，mp121℃。
實施例4結(jié)構(gòu)確證 1、元素分析C20H20FNO3S 理論值C64.32％；H5.39％；F5.08％；N3.75％；O12.85％；S8.58％。
實測值C64.55％；H5.41％；F5.03％；N3.77％；O12.81％；S8.62％。
2、核磁波普數(shù)據(jù) 1HNMR(CDCl3)δ7.05-7.44(m，4H)，6.26(s，1H)，4.82(s，1H)，3.47-3.59(m，2H)，2.77-2.94(m，4H)，2.27-2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.01-1.06(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)。
MS-ESI(m/z)374[M+H]+。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的普拉格雷化合物的制備方法，
步驟包括
(1)將普拉格雷粗品分散于水中，加入10％氫氧化鈉溶液作為催化劑，加熱至70-80℃，攪拌反應1-2小時，析出固體，過濾，干燥，得中間體(II)；
(2)將中間體(II)溶于有機溶劑中，加入液體總體積0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保溫70-80℃攪拌吸附30min，過濾脫碳，得濾液；
(3)向濾液中加入冰乙酸混合攪拌，再加入強酸鹽作為催化劑，環(huán)己烷作為帶水劑，40-50℃攪拌反應40-60min，濾除不溶物，濾液再用固體干燥劑干燥，減壓蒸餾除去有機溶劑，50-60℃真空干燥，得到高純度的普拉格雷；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于強酸鹽催化劑選自氯化鐵(FeCl3·6H2O)、氯化銅(CuCl2·2H2O)、硫酸鐵(Fe2(SO4)3·9H2O)、硫酸銅(CuSO4·5H2O)中的一種，優(yōu)選為氯化鐵(FeCl3·6H2O)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于固體干燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁中的一種，優(yōu)選為活性氧化鋁。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的方法制備的普拉格雷化合物純度均大于99.8％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種普拉格雷化合物及其新制法，將普拉格雷粗品通過水解反應得到普拉格雷前體中間體，加入活性炭吸附純化，再在強酸鹽催化劑催化下進行酯化反應得到高純度的普拉格雷，反應步驟簡單，產(chǎn)率高，成本低，產(chǎn)物純度高。
文檔編號C07D495/04GK101812070SQ20101014838
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者廖愛國 申請人:海南美大制藥有限公司