專利名稱：：一種新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：苯磺酸左旋氨氯地平，化學名稱為(s)_㈠-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S,分子量567.1，結構式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>苯磺酸左旋氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經(jīng)細胞膜的鈣離子通道(慢通道)進入細胞，對平滑肌的作用大于心肌，其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。適用于高血壓和心絞痛(單獨或與其他藥物合并使用)。目前已報道的制備左旋氨氯地平的方法主要是拆分消旋氨氯地平。輝瑞公司W(wǎng)095/25722專利提供了一個以D或L-酒石酸為拆分劑，二甲基亞砜為溶劑，直接拆分氨氯地平得到左旋氨氯地平的方法，其不足之處是溶劑二甲基亞砜沸點高，為189°C，在生產(chǎn)過程中易造成溶劑不易回收的問題，而且由于二甲基亞砜在加熱回收過程中會產(chǎn)生劇烈的歧化反應，導致爆炸，工業(yè)化生產(chǎn)危險性大。專利文獻W003/035623描述了一種以D或L-酒石酸為拆分劑，以N，N-二甲基乙酰胺為溶劑，直接拆分氨氯地平消旋體的方法，但N，N-二甲基乙酰胺沸點164-166°C，沸點高不易回收，且DMAC為二類溶劑，毒性大，生產(chǎn)過程中易造成嚴重的污染。中國專利200310119335.7采用將消旋氨氯地平和L_(+)_酒石酸溶解于含有2-丁酮的有機溶劑中，反應產(chǎn)生S-(-)_氨氯地平L-(+)_酒石酸鹽的沉淀，經(jīng)過過濾或離心后，再采用低級醇溶劑進行重結晶，得到上述固體，然后加入二氯甲烷，用氫氧化鈉溶液中和，得到S-(-)_氨氯地平。該方法所使用的2-丁酮，用量較大，達到消旋氨氯地平的20倍，由于2-丁酮沸點為80°C，沸點低，雖然容易回收，但是回收過程損失大，造成回收收率不高，在用量較大的情況下既浪費又污染環(huán)境，而且散失在空氣中的溶劑容易引起爆炸。中國專利200610170655.9公開了一個以四氫呋喃為溶劑，以D-酒石酸為拆分劑，拆分消旋氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平的方法。由于四氫呋喃的沸點只有66°C，易揮發(fā)，易燃易爆，雖然容易回收，但是回收過程損失大，造成回收收率不高，在用量較大的情況下既浪費又污染環(huán)境，而且散失在空氣中的溶劑容易引起爆炸。此外，該方法最好情況下純度只能達到99.2%，偏低。中國專利200510028964.8公開了一種氨氯地平的拆分方法，以酒石酸作為手性試劑，N-甲基吡咯烷酮作為手性助劑。N-甲基吡咯烷酮的沸點高達203°C，很難回收。N-甲基吡咯烷酮毒性較大，對皮膚有輕度刺激作用，慢性作用可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙，引起呼吸器官、腎臟、血管系統(tǒng)的病變。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種新路線的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的合成方法，簡化了反應步驟，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率高。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術方案如下一種制備如下所示的苯磺酸左旋氨氯地平的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>合成路線為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Et、Me分別代表乙基和甲基；中間體D-(+)_樟腦酸結構式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明制備苯磺酸左旋氨氯地平的方法包括以下步驟(1)將氨氯地平堿溶于異丙醇中，然后加入D_(+)_樟腦酸的異丙醇溶液，室溫攪拌反應半小時，析出固體，繼續(xù)攪拌反應12小時，過濾，將濾出物加入無水乙醇中回流半小時，冷卻，析出固體，過濾，將濾出固體真空干燥，得D-(+)-樟腦酸左旋氨氯地平；(2)將步驟⑴中得到的D_(+)_樟腦酸左旋氨氯地平加入到二氯甲烷和氫氧化鈉水溶液的混合溶液中，攪拌反應1小時，靜置半小時，分出有機層，用純化水洗滌分出的有機層，減壓濃縮干燥，然后加入石油醚攪拌，析出白色固體，過濾，將濾出固體真空干燥，得左旋氨氯地平；(3)將步驟⑵中得到的左旋氨氯地平與無水乙醇和體積濃度(mL/mL)為38%-43%,優(yōu)選40%的苯磺酸水溶液混合，室溫攪拌反應24小時，然后加入純化水，攪拌反應5小時，析出白色固體，過濾，用純化水洗滌濾出的固體，真空干燥，得到苯磺酸左旋氨氯地平?，F(xiàn)有的苯磺酸左旋氨氯地平化合物的合成方法大部分是采用酒石酸，二苯甲酰酒石酸作為拆分試劑，選擇DMSO和DMF，N-甲基吡咯烷酮，甲乙基亞砜等溶劑作為拆分助劑。本發(fā)明采用D-(+)_樟腦酸作為拆分試劑，異丙醇作為溶劑拆分消旋的氨氯地平，簡化了反應步驟，直接得到高純度的左旋氨氯地平，取得了很好的效果，其光學純度可達99.5%以上，并且收率也相當高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。使用異丙醇作為拆分溶劑沒有毒性，生產(chǎn)過程不易造成環(huán)境污染，皮膚刺激性小，不會引起呼吸器官、腎臟、血管系統(tǒng)病變，還降低了生產(chǎn)成本。具體實施例方式以下通過具體實施方式進一步解釋或說明本
發(fā)明內容，但實施例不應被理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。實施例1苯磺酸左旋氨氯地平的合成(1)D-(+)-樟腦酸左旋氨氯地平的合成在三口瓶中加入氨氯地平堿409g(Imol)，溶于2.5L異丙醇中，分批次加入IOOg的D-(+)_樟腦酸(0.5mol)溶于500ml的異丙醇溶液，室溫攪拌反應半小時，有大量的固體析出，繼續(xù)攪拌反應12小時，過濾，將所濾出粗品加入IL無水乙醇回流半小時，冷卻，析出固體，過濾，于40°C真空干燥，得產(chǎn)品204g，收率80%。(2)左旋氨氯地平的合成將D_(+)_樟腦酸左旋氨氯地平128g加入到800ml的二氯甲烷和2mol/L氫氧化鈉水溶液150ml的混合溶液中，攪拌反應1小時，靜置半小時，分出有機層，分別用200ml純化水洗滌兩次，減壓濃縮干，然后加入石油醚300ml攪拌，析出白色固體，過濾，40°C下真空干燥得產(chǎn)品92g，光學純度為99.6%。(3)苯磺酸左旋氨氯地平的合成在5L反應瓶中加入82g的左旋氨氯地平，IL無水乙醇，40%的苯磺酸水溶液85ml，室溫攪拌反應24小時，然后加入3L純化水，攪拌反應5小時，有大量白色固體析出，過濾，用水洗滌，在40°C下真空干燥，得類白色的苯磺酸左旋氨氯地平91g，收率80%。(4)結構確證取本發(fā)明實施例1制備的苯磺酸左旋氨氯地平進行結構確認分析，將實驗所得數(shù)據(jù)與苯磺酸左旋氨氯地平國家對照品和文獻數(shù)據(jù)進行比對。(1)熔點樣品的熔點為67.8V，對照品的熔點為67.6V。(2)比旋度樣品的比旋度為-26.7°，對照品的比旋度為-26.5°。(3)元素分析苯磺酸左旋氨氯地平的元素分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(4)樣品核磁共振數(shù)據(jù)1Hnmr(SooHzjCDCI3)δ:7·74(m，2h)，7·53(s，1η)，7·19-7.32(m，4h)，7·12(dd，1η，Jl=7.5Hz,J2=1.5Ηζ)，6.89-7.01(m,2Η)，5.24(s,1H)，4.92(br,6H)，4.50(dd,2H,Jl=37.8Hz,J2=14.2Hz)，3.94(m,2H)，3.52(d,2H,J=4.8Hz)，3.49(s,3H)，3.06(d,2H,J=4.5Hz)，2.08(s，3H)，1.09(t,3H,J=6.9Hz)；IR(KBr)3405,1689，1483，1211，1125，1069，1017，730，613，565；EIMS(m/z,%)311(100),313(76.10),226(58.95)應當理解，這些實施例僅僅是對本發(fā)明優(yōu)選方案的說明，而并不以任何方式限制本發(fā)明的保護范圍。本領域技術人員在本發(fā)明所公開內容的教導下，在不背離本發(fā)明精神和主旨的前提下，可以對本發(fā)明進行適當?shù)男揎椇透倪M，這些都將落入本發(fā)明的范圍之內。權利要求一種如下所示的苯磺酸左旋氨氯地平化合物，其方法為其中，Et、Me分別代表乙基和甲基；中間體D-(+)-樟腦酸結構式為中間體氨氯地平堿結構式為FSA00000088663900011.tif,FSA00000088663900012.tif,FSA00000088663900013.tif,FSA00000088663900014.tif2.一種制備權利要求1所述苯磺酸左旋氨氯地平的方法，其特征在于所述制備方法包括以下步驟(1)將氨氯地平堿溶于異丙醇中，然后加入D-(+)-樟腦酸的異丙醇溶液，室溫攪拌反應半小時，析出固體，繼續(xù)攪拌反應12小時，過濾，將濾出物加入無水乙醇中回流半小時，冷卻，析出固體，過濾，將濾出固體真空干燥，得D-(+)-樟腦酸左旋氨氯地平；(2)將步驟(1)中得到的D-(+)_樟腦酸左旋氨氯地平加入到二氯甲烷和氫氧化鈉水溶液的混合溶液中，攪拌反應1小時，靜置半小時，分出有機層，用純化水洗滌分出的有機層，減壓濃縮干燥，然后加入石油醚攪拌，析出白色固體，過濾，將濾出固體真空干燥，得左旋氨氯地平；(3)將步驟(2)中得到的左旋氨氯地平與無水乙醇和體積濃度(mL/mL)*38%-43%，優(yōu)選40%的苯磺酸水溶液混合，室溫攪拌反應24小時，然后加入純化水，攪拌反應5小時，析出白色固體，過濾，用純化水洗滌濾出的固體，真空干燥，得到苯磺酸左旋氨氯地平。全文摘要本發(fā)明提供一種新方法的苯磺酸左旋氨氯地平化合物，先將氨氯地平和D-(+)-樟腦酸反應生成D-(+)-樟腦酸左旋氨氯地平，再在氫氧化鈉作用下生成左旋氨氯地平，和苯磺酸成鹽生成苯磺酸氨氯地平化合物。本方法使用全新的拆分試劑D-(+)-樟腦酸，簡化了反應步驟，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率高。文檔編號C07D211/90GK101805284SQ201010149029公開日2010年8月18日申請日期2010年4月19日優(yōu)先權日2010年4月19日發(fā)明者楊明貴申請人:海南美蘭史克制藥有限公司