專利名稱：：一種用于制備孟魯司特鈉的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于制備孟魯司特鈉的化合物。
背景技術(shù)：
：孟魯司特鈉的化學(xué)名為l-[[[(lR)-l-[3-[(lE)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙烷乙酸鈉，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，其抑制白三烯的生物合成。孟魯司特鈉是一種呈白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但難溶于乙腈。歐洲專利第480，717號(hào)揭露了孟魯司特鈉及其制備方法，該方法首先將其酯類衍生物水解至粗制鈉鹽，再將此粗制物酸化成孟魯司特酸(montelukastacid)，最后利用柱層析法將此粗制酸純化成油狀的孟魯司特酸。此油狀孟魯司特酸在乙醇中，通過等摩爾量的氫氧化鈉溶液處理而轉(zhuǎn)變?yōu)槊萧斔咎剽c。除去乙醇后，孟魯司特鈉溶解在水里，隨后被冷凍干燥處理。最終得到的孟魯司特鈉為如圖2所示的非晶形水合態(tài)。如發(fā)明人在歐洲專利第737，186號(hào)中所指出的，這種孟魯司特鈉的合成方法不適用于大規(guī)模生產(chǎn)，且產(chǎn)率很低。而且，最后得到的非晶形固體鈉鹽，通常不適用于藥物制劑。因此，他們揭露了一個(gè)有效的合成孟魯司特鈉的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇與1-(甲硫醇基)環(huán)丙烷乙酸的鋰鹽偶合，所產(chǎn)生的孟魯司特酸被轉(zhuǎn)化成為對(duì)應(yīng)的二環(huán)己基胺鹽，并從甲苯和乙腈的混合物再結(jié)晶，以制備結(jié)晶狀的孟魯司特鈉。這種方法大大提高了產(chǎn)率，便于規(guī)?；a(chǎn)，而且產(chǎn)物鈉鹽是晶形的。根據(jù)歐洲專利第737，186號(hào)所述的制備方法，孟魯司特鈉的化學(xué)純度和光學(xué)純度很大程度上取決于喹啉二醇與甲磺酰氯之間甲磺?；姆磻?yīng)條件。例如，反應(yīng)溫度的增加導(dǎo)致了甲磺?；瘜?duì)仲醇選擇性的減少，故反應(yīng)溫度決定了偶合產(chǎn)物(孟魯司特鋰)的化學(xué)純度。在較高溫時(shí)發(fā)生的叔醇的甲磺?；?，尤其在酸性條件下，將會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，如苯乙烯衍生物。這種苯乙烯雜質(zhì)難以通過使用DCHA鹽生成(DCHAsaltformation)的純化過程除去；而且反應(yīng)混合物中存在的過量堿、丁基鋰導(dǎo)致形成環(huán)化副產(chǎn)物，最終將減少產(chǎn)品的產(chǎn)率。W02005/105751揭露了另一種制備孟魯司特鈉的方法，它是將甲磺酸(與歐洲專利第737，186號(hào)中的相同)在堿性狀態(tài)下與1_(甲硫醇基)環(huán)丙烷基酯偶合而制備。在本專利中，危險(xiǎn)且昂貴的堿性丁基鋰試劑，被替換為其他較溫和的有機(jī)或無機(jī)堿。然而，有關(guān)形成苯乙烯雜質(zhì)的難題仍無法解決。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種新的制備不含苯乙烯和內(nèi)酯雜質(zhì)的孟魯司特鈉的方法，其總產(chǎn)率可與歐洲專利第737，186號(hào)所揭露方法的產(chǎn)率相媲美。此外，本發(fā)明還提供一種方法，其不需分離不穩(wěn)定的甲磺酸且能在較高反應(yīng)溫度下更容易地操作后續(xù)的偶合反應(yīng)。噁唑啉官能團(tuán)的脫保護(hù)(deprotection)提供了粗制的孟魯司特鈉。在逐漸酸化后，形成了粗制的孟魯司特酸，并通過形成和結(jié)晶其對(duì)應(yīng)的環(huán)己胺鹽而純化。該結(jié)晶鹽會(huì)釋放氫離子并溶解于四氫呋喃或甲醇里，然后用等摩爾的甲醇鈉處理，以轉(zhuǎn)變?yōu)槊萧斔咎剽c。蒸餾除去大部分溶劑后，粗制的孟魯司特鈉以水稀釋，然后噴霧干燥產(chǎn)生如圖3所示的非晶形孟魯司特鈉。因此，本發(fā)明提供一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，其中所述孟魯司特酸通過酸化孟魯司特環(huán)己胺而得到。在本發(fā)明的方法中，所述醇鈉包括但不限于甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉和丁醇鈉。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述醇鈉為甲醇鈉。在本發(fā)明的方法中，所述孟魯司特環(huán)己胺包括但不限于結(jié)晶鹽的形態(tài)，其產(chǎn)生孟魯司特酸。在本發(fā)明的方法中，所述有機(jī)溶劑包括但不限于四氫呋喃和甲醇。為便于干燥孟魯司特鈉，本發(fā)明方法進(jìn)一步包括(i)除去有機(jī)溶劑；(ii)加水形成水溶液；以及(iii)干燥水溶液，以生產(chǎn)非晶形孟魯司特鈉。在本發(fā)明的方法中，通過將環(huán)己胺和孟魯司特酸反應(yīng)而產(chǎn)生孟魯司特環(huán)己胺。而所述孟魯司特酸是通過下式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的噁唑啉官能團(tuán)脫保護(hù)并酸化而產(chǎn)生的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述脫保護(hù)是用堿(例如氫氧化鈉)在有機(jī)溶劑(例如乙二醇)中進(jìn)行的。在本發(fā)明的方法中，式IV的化合物是由式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與甲基鹵化鎂在含有氯化鈰的四氫呋喃中反應(yīng)而制備的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式III的化合物是通過與2.54.O當(dāng)量的甲基鹵化鎂在含有超過1.0當(dāng)量的氯化鈰的四氫呋喃中反應(yīng)而制備的。在本發(fā)明的方法中，式III的化合物是由式B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>偶合而產(chǎn)生的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述偶合作用在_525°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明還提供{1-[(4，4_二甲基-4，5_二氫-1，3-噁唑-2-基)甲基]環(huán)丙基}甲硫醇。本發(fā)明進(jìn)一步提供式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明進(jìn)一步提供式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明進(jìn)一步提供式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式V的化合物的粉末X射線衍射圖如圖4所示。圖1是本發(fā)明的合成路線圖；圖2顯示了通過冷凍干燥法生產(chǎn)的非晶形孟魯司特鈉的X射線粉末衍射圖；圖3顯示了通過噴霧干燥法生產(chǎn)的非晶形孟魯司特鈉的X射線粉末衍射圖；圖4顯示了結(jié)晶狀孟魯司特環(huán)己胺的X射線粉末衍射圖。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施實(shí)例將進(jìn)一步說明本發(fā)明。它們僅用于說明本發(fā)明，并闡明本發(fā)明特定實(shí)施例的各種優(yōu)點(diǎn)，但不表示本發(fā)明僅局限于此種方式。實(shí)施例1甲磺酸II與噁唑啉III的制備在氮?dú)夥諊拢蚋接袡C(jī)械攪拌器，熱電偶高溫劑與供料槽的化學(xué)反應(yīng)器中加入甲苯中的濕塊狀化合物1(11份)。共沸蒸餾后(6份)，其混合物取樣作含水量測(cè)試(KF<0.1%)o冷卻至室溫后，向產(chǎn)出的混合物中添加DMF(1.7份)以及三乙胺(2當(dāng)量)。力口完后，將化學(xué)反應(yīng)器冷卻至-55°C。向產(chǎn)出的混合物中逐滴加入甲磺酰氯(1.5當(dāng)量)(用供料槽中的甲苯(2份)稀釋)，且在添加期間，控制容器溫度在-5.05.0°C。添加完成后，在-5.05.0°C持續(xù)攪拌混合物，直到甲磺?；Y(jié)束。此時(shí)，在氮?dú)夥諊?，向另一個(gè)SS反應(yīng)器中加入甲苯(2份)、DMF(0.5份)，氫化鈉(60%，3.0當(dāng)量)和噁唑啉B(1.2當(dāng)量)，期間容器溫度保持在20.0°C以下。在GL反應(yīng)器里的甲磺酸，經(jīng)由輸送管添加到含有噁唑啉B的鈉鹽的SS反應(yīng)器中。在添加后的兩個(gè)小時(shí)，在混合物中取樣用于HPLC分析(化合物III>95.0%)。用冰冷的水(5份)冷卻反應(yīng)混合物，于是有機(jī)層會(huì)被分開并用鹽水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層濃縮至干燥，以提供8096%產(chǎn)率的油狀化合物III(見表1)。1HNMR(600MHz,CDC13)d7.127.97(15H,Ar),3.84(t,J=7.3Hz,SCH，1H)，3.76(s.CH20，2H)，3·73(s，0CH3，3H)，3.00禾口2.85(m，SCHCH2，2H)，2.42及2.39(ABq,,2J=13.0Ηζ，2Η)，2·34及2·29(ABq,SCH2，2J=14.9Ηζ，2Η)，2·062·18(m，2H)，l.13(s，CH3,6Η)，0·280.48(m,4Η).13CNMR(150MHz,CDC13):dl67.8，164.2.0，156.8，148.6，143.6，143.3，136.4，136.0，135.4，135.0，132.0,131.0,130.8，129.4，128.9，128.8，128.7，128.61,128.58，128.1,127.0，126.9，126.0，125.6,119.5，(Ar),78.7,66.7,51.9,50.0，39.2,38.6,34.1,32.8,28.4(CH3),17.5(Cy-C),12.5,12.2(Cy-CH2).FABMS(m/z,強(qiáng)度)M+(639，63.01%),M+-C10H17N0S(B)(440,8.69%),B+-H(198，100.00%).其他用來制備化合物III的條件列在表1中。表1.化合物III的制備條件<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例2式IV的制備方法在氮?dú)夥諊?，向附有機(jī)械攪拌器，熱電偶與供料槽的SS反應(yīng)器中加入四氫呋喃(12份)和無水氯化鈰(2.5當(dāng)量，KF<1.0%)ο在室溫下攪拌懸浮液，并通過鐵氟龍泵添加甲基氯化鎂(3.03.5當(dāng)量)。添加完成后，繼續(xù)攪拌混合物60分鐘，并冷卻至1025°C。四氫呋喃中的化合物III經(jīng)由供料槽添加到混合物中。在添加后，混合物進(jìn)一步反應(yīng)24小時(shí)并且以HPLC來檢測(cè)(化合物IV>95.0%)。反應(yīng)器被冷卻至5.015.0°C，且小心地加入水。所沉淀的固體被離心并且用四氫呋喃洗滌，濾液被濃縮至干燥，以提供產(chǎn)率為8095%的油狀化合物IV(見表2)。1HNMR(600MHz,CDC13):d7.058.00(15H,Ar),3.93(t,J=7.3Hz,SCH,1H)，3.78(s，0CH2,2H)，3.15及2.94(m,SCH2CH2,2H)，2.43及2.35(dd,2H),2.33R2.29(dd,2H),2.162.27(m,2H)，1.57(s，3H)，1.56(s，3H)，1.15(s，CH3，6H)，0·310.49(m,4H).13CNMR(150MHz,CDC13):dl64.6，156.8，148.6，145.7，144.0，140.2，136.4，136.1，135.5，135.1,131.4，128.9，128.7，128.58，128.56，128.1,127.03，126.97，126.92，126.0，125.62，15.57，125.4，119.6(烯類)，78.9,73.3,66.8,50.2,39.6,39.2,34.0,32.1,32.0，31.9，28.42，28.41，17.5，12.6，12.3.FABMS(m/z，相對(duì)強(qiáng)度):M+(639，68.63%),M+_H20(621,10.37%),M+-B(440,20.71%),M+-B-H20(424，20.71%),B+-H(198，93.32%).表2.化合物IV的制備條件<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例3孟魯司特鈉的粗制向在乙二醇(10份)中的化合物IV中加如氫氧化鈉水溶液(13N，2.0當(dāng)量)，加熱所產(chǎn)生的懸浮液至120150°C，經(jīng)過12小時(shí)后，進(jìn)行HPLC分析(孟魯司特鈉>94.0%)。反應(yīng)混合物被冷卻到6070°C，然后在真空下濃縮以提供產(chǎn)率為6080%的油狀孟魯司特鈉(見表3)。1HNMR(600MHz,CD30D):d6.948·44(15Η，Ar),3.92(t,J=6.66Hz，1H)，2.97(dt,J=4.68Hz,12.OHz,1Η)，2.71(dt,J=4.56Hz,12.OHz,1Η)，2·53及2.41(ABq,2J=12.8Ηζ，2Η)，2·28及2.20(ABq，2J=14.6Ηζ,2Η),2.13(m，1Η)，2·03(m，1Η)，1·41(s，3Η)，1.40(s，3H)，0·42(m,1Η)，0·35(m,1Η)，0·28(m,1Η)，0·20(m,1Η)·13CNMR(150ΜΗζ,CDC13):dl80.9(C02)，170.6，158.9，149.4，147.2，145.8，141.4，138.3，137.9，137.5，137.0，132.6，130.6，130.22，130.19，128.9，128.4，128.3，128.1,128.0，127.4，127.1，126.7，126.6，120.97,74.0(ArC(CH3)20H),51.6(SCH),44.8,41.5,41.2,32.5,32.0(CH3)，18.7(Cy-C),13.5,13.0(Cy-CH2).表3.制備化合物V的反應(yīng)條件<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例4孟魯司特鈉的純化與干燥用5%醋酸水溶液調(diào)節(jié)孟魯司特鈉的粗制油的pH值至5，然后用甲苯萃取。所得甲苯萃取液用水沖洗。用環(huán)己胺(1.11.5當(dāng)量)處理含有孟魯司特酸的有機(jī)層，再加入乙腈來沉淀。攪拌過夜后，過濾收集鹽并用乙腈沖洗。所得鹽用甲苯/己烷或甲苯/乙腈再結(jié)晶，直到達(dá)到理想的純度(見表4)。用X光粉末繞射儀來分析結(jié)晶固體，分析光譜如圖4所示。1HNMR(600MHz,CDCl3):d7.068.04(15H，Ar)，6.41(bs，cy_NH3+)，3.96(t，J=7.08Ηζ，1Η)，3·15(m,1H),2.772·87(m，2Η)，2·57和152.51(ABq，2J=11.1Ηζ，2Η)，2·31和2·27(ABqj2J=15.OHz，2Η)，2.22(m,1H)，2.12(m,1H)，1.95(d,J=10.6Hz,2H)，1.68(d,J=12.9Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.54(s，3H)，1.28(m,2H)，1.14(m，2H)，1.08(m，2H),0.49(m,1H)，0·42(m,1H)，0·34(m,1H)，0·27(m,1Η).13CNMR(150MHz,CDC13):dl79.0(C02)，157.0，148.7，145.6，144.1,140.5，136.6，136.3，135.7，135.4，131.7,129.1,128.8，128.7，128.6，128.2，127.2，127.1，127.0，126.2，125.8，125.7，125.6，119.7(烯類)，73.7,50.3，50.2,43.7,40.3,40.1,32.5,32.1,32.0,31.8,25.1,24.7，17.7，13.1，12.4.表4孟魯司特環(huán)己胺的再結(jié)晶<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例5用醋酸水溶液(5份)來處理懸浮在甲苯(5份)中的孟魯司特環(huán)己胺鹽，直到ρΗ值達(dá)到5.05.5之間。分離出有機(jī)層并用水(5份)沖洗兩次，然后濃縮有機(jī)層以提供粗制油狀孟魯司特酸。將由此產(chǎn)生的孟魯司特酸(100.0克，170.2mMol)溶解在500毫升四氫呋喃中，并在氮?dú)夥諊拢尤?8毫升的濃度約2N的NaOH溶液。攪拌幾分鐘后，在30°C逐漸減壓以除去溶劑，提供粗制油狀孟魯司特鈉。將粗制油加入2.5公升水中并濃縮以除去殘留的四氫呋喃直到總體積達(dá)到大約2.7公升(GC分析出四氫呋喃的殘留量為1.7%)。過濾孟魯司特鈉水溶液，用HPLC測(cè)定其純度(99.7%)。被過濾的溶液在各種不同條件下噴霧干燥，結(jié)果見表5。表5噴霧干燥在水溶液中的孟魯司特鈉<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>a.噴霧干燥是在OhkawaraKakohkiCo.Ltd的modelL-8上進(jìn)行的；b.固體含量(定義為溶質(zhì)的量)為4%；c.固體的體積密度為0.16g/mL；d.4%的固體含量在30°C的粘度為5.63厘沲；e.水溶液密度大約是1.Og/mL；f.顆粒大小分布:d(50)=10微米和d(90)=30微米實(shí)施例6用248mL的0.31N(77mmol)的甲醇鈉的甲醇溶液(事先除氣)處理純化過的孟魯司特酸(85mmol)，并且額外加入16.5mL的甲醇鈉，直到pH值達(dá)到8.43。在低于50°C的減壓狀態(tài)下可除去大多數(shù)的甲醇。在粗制油產(chǎn)物中加入水，將殘余的甲醇蒸餾。額外添加水至最終體積達(dá)到1，060mL。過濾水溶液，GC檢測(cè)殘余甲醇量為3.0%且HPLC檢測(cè)純度為99.8%。噴霧干燥孟魯司特鈉水溶液，結(jié)果如表6所示。表6噴霧干燥水溶液中的孟魯司特鈉<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，但其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，所作的改變或修飾，均屬本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求式IV的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下FSA00000068310800011.tif2.權(quán)利要求1的化合物在制備孟魯司特鈉中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供一種用于制備孟魯司特鈉的化合物，其結(jié)構(gòu)如式IV所示。。本發(fā)明的化合物可用于制備孟魯司特鈉。在本發(fā)明提供一種新的制備不含苯乙烯和內(nèi)酯雜質(zhì)的孟魯司特鈉的方法中，其總產(chǎn)率可與歐洲專利第737,186號(hào)所揭露方法的產(chǎn)率相媲美。文檔編號(hào)C07D215/18GK101817818SQ201010149168公開日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年3月6日優(yōu)先權(quán)日2008年3月6日發(fā)明者洪瑞德,魏慶鵬申請(qǐng)人:臺(tái)耀化學(xué)股份有限公司