專利名稱：一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體為一種綠色創(chuàng)新比阿培南的側(cè)鏈中間體的 制備方法。
背景技術(shù)：
內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。在對諸如青霉烯、碳青霉烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯的 研究中，涌現(xiàn)出了一些很好的品種，從而更增添了廣大研究者對該領(lǐng)域的興趣，上市品種以 及處于臨床或前期臨床研究的品種就多達十幾個。尤其是碳青霉烯類抗生素，已應用于臨 床的有亞胺培南(imipenem，IPM)、美羅培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃 培南等，經(jīng)臨床應用證明對各種細菌感染療效優(yōu)異，毒副反應少。比阿培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌(包括耐藥的綠膿桿菌)、厭氧菌等均具有較 強的抗菌活性；對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對DHP-1的穩(wěn)定性較伊米培南強。較其他已上市的 碳青霉烯類品種，比阿培南腎毒性幾乎為零，具有能單獨給藥；并且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性， 不會誘發(fā)癲癇發(fā)作，能用于細菌性腦膜炎的治療；對抑制綠膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強 2 4倍，抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強4 8倍，對不動桿菌、厭氧菌比頭孢他啶有效。 臨床適用于治療慢支炎繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮 附件炎。6，7-二氫-6-巰基_511-吡唑并[l，2_a] [1,2,4]三氮唑氯化物或6，7_ 二氫_6_巰 基-5H-吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物(式X)屬于比阿培南的關(guān)鍵中間體，其制備 方法目前主要由兩種路線1 以1，2- 二(叔丁氧羰基)胼為原料，以1，3- 二溴-2-(叔丁基 二甲基硅氧基)丙醇和氫化鈉得到取代的吡唑，再用四丁基氟化胺將保護基叔丁基二甲基 硅去掉得吡唑醇，經(jīng)甲磺?；?，與對甲氧基巰基鋰反應得對甲氧基巰基取代吡唑，用無水氯 化氫將保護基團叔丁基氧羰基脫除得吡唑鹽酸鹽，將其在堿性條件下與甲基甲亞胺鹽酸鹽 環(huán)合得取代的三唑內(nèi)嗡鹽，最后再酸性條件下脫除保護基得到。路線2 以水合胼，甲酸乙 酯和丙酮反應得晶體，將其用烯丙基溴和碳酸鉀在乙酸乙酯中烯丙基化得到酮亞胺，再與 甲酸反應得二甲酰化烯丙基胼，用溴素將其溴化，再用碳酸鉀和熱乙酸乙酯將其環(huán)合得環(huán) 合二甲?；铮昧虼宜徕浥c其取代的硫代乙酰吡唑，再含有氫氧化鉀的甲醇中分解，再 用稍過量的甲酸酸化得到巰基取代吡唑，在三氯化鐵催化下用空氣將其氧化得二硫化物， 用濃鹽酸和甲醇去甲?；眠吝蜻B硫二氯化氫化物，再與乙基甲亞胺鹽酸鹽在碳酸氫鉀存 在下環(huán)合得連硫三唑內(nèi)嗡鹽，最后用正丁基膦再四氫呋喃中還原得化合物。路線1需要9 步反應，但其原料1，2_ 二(叔丁基氧羰基)胼還需要進行合成，而且不但收率低，而且反應 條件苛刻，操作復雜，試劑大多進口，價格昂貴，很難進行工業(yè)化生產(chǎn)。路線2需要11步反 應，但其原料易得，所需條件較簡便，試劑絕大多數(shù)為國產(chǎn)，價格便宜，但是收率低，最高收 率為18%;其中4-溴-1，2-二甲?；吝蛲?本發(fā)明中的式IV化合物)的收率僅為36% 左右[石和鵬，中國藥物化學雜志，2005，15 (1) 45-47]，中國專利申請CN101121716A中側(cè) 鏈6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑并[1,2-a] [1,2,4]三氮唑氯化物的總收率為5%左右，其中4-溴-1，2-二甲酰基吡唑烷的收率僅為30%左右，且現(xiàn)有技術(shù)中用到的有毒試劑較多， 對環(huán)境污染嚴重。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于提供一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法，以解 決上述背景技術(shù)中的缺點。一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法，包括以下步驟 (1)使用化合物& 和化合物NH2NH2 H20,在化合物EtOH的作用下反應生成化
合物 HCONHNHCHO(I)；(2)化合物HCONH NHCH0 (I)在化合物K2C03和化合物的作用下反應生
成化合物HC0NHNCH0
(II)， ⑶化合物
和化合物KBr，H202在催化劑的情況生成化合物
(H) (4)化合物
和化合物K2C03反應生成化合物 在本發(fā)明中，制備化合物
所述的化合物和化合物
NH2NH2 *H20的最佳反應按照物質(zhì)的量比例1 1。 在本發(fā)明中，制備化合物
化合物K2C03和化合物
(II)，
的最佳比例1 1 ；其中化合物
最佳制備方法為在CH3CH20H中，
(II)加入化合物NH2NH2 H20,冰鹽浴冷卻降至-5 °C，滴加”I控溫0 -5 °C，攪
拌反應30分鐘，然后恢復至室溫攪拌反應2小時，濃縮反應液至干，得黃色油狀物；在
中加入所得黃色油狀物、
^回流反應5小時，冷卻
至室溫，過濾，濾液濃縮至干，得到紅色油狀物，即可；其中
H2O與 |
的摩爾比優(yōu)選為1 3;K2C0dnB/"\^的摩爾比優(yōu)選為1 1。在本發(fā)明中，化合物
的生成最佳條件為下室溫下攪拌反應2小時，所述催化劑為偏釩
HCONHNCHO 則
酸銨，所述的H202濃度為30%。有益效果本發(fā)明的制備的阿培南側(cè)鏈副反應少，反應時間短，污染小，資源浪費少，生成成 本低。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、工作流程、使用方法達成目的與功效易于明 白了解，下面結(jié)合具體圖示，進一步闡述本發(fā)明。比阿培南側(cè)鏈的制，包括以下步驟實施例1:式I化合物的合成100ml無水乙醇中，加入62. 5克含量80%水合胼，冰鹽浴冷卻降至_5°C，滴加222 克甲酸乙酯，控溫5°C，加料完畢，在該溫度攪拌反應30分鐘，然后恢復至室溫攪拌反應2小 時，濃縮反應液至干，得83. 4克黃色油狀物，可直接用于下步反應。式II化合物的合成將上步得到產(chǎn)物加入250ml乙酸乙酯，攪拌下，加入138克無水碳酸鉀，121克烯丙 基溴，回流反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮至干，得到紅色油狀物113. 2克，可直接 用于下步反應。式III化合物的合成向上步反應得到的產(chǎn)物，加入400毫升二氯甲烷，攪拌下，加入偏釩酸銨5. 85克， 溴化鉀243. 9克，滴加30%雙氧水238克，滴加完畢在該溫度下攪拌反應2小時，停止反應。 反應液分層，水層再用200ml 二氯甲烷萃取，合并有機層，用250ml飽和食鹽水洗，干燥有機 相，用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到黃色油狀物253. 4克，可直接用于下步反應。式IV化合物的合成向上步反應得到的產(chǎn)物253. 4克中加入500ml乙酸乙酯，攪拌下，加入138克無水碳酸鉀，加熱至60°C反應2小時，過濾，濾液中加入15克活性炭，50°C脫色，減壓蒸干脫色液 得淡黃色晶體178. 6克，熔點85°C，上述四步反應的收率為86. 3%。實施例2 式I化合物的合成100ml無水乙醇中，加入60. 5克含量80%水合胼，冰鹽浴冷卻降至_3°C，滴加220 克甲酸乙酯，控溫;TC，加料完畢，在該溫度攪拌反應35分鐘，然后恢復至室溫攪拌反應2. 5 小時，濃縮反應液至干，得80. 1克黃色油狀物，可直接用于下步反應。式II化合物的合成將上步得到產(chǎn)物加入250ml乙酸乙酯，攪拌下，加入130克無水碳酸鉀，120克烯丙 基溴，回流反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮至于，得到紅色油狀物110. 1克，可直接 用于下步反應。式III化合物的合成向上步反應得到的產(chǎn)物，加入450毫升二氯甲烷，攪拌下，加入偏釩酸銨5. 85克， 溴化鉀243. 9克，滴加25%雙氧水250克，滴加完畢在該溫度下攪拌反應2. 5小時，停止反 應。反應液分層，水層再用200ml 二氯甲烷萃取，合并有機層，用250ml飽和食鹽水洗，干燥 有機相，用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到黃色油狀物249. 4克，可直接用于下 步反應。式IV化合物的合成向上步反應得到的產(chǎn)物249. 4克中加入500ml乙酸乙酯，攪拌下，加入138克無水 碳酸鉀，加熱至60°C反應2. 5小時，過濾，濾液中加入20克活性炭，50°C脫色，減壓蒸干脫色 液得淡黃色晶體175. 7克，熔點84°C，上述四步反應的收率為84. 5%。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù) 人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變 化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等效物界定。
權(quán)利要求
一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)使用化合物 和化合物 在化合物EtOH的作用下反應生成化合物HCONHNHCHO (I)； (2)化合物HCONHNHCHO(I)在化合物K2CO3和化合物 的作用下反應生成化合物 (3)化合物 和化合物KBr，H2O2在催化劑的情況生成化合物 (4)化合物 和化合物K2CO3反應生成化合物 。FSA00000085576000011.tif,FSA00000085576000012.tif,FSA00000085576000013.tif,FSA00000085576000014.tif,FSA00000085576000015.tif,FSA00000085576000016.tif,FSA00000085576000017.tif,FSA00000085576000018.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，制備化合物HC0NHNHCH0 (I)，所述的化合物和化合物NH2NH2H2O的最佳反應按照物質(zhì)的量 比例1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，制備 化合物 化合物K2CO3和化合物 的最佳比例1 1
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，化合 Br Br物(^的生成條件最佳為下室溫下攪拌反應2小時，所述催化劑為偏 釩酸銨，所述的H2O2濃度為30%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，其中化合物 最佳制備方法為在CH3CH20H中，加入化合物NH2NH2H2O,冰鹽浴冷卻降至-5°c，滴加 控溫O -5°c，攪拌反應30分鐘，然后恢復至室溫攪拌反應2小時，濃縮反應液至干，得黃色油狀物；在 中加入所得黃色油狀物、 回流反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮至干，得到紅色油狀物，即可；其中NH2NH2H2O與 的摩爾比優(yōu)選為1 3 ;K2C03和 的摩爾比優(yōu)選為1 1。
全文摘要
一種綠色創(chuàng)新比阿培南側(cè)鏈的制備方法使用化合物和化合物NH2NH2·H2O，在化合物EtOH的作用下反應生成化合物HCONHNHCHO(I)，再通過化合物K2CO3和化合物的作用下反應生成化合物化合物和化合物KBr，H2O2在催化劑的情況生成化合物化合物和化合物K2CO3反應生成化合物
文檔編號C07D231/04GK101851206SQ20101014989
公開日2010年10月6日 申請日期2010年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月19日
發(fā)明者李興民, 林開朝, 陶友妮 申請人:湖南歐亞生物有限公司