專利名稱：一種對氟吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機化合物的制備方法，尤其涉及對氟吡啶的制備方法。

背景技術(shù)：
含氟吡啶類化合物是一類很重要的精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等方面有著十分廣泛的應(yīng)用。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C-F鍵鍵能比C-H鍵鍵能大得多，因此明顯地增加了有機化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機化合物還具有較高的脂溶性和疏水性，改變其在生物體內(nèi)的吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。因而很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對其它藥類具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點，這使得它在新醫(yī)藥、農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。另外含氟染料、含氟表面活性劑、含氟織物整理劑、含氟的氟碳涂料等分別成為各自精細(xì)化工領(lǐng)域的高附加值、有發(fā)展前景的產(chǎn)品。
目前含氟吡啶類化合物的制備方法主要有直接氟化法、鹵素交換法、氟代脫硝法、重氮化法等，但大多數(shù)制備方法都存在著一系列問題，如制備難度較大、收率偏低、對環(huán)境會造成污染等，因此，著眼于開發(fā)出經(jīng)濟合理、簡單易行、對環(huán)境友好的清潔生產(chǎn)工藝成為目前重要課題。
對氟吡啶是一種重要的農(nóng)藥中間體，其通過與吲唑反應(yīng)而制備的吲唑類化合物具有很好的生物活性，如1-(4-氟吡啶基)吲唑能有效的促進植物生長，產(chǎn)品經(jīng)檢測屬實際無毒級，對環(huán)境不會產(chǎn)生污染，對人、畜、禽無刺激，對器械無腐蝕，具有廣泛的普及性，是一種理想的植物生長調(diào)節(jié)劑，可適用于多種作物，具有進一步開發(fā)的前景。此外，對氟吡啶還是一種很好的液晶顯示材料。
對氟吡啶性質(zhì)很不穩(wěn)定，遇到水汽即瞬間發(fā)生聚合，其制備存在很大難度。1947年，A.Roe等人嘗試用經(jīng)典希曼反應(yīng)以對氨基吡啶為原料來制備對氟吡啶，卻沒有取得成功，而從相應(yīng)的2-和3-氨基吡啶來制備2-和3-氟吡啶則取得較好效果(A.Roe et al.，J.Am.Chem.Soc.，69，p.2443(1947))；專利號為3703521、發(fā)明名稱為“穩(wěn)定的4-氟吡啶鹽的制備方法”的美國專利披露了一種用無水氟化氫跟4-氨基進行重氮化反應(yīng)來制備對氟吡啶，繼而將其轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的鹽酸鹽，需要使用對氟吡啶的時候，再對鹽酸鹽進行堿化處理。該種方法最大的缺點就是需要使用氟化氫，對人傷害較大，對設(shè)備要求也較高。1988年，F(xiàn).Tsuyoshi等人也使用氟化氫跟4-氨基吡啶進行重氮化反應(yīng)來制備對氟吡啶，取得較好效果，但該方法仍使用到了氟化氫，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)(F.Tsuyoshi etal.，J.Fluo.Chem.，38，p.435(1988))。


發(fā)明內(nèi)容
針對已有制備對氟吡啶方法存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種簡單的方法制備對氟吡啶，該方法原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和易于控制，未使用強腐蝕性的氟化氫，因而無需復(fù)雜的實驗設(shè)備且對人及設(shè)備無傷害，易于實際工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下
實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下在室溫及惰性氣體保護下向反應(yīng)器中加入適量干燥的對硝基吡啶，然后緩慢加入反應(yīng)溶劑，將對硝基吡啶全部溶解；其中所述的反應(yīng)溶劑為二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)或苯中的一種或幾種；在不斷攪拌的條件下，加入適量預(yù)先除去水的季銨鹽氟化劑；加畢，加熱反應(yīng)器，使反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下進行反應(yīng)，反應(yīng)時間為2-5小時，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，仍在惰性氣體保護下，將裝置改為常壓蒸餾裝置，進行蒸餾操作，收集90～120℃餾分，將該餾分通過精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品；其中所述惰性氣體為氦氣，或者性質(zhì)較為惰性的氮氣、氬氣等；所述季銨鹽氟化劑為氟化四烷基銨，其通式為R1nR2(4-n)N+·F-，其中R1、R2為C1-4的烷基，R1、R2可以相同也可以不同，n＝1～4；其與對硝基吡啶的摩爾比為(2～5)∶1。
本發(fā)明以對硝基吡啶為起始原料，經(jīng)一步氟代脫除硝基反應(yīng)及后續(xù)的分離提純工作即可得到目標(biāo)產(chǎn)品，原料易得、反應(yīng)條件溫和、易于控制，無需使用強腐蝕性的氟化氫，易于實際工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施例方式 下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明是如何實現(xiàn)的 實施例1 稱取500g商品級四丁基氟化銨(帶結(jié)晶水)，置于1000mL單口燒瓶中，同時加入350mL苯作為帶水劑。燒瓶口接一帶球形冷凝管的分水器，加熱燒瓶，進行回流帶水操作。當(dāng)分水器分水端底部完全看不到分層時，停止回流帶水操作，蒸除苯，將制備好的無水四丁基氟化銨置于干燥容器中，密封好備用。
在一干燥的500mL四口燒瓶中加入20g干燥的對硝基吡啶，同時通氮氣保護，加入100mL干燥DMSO與THF的混合液(DMSO與THF各50mL)作為反應(yīng)介質(zhì)，不斷攪拌。然后加入190.4g制備好的無水四丁基氟化銨。開始升溫，在回流狀態(tài)下反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，在氮氣保護下將裝置改為常壓蒸餾裝置，收集沸程為90～120℃的餾分，約為15g，即為對氟吡啶粗餾分，經(jīng)精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品(沸點106℃左右)，最終產(chǎn)品11.7g，含量99.1％，產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)譜及紅外確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
實施例2 在干燥的250mL四口燒瓶中加入20g干燥的對硝基吡啶，同時通氬氣保護，加入100mL干燥THF作為反應(yīng)介質(zhì)，不斷攪拌。然后加入102.6g實施例1中制備好的無水四丁基氟化銨。開始升溫，在回流狀態(tài)下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，在氬氣保護下將裝置改為常壓蒸餾裝置，收集沸程為90～120℃的餾分，約為13.6g，即為對氟吡啶粗餾分，經(jīng)精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品(沸點106℃左右)，最終產(chǎn)品10.9g，含量99.4％。
實施例3 稱取100g商品級四甲基氟化銨(帶結(jié)晶水)，置于250mL單口燒瓶中，同時加入100mL苯作為帶水劑。燒瓶口接一帶球形冷凝管的分水器，加熱燒瓶，進行回流帶水操作。當(dāng)分水器分水端底部完全看不到分層時，停止回流帶水操作，蒸除苯，將制備好的無水四甲基氟化銨置于干燥容器中，密封好備用。
在一干燥的250mL四口燒瓶中加入20g干燥的對硝基吡啶，同時通氬氣保護，加入100mL干燥DMSO作為反應(yīng)介質(zhì)，不斷攪拌。然后加入48.5g制備好的無水四甲基氟化銨。開始升溫，在回流狀態(tài)下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，在氬氣保護下將裝置改為常壓蒸餾裝置，收集沸程為90～120℃的餾分，約為16.5g，即為對氟吡啶粗餾分，經(jīng)精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品，最終產(chǎn)品11.3g，含量99.3％。
實施例4 在干燥的250mL四口燒瓶中加入20g干燥的對硝基吡啶，同時通氮氣保護，加入100mL干燥DMSO與THF的混合液(DMSO與THF各50mL)作為反應(yīng)介質(zhì)，不斷攪拌。然后加入71.7g實施例3中制備好的無水四甲基氟化銨。制備好的無水四丁基氟化銨。開始升溫，在回流狀態(tài)下反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，在氮氣保護下將裝置改為常壓蒸餾裝置，收集沸程為90～120℃的餾分，約為17.2g，即為對氟吡啶粗餾分，經(jīng)精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品(沸點106℃左右)，最終產(chǎn)品12.5g，含量99.0％。
實施例5 稱取100g商品級二甲基二乙基氟化銨(帶結(jié)晶水)，置于250mL單口燒瓶中，同時加入100mL苯作為帶水劑。燒瓶口接一帶球形冷凝管的分水器，加熱燒瓶，進行回流帶水操作。當(dāng)分水器分水端底部完全看不到分層時，停止回流帶水操作，蒸除苯，將制備好的無水二甲基二乙基氟化銨置于干燥容器中，密封好備用。
在一干燥的250mL四口燒瓶中加入20g干燥的對硝基吡啶，同時通氮氣保護，加入100mL干燥苯作為反應(yīng)介質(zhì)，不斷攪拌。然后加入77.5g制備好的無水二甲基二乙基氟化銨。開始升溫，在回流狀態(tài)下反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，在氮氣保護下將裝置改為常壓蒸餾裝置，收集沸程為90～120℃的餾分，約為13.2g，即為對氟吡啶粗餾分，經(jīng)精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品(沸點106℃左右)，最終產(chǎn)品10.8g，含量99.5％。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳實施例，并非用來限定本發(fā)明的范圍，凡依本發(fā)明所做的均等變化與修飾，皆為本發(fā)明專利范圍所涵蓋。
權(quán)利要求
1.一種對氟吡啶的制備方法，其化學(xué)反應(yīng)式如下
其特征在于步驟如下在室溫及惰性氣體保護下向反應(yīng)器中加入適量干燥的對硝基吡啶，然后緩慢加入反應(yīng)溶劑，將對硝基吡啶全部溶解；其中所述的反應(yīng)溶劑為二甲亞砜、四氫呋喃或苯中的一種或幾種；在不斷攪拌的條件下，加入適量預(yù)先除去水的季銨鹽氟化劑；加畢，加熱反應(yīng)器，使反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下進行反應(yīng)，反應(yīng)時間為2-5小時，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，仍在惰性氣體保護下，將裝置改為常壓蒸餾裝置，進行蒸餾操作，收集90～120℃餾分，將該餾分通過精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品；其中所述惰性氣體為氦氣，或者氮氣、氬氣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種對氟吡啶的制備方法，其特征在于其中所述季銨鹽氟化劑為氟化四烷基銨，其通式為R1nR2(4-n)N+·F-，其中R1、R2為C1-4的烷基，R1、R2可以相同也可以不同，n＝1～4；其與對硝基吡啶的摩爾比為(2～5)∶1。
全文摘要
一種對氟吡啶的制備方法，涉及一種有機化合物的制備方法。其化學(xué)反應(yīng)式如下其步驟如下在室溫及惰性氣體保護下向反應(yīng)器中加入適量干燥的對硝基吡啶，然后緩慢加入反應(yīng)溶劑，將對硝基吡啶全部溶解；其中所述的反應(yīng)溶劑為二甲亞砜、四氫呋喃或苯中的一種或幾種；在不斷攪拌的條件下，加入適量預(yù)先除去水的季銨鹽氟化劑；加畢，加熱反應(yīng)器，使反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下進行反應(yīng)，反應(yīng)時間為2-5小時，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，仍在惰性氣體保護下，將裝置改為常壓蒸餾裝置，進行蒸餾操作，收集90～120℃餾分，將該餾分通過精餾分離得到對氟吡啶產(chǎn)品；其中所述惰性氣體為氦氣，或者氮氣、氬氣。
文檔編號C07D213/61GK101812015SQ20101015200
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者何光裕, 陳海群, 孫小強, 萬利兵, 汪信, 周堯鋒 申請人:江蘇工業(yè)學(xué)院