專利名稱：D,l-鳥嘌呤核苷類似物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及核苷類似物，尤其涉及D，L-鳥嘌呤核苷類似物及其制備方法，本發(fā)明還涉及該D，L-鳥嘌呤核苷類似物在制備抗病毒藥物中的用途，屬于核苷類藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
病毒是一類沒有細胞結(jié)構(gòu)但有遺傳、復(fù)制等生命特征的微生物。病毒性疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計，大約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的。人類致病性病毒達150種以上，分為DNA病毒和RNA病毒兩類。危害性極大的病毒性疾病包括病毒性肝炎、流感、麻疹、皰疹及艾滋病等。自從20世紀(jì)50年代末碘苷(IDU)被臨床局部用于治療皰疹性角膜炎成功以來， 抗病毒化療取得了巨大的發(fā)展。幾十年來，經(jīng)過研究的具有抗病毒活性的化合物數(shù)以萬計。 在抗病毒藥物中，核苷類藥物占有顯著地位。核苷類藥物可以模擬天然核苷的代謝過程，在細胞膜上核苷轉(zhuǎn)運子的作用下透過細胞膜，然后為胞內(nèi)激酶識別而磷酸化，最后摻入細胞或病毒DNA或RNA中，使細胞或病毒DNA或RNA復(fù)制中止，從而導(dǎo)致細胞或病毒死亡。核苷類藥物主要是針對HIV、HBV、HCV、HSV、ADV等。但是目前為止，抗病毒的藥物，尤其是針對HBV和HCV抗病毒藥物，數(shù)量仍然很少。 截至2009年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗HBV藥物僅有3個，沒有抗HCV的藥物。并且，隨著藥物使用頻率的增加，病毒變異情況越來越嚴(yán)重，產(chǎn)生了許多耐藥的病毒株。在這種情況下，開發(fā)作用更強、毒性更小、針對耐藥毒株的抗病毒藥物就成為很迫切的需求。在核苷類抗病毒藥物中，2’，3’ -雙脫氧和2’，3’ -雙脫氧雙脫氫核苷類似物中有三個被FDA批準(zhǔn)開發(fā)成抗病毒藥物，但是其中并沒有鳥苷類似物。這主要是由2’ 3’-雙脫氧雙脫氫鳥苷(D4G)和2’ 3’ -雙脫氧鳥苷(ddG)的藥代動力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性造成的。據(jù)文獻報道，ddG和D4G的前藥及原藥具有較好的抗病毒活性，有一定的前景開發(fā)成臨床應(yīng)用的藥物。但是，ddG和D4G在酸性條件下的穩(wěn)定性非常差。文獻報道，D4G在pH = 7的溶液中半衰期僅為2分鐘，迅速分解成堿基和糠醛，因此不能作為臨床使用的藥物。此外，ddG 和D4G的極性較大，脂溶性不好，在作為口服藥物的時候也有一定的困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供兩類具有優(yōu)秀抗病毒活性的核苷類似物；本發(fā)明目的之二是提供合成上述具有優(yōu)秀抗病毒活性的核苷類似物的方法；本發(fā)明目的之三是將上述核苷類似物應(yīng)用于制備抗病毒藥物；本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的“2’，3’ -雙脫氧雙脫氫鳥嘌呤核苷類似物，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
權(quán)利要求
1. 2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-鳥嘌呤核苷類似物，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
2.按照權(quán)利要求1所述的2’，3’-雙脫氧雙脫氫-鳥嘌呤核苷類似物，其特征在于，其選自以下任意一種的化合物2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環(huán)丙氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-異丙氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環(huán)戊氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環(huán)己氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2 ’，3 ’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2，6-二氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-6- 二甲氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環(huán)丙氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-異丙氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環(huán)戊氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環(huán)己氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2 ’，3 ’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2,6- 二氨基-9-2’，3’ -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷。
3.—種2’，3’ -雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物，其結(jié)構(gòu)式為通式II所示
4.按照權(quán)利要求3所述的優(yōu)選的2’，3’-雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物，其特征在于，其選自以下化合物中的任意--種2-氨基-6-甲氨基-9--2，，3，_雙脫氧-β-D--嘌呤核苷；2-氨基-6-二甲氨基--9-2，，3'‘-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-環(huán)丙氨基--9-2，，3'‘-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-異丙氨基--9-2，，3'‘-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-環(huán)戊氨基--9-2，，3'‘-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’ -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2’，3’ -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’ -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β -D-嘌呤核苷； 2，6-二氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β -D-嘌呤核苷；2-氨基-6-甲氨基-9--2''，3，-雙脫氧-β-L--嘌呤核苷；2-氨基-6-二甲氨基--9-_2，，3'‘-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-環(huán)丙氨基--9-_2，，3'‘-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-異丙氨基--9-_2，，3'‘-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-環(huán)戊氨基--9-_2，，3'‘-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’ -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2’，3’ -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2 ’，3 ’ -雙脫氧-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β -L-嘌呤核苷； 2，6-二氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-9-2’，3’ -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷。
5.一種制備權(quán)利要求1所述通式I化合物的方法，包括(i)將四乙酰核糖與2-氨基-6-氯嘌呤堿基反應(yīng)，得到產(chǎn)物1 ； ( )將產(chǎn)物1脫去糖環(huán)上的乙?；?，得到產(chǎn)物2 ；(iii)產(chǎn)物2與α-乙酰基異丁?；宸磻?yīng)，得到產(chǎn)物3 ；(iv)將產(chǎn)物3用鋅粉還原，得到產(chǎn)物4；(ν)產(chǎn)物4在由甲醇和碳酸鉀飽和水溶液所組成的混合溶液中反應(yīng)，得到產(chǎn)物5; (vi)產(chǎn)物5在甲醇溶液中與氨、胺或雜環(huán)化合物反應(yīng)，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在步驟(i)中，在硅醚化試劑、Lewis酸和溶劑存在的條件下，將四乙酰核糖與2-氨基-6-氯嘌呤堿基反應(yīng)，得到產(chǎn)物1 ；其中，所述的四乙酰核糖是D構(gòu)型或L構(gòu)型；所述的硅醚化試劑為BSA或HMDS，所述的Lewis酸為 TMSOTf，所述的溶劑為DCE ；優(yōu)選的，在步驟(i)中，先由6-氯-2-氨基嘌呤堿基和硅醚化試劑在DCE中反應(yīng)，加熱回流1小時；然后向其中加入四乙酰核糖和TMSOTf，繼續(xù)加熱回流5 小時；然后加入碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅反應(yīng)；濾去不容物，濾液分層；分離有機相，用DCM反萃水相三次；把合并后的有機相干燥，過濾除去硫酸鈉，蒸干溶劑；殘留物用硅膠柱層析分離，得到產(chǎn)物1。
7.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在步驟(iii)中，先將干燥的產(chǎn)物2在氬氣保護下加入無水MeCN ；將此反應(yīng)體系置于-44°C干冰/乙腈浴內(nèi)，冷卻后逐滴加入α -乙?；惗□；?；滴加完畢后讓反應(yīng)體系自然升溫，繼續(xù)反應(yīng)2小時，淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃?。幌礈煊袡C層，硫酸鈉干燥，之后柱層析分離，得到產(chǎn)物3。
8.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在步驟(iv)中，首先將鋅粉用硫酸銅處理；然后在氬氣保護下，使用處理之后的鋅粉與產(chǎn)物3在無水無胺DMF溶液中反應(yīng)；減壓蒸出DMF后，加入飽和碳酸氫鈉，然后加入DCM萃?。挥袡C相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸干溶劑，柱層析分離得到產(chǎn)物4。
9.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在步驟(ν)中，將產(chǎn)物4溶于甲醇中，冰浴下加入碳酸鉀飽和水溶液，反應(yīng)完成后用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機相；過濾除去干燥劑后，蒸干有機相得到產(chǎn)物5;其中，甲醇與碳酸鉀飽和水溶液的體積比為1 1。
10.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在步驟(Vi)中，產(chǎn)物5在甲醇溶液中與氨、胺或雜環(huán)化合物反應(yīng)，薄層色譜檢測發(fā)現(xiàn)原料已經(jīng)反應(yīng)完畢后，蒸干溶劑，硅膠柱層析分離得到通式I化合物；其中，所述的雜環(huán)化合物為哌啶、嗎啡啉或吡咯烷。
11.一種制備權(quán)利要求3所述2’，3’ -雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物的方法，包括將權(quán)利要求1所述通式I化合物氫化還原，即得。
12.權(quán)利要求1或2所述2’，3’-雙脫氧雙脫氫-鳥嘌呤核苷類似物在制備2’，3’-雙脫氧雙脫氫鳥嘌呤核苷的前藥中的用途。
13.權(quán)利要求1或2所述2’，3’-雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物在制備2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷的前藥中的用途。
14.權(quán)利要求1-4任何一項所述的核苷類似物在制備抗病毒藥物中的用途。
15.按照權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于所述的病毒包括人類免疫缺陷病毒或肝炎病毒。
全文摘要
本發(fā)明公開了D，L-鳥嘌呤核苷類似物及其制備方法和應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式分別為通式I或II所示，其中R為氫、氨基、哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基。本發(fā)明D，L-鳥嘌呤核苷類似物顯示了很好的化學(xué)穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)穩(wěn)定性，彌補了D4G和ddG所存在的穩(wěn)定性低、藥代動力學(xué)性質(zhì)差等不足。本發(fā)明D，L-鳥嘌呤核苷類似物的制備方法溫和、簡便、收率高。抗病毒活性試驗表明，本發(fā)明通式I或通式II化合物均具有優(yōu)秀的抗病毒活性，可將其應(yīng)用于制備抗HIV病毒、抗HBV病毒、抗HCV病毒或抗HSV病毒的藥物。
文檔編號C07D473/16GK102234280SQ20101015513
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月26日
發(fā)明者關(guān)注, 張禮和, 曹穎莉, 楊振軍, 潘德林, 謝璐佳, 郭穎 申請人:北京大學(xué)