專利名稱：坎地沙坦酯的中間體的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，特別涉及一種坎地沙坦酯合成中的一個關(guān)鍵中間體的制備工藝。
背景技術(shù)：
坎地沙坦酯(式IV)是一種新型抗高血壓藥物的活性成分，為非肽類血管緊張素 II(ATII)受體拮抗劑。已有坎地沙坦酯的合成路線報道記載于EP459136，通過九步反應(yīng)合成坎地沙 坦酯；其后，多篇文獻對其工藝進行了改進，包括EP881212 ；CN1800179A;CN1361101A ； CN1425654A ；CN1510031A ；CN1666989A 等文獻。其中，專利 W02008131582 報道了坎地沙坦 酯的改進的合成方法，通過N烷基化、水解、酯化、脫保護、還原環(huán)合五步反應(yīng)合成坎地沙坦 酯。本發(fā)明對其工藝進行了更進一步的優(yōu)化。
NOBrN=N^rN°2r^YN°2
CC 2 + Vi fVkeph3 Sa^boc ^ 一 VS'B。e ^ —
T^NHBoc一 C。2Ek^^^、CPh3C。2Hk^^^l、CPh3
I
ηΝθ2nN°2o:VoEt
O O MeV^'B0C N=N 一 廣、O MeV^NHN=N — f^l O MeV^NN=N
Cl0A0A0X0LX0A0A0X0 y^NH Li。人。人人
IlIIIIV

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種條件溫和、安全簡易、適合大規(guī)模生產(chǎn)的坎地 沙坦酯的關(guān)鍵中間體(III)的合成工藝。技術(shù)方案本發(fā)明包括下列步驟
ηΓ2rrN°2nrN°2
S^N'800 N=N^ ^ O Μβγ^Ν'Β0<: N=N一O MeV^NHN=N
HkO^、CPh3 ^0 0 0 0 ^Q^N、CPh3 以。人。人人 kQk^H
IIIIII(1)化合物I在堿存在條件下，與ι-氯乙基環(huán)己基碳酸酯在有機溶劑中進行酯化反應(yīng)生成化合物II。具體地說，所述堿為K2CO3或Na2CO315所述有機溶劑為乙腈、四氫呋喃。所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20°C-80°C。反應(yīng)時間為2 12小時。優(yōu)選在K2CO3存在條件下， 在乙腈中回流反應(yīng)3 5小時。特別的，該步反應(yīng)的后處理步驟，可在過濾除去堿試劑后，可將溶劑濃縮至干，粗 品不需經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。(2)化合物II經(jīng)脫保護基反應(yīng)，制備化合物III。具體地說，化合物II在酸性條 件下，在有機溶劑中反應(yīng)，脫去N-Boc和N-CPh3保護基，得到化合物III。其中，所述酸性條 件可以是在酰氯類試劑存在下在醇溶液中反應(yīng)，也可以是HCl/醇體系。所述酰氯可以為乙 酰氯、丙酰氯。所述醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇中 的一種或其任意比的混合物。反應(yīng)溫度為-10°C-5(TC，反應(yīng)時間為5 24小時。優(yōu)選在 乙酰氯/乙醇體系、HCl/乙醇體系中反應(yīng)，優(yōu)選_5°C -室溫，優(yōu)選8 15小時。有益效果本發(fā)明所述制備工藝具有如下優(yōu)點(1)式(II)化合物的制備中，采用乙腈代替文獻報道的DMF，避免了高沸點溶劑的 使用，且使后處理過程簡化。(2)式(III)化合物的制備中，采用本發(fā)明所述方法可一步脫去N-Boc和N_CPh3 兩個不同氨基上的保護基，而不會影響1_[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯側(cè)鏈，減少了副 反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)選擇性高。(3)中間體式(II)化合物可不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。(4)本工藝收率高，操作簡便，適于規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式本發(fā)明通過以下實施例進一步說明，以下實施例僅用于更具體說明本發(fā)明的優(yōu)選 實施方式，不用于對本發(fā)明的技術(shù)方案進行限定。實施例1(士)2-[N_(叔丁氧羰基)-[4_[2' -(1_三苯甲基-IH-四氮唑_5_基) 聯(lián)苯甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(II)的制備將式I化合物(80g，0. 105mol)，氯乙基環(huán)己基碳酸酯(32mL，0. 16mol)， K2CO3(28g，0.2mol)，懸浮于乙腈(SOOmL)中，加熱回流反應(yīng)4小時。TLC檢測反應(yīng)完全后 冷至室溫，濾出K2CO3,濾液減壓濃縮去除乙腈，得淡黃色油狀物，將該油狀物溶于乙酸乙酯 (SOOmL)中，水洗，分出有機層，無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，濾液減壓蒸餾濃縮至干，得黃 色油狀物的標(biāo)題化合物，可直接用于下一步反應(yīng)。少量粗品用硅膠柱層析，得分析用樣品。IH NMR(DMS0-d6, 300MHz)，δ 1. 1-2. 0(m， 19H)，1. 2(t，3H)，4· 0(q，1Η)，4· 4 (dd，2Η)，6· 6_8· 0 (m，27Η)。MS (ESI)m/z 967. 2(M+36)， 951. 2 (M+23) ,927 (M-I)。實施例2(士)2-[N_(叔丁氧羰基)-[4-[2' -(1_三苯甲基_1Η_四氮唑_5_基) 聯(lián)苯甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(II)的制備在反應(yīng)釜中加入式I化合物(400g，0. 527mol)，乙腈(4000mL)，并加入1_氯乙基 環(huán)己基碳酸酯(160mL，0.8mol)，K2CO3 (140g，lmol)。加熱回流反應(yīng)4小時。TLC檢測反應(yīng)完 全后將反應(yīng)混合物冷至室溫，濾出K2CO3,濾液減壓濃縮蒸除乙腈，得淡黃色油狀物的標(biāo)題化 合物，粗品可不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
少量粗品用硅膠柱層析，得分析用樣品。IH NMR(DMS0-d6, 300MHz)，δ 1. 1-2. 0(m， 19H)，1. 2(t，3H)，4· 0(q，1Η)，4· 4 (dd，2Η)，6· 6_8· 0 (m，27Η)。MS (ESI)m/z 967. 2(M+36)， 951. 2 (M+23) ,927 (M-I)。實施例3(士)2-[N_(叔丁氧羰基)-[4-[2' -(1_三苯甲基_1Η_四氮唑_5_基)聯(lián)苯甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(II)的制備將式I化合物(40g, 0. 0527mol)，氯乙基環(huán)己基碳酸酯(14mL, 0. 07mol)， Na2CO3(0. lmol)，懸浮于乙腈(400mL)中，回流反應(yīng)20小時。TLC檢測反應(yīng)完全后冷至室溫， 濾出Na2CO3，濾液蒸除乙腈，得淡黃色油狀物，粗品可不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。少量粗品用硅膠柱層析，得分析用樣品。IH NMR(DMS0-d6, 300MHz)，δ 1. 1-2. 0(m， 19H)，1. 2(t，3H)，4· 0(q，1Η)，4· 4 (dd，2Η)，6· 6_8· 0 (m，27Η)。MS (ESI)m/z 967. 2(M+36)， 951. 2 (M+23)，927 (M-I)。實施例4(士)2-[N-[4-[2' _(1H_四氮唑_5_基)聯(lián)苯甲基]氨基]3_硝基苯甲 酸-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(III)的制備冰水浴條件，將乙酰氯(60mL)慢慢加入到無水乙醇(300mL)中；冷卻條件下加入 實施例2標(biāo)題化合物(式II化合物)的粗品(45g)，自然升溫，攪拌過夜，TLC檢測反應(yīng)完 全，蒸出溶劑得淡黃色油，粗品用EtOAc (600mL)溶解，加入飽和NaHCO3洗滌，分出有機層， 干燥，濃縮，得黃色油狀物粗品。將該粗品中加入甲醇(600mL)，析出少量黃色固體，過濾， 甲醇濾液用環(huán)己烷洗滌3次，蒸干甲醇得黃褐色泡沫狀固體，TLC顯示已無明顯雜質(zhì)。該泡 狀固體經(jīng)重結(jié)晶得白色固體的精制品，即標(biāo)題化合物。兩步總收率70%。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz)，δ 0. 9-2. 0(m，13H)，4. 0(q，1H)，4. 2(dd，2H)，6. 6-8. 0(m，27H)。MS (ESI) m/z 585. 1 (M-I)。實施例5(士)2-[N-[4_[2' _(1H_四氮唑_5_基)聯(lián)苯甲基]氨基]3_硝基苯甲 酸-l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯(III)的制備在冰浴條件下將實施例2的標(biāo)題化合物(式II化合物)(90g)加入HCl乙醇溶 液(600mL)中，自然升溫，攪拌反應(yīng)12小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后，蒸出乙醇，得淡黃色油， 后處理同前，兩步總收率 75%。1H NMR(DMS0-d6，300MHz)，δ 0. 9-2. 0 (m，13H)，4. 0 (q，1H)， 4. 2(dd，2H)，6. 6-8. 0(m，27H)。MS (ESI) m/z :585. 1 (M-I)。
權(quán)利要求
坎地沙坦酯的中間體的制備工藝，其特征在于制備步驟為堿性條件下，通過式I所示化合物與1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯在有機溶劑中反應(yīng)得到式II化合物，所述有機溶劑為乙腈或四氫呋喃，反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃-80℃，反應(yīng)時間為2～12小時；上述所得反應(yīng)混合物在酸性的醇溶液中，經(jīng)脫保護反應(yīng)得到式III化合物，反應(yīng)溫度為-10℃-50℃，反應(yīng)時間為5～24小時。FSA00000102722900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的中間體的制備工藝，其特征在于所述堿性條件 為K2CO3或Na2CO3溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的中間體的制備工藝，其特征在于所述式II化合 物的制備優(yōu)選在K2CO3存在條件下，在乙腈中回流反應(yīng)3 5小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的中間體的制備工藝，其特征在于所述酸性的醇 溶液條件為在酰氯類試劑的醇溶液，或是HCl/醇體系，所述酰氯為乙酰氯或丙酰氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的中間體的制備工藝，其特征在于所述醇為甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、3-戊醇中的一種或其任意幾種的混 合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯的中間體的制備工藝，其特征在于所述式III化 合物的制備優(yōu)選在乙酰氯/乙醇體系或HCl/乙醇體系中反應(yīng)，優(yōu)選_5°C -室溫，優(yōu)選8 15小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及坎地沙坦酯的中間體的制備工藝。堿性條件下，通過式I所示化合物與1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯在有機溶劑中反應(yīng)得到式II化合物，所述有機溶劑為乙腈或四氫呋喃，反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃-80℃，反應(yīng)時間為2～12小時；上述所得反應(yīng)混合物在酸性的醇溶液中，經(jīng)脫保護反應(yīng)得到式III化合物，反應(yīng)溫度為-10℃～50℃，反應(yīng)時間為5～24小時。本工藝副反應(yīng)少，收率高，操作簡便，適于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D257/04GK101817794SQ201010158270
公開日2010年9月1日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者周文功, 李劍峰, 袁加新 申請人:江蘇綠葉農(nóng)化有限公司