專(zhuān)利名稱(chēng)：一種拉米夫定化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拉米夫定化合物及其新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
拉米夫定，化學(xué)名為(2R_順式)-4_氨基-l-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán) 戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，分子式=C8H11N3O3S,分子量229. 26，結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 4</formula>拉米夫定是核苷類(lèi)抗病毒藥。對(duì)體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒 (HBV)有較強(qiáng)的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三 磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米 夫定三磷酸鹽滲入到病毒DNA鏈中、阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常 細(xì)胞脫氧核苷的代謝，它對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞 DNA含量幾乎無(wú)影響。拉米夫定對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無(wú)明顯的毒性。對(duì)大多數(shù) 乙型肝炎患者的血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持 續(xù)于整個(gè)治療過(guò)程，同時(shí)使血清氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常。長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥 性改變，并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中報(bào)道的拉米夫定的合成路線主要有以下幾種路線1 <formula>formula see original document page 5</formula>路線2
<formula>formula see original document page 5</formula>路線3:<formula>formula see original document page 6</formula>路線6:<image>image see original document page 7</image>
路線7:
<image>image see original document page 7</image>上述文獻(xiàn)合成路線均存在收率低，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，出現(xiàn)大量的異構(gòu)體雜質(zhì)，不易純 化等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)拉米夫定中所出現(xiàn)的產(chǎn)率低、合成步驟長(zhǎng)的缺陷，我們做了大量試驗(yàn)，采用一種新的手性誘導(dǎo)試劑R-(-)_甘油醇縮丙酮，在合成手性的拉米夫 定過(guò)程中，不會(huì)引入異構(gòu)體雜質(zhì)，使純化過(guò)程更加容易，得到的最終產(chǎn)物純度高，收率也高， 更適合工業(yè)化生產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，上述路線6公開(kāi)了用薄荷醇作為保護(hù)基團(tuán)，然而其路線較長(zhǎng)，工藝難度 大，最終產(chǎn)率較低。為了解決這些問(wèn)題，通過(guò)摸索試驗(yàn)條件，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，將R-(-)-甘 油醇縮丙酮作為一種手性誘導(dǎo)劑引入合成拉米夫定的工藝中，然后用堿性條件下脫去該保 護(hù)基得到目的產(chǎn)物拉米夫定，在反應(yīng)中更容易脫保護(hù)，而反應(yīng)條件更溫和，得到的產(chǎn)物純度 更高。通過(guò)本發(fā)明的方法可以使拉米夫定產(chǎn)物收率大大提高，由于R-(-)_甘油醇縮丙酮價(jià) 格低廉，大大降低了本發(fā)明方法的成本，得到的產(chǎn)物純度高，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下一種拉米夫定化合物的制備方法，以R-(-)_甘油醇縮丙酮(II)為原料，按如下反
應(yīng)路線進(jìn)行反應(yīng)
<formula>formula see original document page 8</formula>其中，中間體(I)為乙醛酸；中間體(II)為R-(-)_甘油醇縮丙酮；中間體(III)為2，5-二羥基-1，4-二噻烷；中間體(IV)為胞嘧啶。本發(fā)明提供的拉米夫定化合物的制備方法，其制備過(guò)程進(jìn)一步包括如下步驟(1)乙醛酸-R-(-)_甘油醇縮丙酮酯的合成將乙醛酸、異丙醚、R-(-)_甘油醇縮丙酮和對(duì)甲苯磺酸混合，室溫加熱攪拌至固 體全部溶解，然后回流10小時(shí)，再冷卻到室溫，過(guò)濾，水洗滌，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干 燥，減壓蒸餾溶劑到析出固體，然后加入石油醚，冷凍，過(guò)濾，得白色固體；(2) (1R，5R) _5_羥基-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R-㈠-甘油醇縮丙酮酯的合成將乙醛酸-R-(-)_甘油醇縮丙酮酯、甲苯、乙酸、2，5-二羥基-1，4_二噻烷混合，攪 拌回流3小時(shí)，抽濾，減壓濃縮濾液，冷卻至0-5°C，緩慢滴加由三乙胺與石油醚組成的混合 液，攪拌7小時(shí)，抽濾，用石油醚洗滌，干燥，得類(lèi)白色固體；(3) (2R，5S) _5_ (胞嘧啶_1 ‘_基)_ [ 1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R- (_) _甘油 醇縮丙酮酯的合成將(1R，5R) -5-羥基-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R-㈠-甘油醇縮丙酮酯、二 氯甲烷、甲磺酸混合，室溫下攪拌至溶解，冷卻至0-5°C，緩慢滴加氯化亞砜，滴完后攪拌2 小時(shí)，減壓濃縮，得化合物(1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇 縮丙酮酯的二氯甲烷溶液，不需分離直接用于下步反應(yīng)；向容器中加入氫氧化鈉溶液和四氫呋喃，室溫下攪拌，緩慢滴加由胞嘧啶和四氫 呋喃組成的溶液，滴完后回流2小時(shí)，冷卻到室溫，加入化合物(1札51 )-5-氯-[1，3]-氧硫 雜環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油醇縮丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小時(shí)，減壓濃縮，向殘 留物中加入二氯甲烷，用水洗滌，減壓濃縮干，加入石油醚，攪拌，過(guò)濾，石油醚洗滌，干燥， 得類(lèi)白色固體；(4)拉米夫定的合成將(2札5幻-5-(胞嘧啶_1 ‘_基)-[1，3]_氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油 醇縮丙酮酯和四氫呋喃混合，攪拌溶解，緩慢滴加氫氧化鈉溶液和硼氫化鈉的水溶液，滴完 后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH = 4-5，再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到中性，減壓濃 縮干，加入乙醇溶解，過(guò)濾，除去無(wú)機(jī)鹽，將濾液濃縮干，用乙醇重結(jié)晶得白色粉末狀晶體。上述所述的合成方法，其步驟(2)中三乙胺與石油醚組成的混合液中體積比為 1 50。上述所述的合成方法，其步驟(4)中氫氧化鈉和硼氫化鈉溶液的濃度均為10% (g/ml)ο上述所述的合成方法，其步驟(4)中用10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH = 4-5，再用2mol/ L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到中性。本發(fā)明提供的拉米夫定的合成方法，優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在采用一種新的手性誘導(dǎo)試劑 R-(-)-甘油醇縮丙酮，在合成手性的拉米夫定過(guò)程中，不會(huì)引入異構(gòu)體雜質(zhì)，使純化過(guò)程更 加容易，得到的最終產(chǎn)物純度高，收率也高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì) 本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1拉米夫定的合成(1)乙醛酸-R-(-)_甘油醇縮丙酮酯的合成將74g乙醛酸、300ml異丙醚、132gR-(-)-甘油醇縮丙酮和15g對(duì)甲苯磺酸混合， 室溫加熱攪拌至固體全部溶解，然后回流10小時(shí)，再冷卻到室溫，過(guò)濾，分別用IOOml水 洗滌三次，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥12小時(shí)，減壓蒸餾溶劑到析出固體，然后加入 400ml石油醚，冷凍，過(guò)濾，得白色固體173g，收率92% ；
(2) (1R，5R) _5_羥基-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R-(-)-甘油醇縮丙酮酯的合成將94g乙醛酸-R-㈠-甘油醇縮丙酮酯、IOOOml甲苯、IOml乙酸、76g的2，5_ 二羥 基-1，4- 二噻烷混合，攪拌回流3小時(shí)，抽濾，減壓濃縮濾液至300ml，冷卻至0_5°C，緩慢滴 加由6ml三乙胺與300ml石油醚組成的混合液，攪拌7小時(shí)，抽濾，用石油醚洗滌，干燥，得 類(lèi)白色固體117g，收率89% ；(3) (2R，5S) _5_ (胞嘧啶_1 ‘_基)_ [ 1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R- (_) _甘油 醇縮丙酮酯的合成 將79g的(1R，5R) _5_羥基-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R-(-)-甘油醇縮丙酮 酯、IOOOml 二氯甲烷、0. 3ml甲磺酸混合，室溫下攪拌至溶解，冷卻至0_5°C，緩慢滴加35ml 氯化亞砜，滴完后攪拌2小時(shí)，減壓濃縮至300ml，得化合物(1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫雜 環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇縮丙酮酯的二氯甲烷溶液，不需分離直接用于下步反應(yīng)；向容器中加入14g的95%氫氧化鈉溶液和200ml四氫呋喃，室溫下攪拌，緩慢滴加 由36g胞嘧啶和200ml四氫呋喃組成的溶液，滴完后回流2小時(shí)，冷卻到室溫，加入化合物 (1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇縮丙酮酯的二氯甲烷溶液， 回流3小時(shí)，減壓濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷1000ml，用水洗滌，減壓濃縮干，加入石油 醚400ml，攪拌220min，過(guò)濾，石油醚洗滌，干燥，得類(lèi)白色固體9lg，收率85% ；(4)拉米夫定的合成將71 g的(2R，5S) -5-(胞嘧啶-1 ‘-基)-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R-(-)-甘 油醇縮丙酮酯和500ml四氫呋喃混合，攪拌溶解，緩慢滴加10%的氫氧化鈉溶液IOml和 10%的硼氫化鈉500ml的水溶液，滴完后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH =4-5，再用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到中性，減壓濃縮干，加入500ml乙醇溶解，過(guò)濾， 除去無(wú)機(jī)鹽，將濾液濃縮干，用乙醇重結(jié)晶得白色粉末狀晶體34g，收率75%，Mp 177V, [a]7 = -138° (c = O^1，甲醇)。1H-NMR (DMS0-d6) δ 7. 82 (d, 1H, J = 7. 5Hz) 7. 24 (brs, 1H) , 7. 20 (brs, 1H), 6. 18 (m, J = 5. IHz)，5. 75 (d, 1H, J = 7. 6Hz)，5. 30 (m, 1H)，3. 74 (m, 2H)，3. 41 (dd, 1H, J1 = 5. 5Hz, J2 = 12. 2Hz, )，3· 03 (dd, 1H, Jl = 5. 2Hz, J2 = 11. 8Hz,)。
權(quán)利要求
一種如下所示拉米夫定化合物，以R-(-)-甘油醇縮丙酮(II)為原料，按如下反應(yīng)路線進(jìn)行反應(yīng)其中，中間體(I)為乙醛酸；中間體(II)為R-(-)-甘油醇縮丙酮；中間體(III)為2，5-二羥基-1，4-二噻烷；中間體(IV)為胞嘧啶。FSA00000099721900011.tif,FSA00000099721900012.tif
2.—種權(quán)利要求1所示的拉米夫定化合物及其制法，其特征在于進(jìn)一步包括如下步驟(I)乙醛酸-R-(-)_甘油醇縮丙酮酯的合成將乙醛酸、異丙醚、R-(-)_甘油醇縮丙酮和對(duì)甲苯磺酸混合，室溫加熱攪拌至固體全部 溶解，然后回流10小時(shí)，再冷卻到室溫，過(guò)濾，水洗滌，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減 壓蒸餾溶劑到析出固體，然后加入石油醚，冷凍，過(guò)濾，得白色固體；(2)(1R，5R) -5-羥基-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R-(-)-甘油醇縮丙酮酯的合成 將乙醛酸-R-(-)_甘油醇縮丙酮酯、甲苯、乙酸、2，5_ 二羥基-1，4-二噻烷混合，攪拌回流3小時(shí)，抽濾，減壓濃縮濾液，冷卻至0-5°C，緩慢滴加由三乙胺與石油醚組成的混合液， 攪拌7小時(shí)，抽濾，用石油醚洗滌，干燥，得類(lèi)白色固體；(3)(2R，5S) -5-(胞嘧啶-1 ‘_基)_[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷_(kāi)2_羧酸-R-(-)-甘油醇縮 丙酮酯的合成將(1R，5R) -5-羥基-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇縮丙酮酯、二氯甲烷、甲磺酸混合，室溫下攪拌至溶解，冷卻至0-5°C，緩慢滴加氯化亞砜，滴完后攪拌2小時(shí)， 減壓濃縮，得化合物(1R，5R) -5-氯-[1，3]-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇縮丙酮 酯的二氯甲烷溶液，不需分離直接用于下步反應(yīng)；向容器中加入氫氧化鈉溶液和四氫呋喃，室溫下攪拌，緩慢滴加由胞嘧啶和四氫呋喃 組成的溶液，滴完后回流2小時(shí)，冷卻到室溫，加入化合物(1札51 )-5-氯-[1，3]-氧硫雜環(huán) 戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油醇縮丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小時(shí)，減壓濃縮，向殘留物 中加入二氯甲烷，用水洗滌，減壓濃縮干，加入石油醚，攪拌，過(guò)濾，石油醚洗滌，干燥，得類(lèi) 白色固體；(4)拉米夫定的合成將(2札5幻-5-(胞嘧啶-1 ‘_基)-[1，3]_氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-R-(-)_甘油醇縮 丙酮酯和四氫呋喃混合，攪拌溶解，緩慢滴加氫氧化鈉溶液和硼氫化鈉的水溶液，滴完后， 室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH = 4-5，再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到中性，減壓濃縮 干，加入乙醇溶解，過(guò)濾，除去無(wú)機(jī)鹽，將濾液濃縮干，用乙醇重結(jié)晶得白色粉末狀晶體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中三乙胺與石油醚組成的混 合液中體積比為1 50。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(4)中氫氧化鈉和硼氫化鈉溶液 的濃度均為10% (g/ml)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于用10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH= 4-5，再 用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到中性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拉米夫定化合物及其新制法，采用一種新的手性誘導(dǎo)試劑R-(-)-甘油醇縮丙酮，在堿性條件下脫去該保護(hù)基得到目的產(chǎn)物拉米夫定，在反應(yīng)中更容易脫保護(hù)，而反應(yīng)條件更溫和，得到的產(chǎn)物純度更高。通過(guò)本發(fā)明的方法可以使拉米夫定產(chǎn)物收率大大提高，由于R-(-)-甘油醇縮丙酮價(jià)格低廉，大大降低了本發(fā)明方法的成本，得到的產(chǎn)物純度高，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D411/04GK101805335SQ201010158830
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者胡建榮 申請(qǐng)人:胡建榮