專利名稱：含有烴基硼酸絡(luò)合物的抗生素和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素且涉及抗細菌和抗真菌化合物及其用途的領(lǐng)域。本發(fā)明也提供 用于制備和使用所述抗生素及其醫(yī)藥組合物的方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個標(biāo)志是與細菌和真菌感染有關(guān)的發(fā)病率和死亡率有所降低。然 而，常規(guī)抗生素的濫用和感染性細菌群體的自然選擇導(dǎo)致多數(shù)細菌感染物對多數(shù)抗生素藥 劑制劑的各種程度抗藥性的發(fā)展。在諸如MRSA(耐多藥葡萄球菌A)的嚴重病例中，一種或 僅少數(shù)抗生素是目前有效的。另外，免疫缺陷綜合癥的存在導(dǎo)致條件性感染的額外發(fā)病從 而需要加強抗生素治療。因此，不斷需要新的醫(yī)療技術(shù)、更有效的抗生素化合物，尤其是用于治療對目前可 獲得的療法有抗力的細菌感染。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明涉及抗生素化合物。本發(fā)明的抗生素化合物為烴基硼酸酯衍生物， 尤其是烴基硼酸絡(luò)合物，且包括諸如羥基喹啉、吡啶羧酸和咪唑衍生物的化合物。本發(fā)明也提供了作為醫(yī)藥組合物的抗生素化合物，所述組合物可投予動物，最優(yōu) 選的是人類，用來治療細菌或真菌病原學(xué)的疾病或免疫受損或虛弱狀態(tài)的動物(最優(yōu)選的 是人類)體內(nèi)細菌或真菌機會性感染。在優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明的化合物為那些具有本文揭示的優(yōu)選取代基的由式1 或式2所給出結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明也提供了用于制備抗生素化合物及其醫(yī)藥組合物的方法，及使用所述抗生 素來治療的方法。本發(fā)明的抗生素化合物和醫(yī)藥組合物的套件和封裝實施例也涵蓋于其 中。本發(fā)明也涉及使用本文所揭示的抗生素化合物來治療感染(優(yōu)選的為細菌及/或 真菌感染)的方法。
具體實施例方式本發(fā)明提供用于治療及/或預(yù)防細菌感染的抗生素，尤其是抗細菌和抗真菌化合 物。 本發(fā)明包含具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
式 1其中B為硼，0為氧，m為0、1或2，其中R*和各自獨立選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(C1-C4)、經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的環(huán)烷基(C3-C6)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的芐基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)，且其中ζ為0或1且當(dāng)ζ為1時，A為CH、CR10或N，且其中D 為 N、CH 或 CR12，且其中E為H、0H、烷氧基或N-(嗎啉基)乙氧基且其中r為1或2，且其中當(dāng)r為1時，G為=0(雙鍵氧)且當(dāng)r為2時，各G獨 立為H、甲基、乙基或丙基，其中R12 選自(CH2)k0H(其中 k = 1、2 或 3)、CH2NH2, CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、 CO2H, CO2 烷基、CONH2, 0H、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2 烷基、SO3H, SCF3> CN、鹵 素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基，3*-氨基，NH2SO2 及 CONH2,且其中J為CRltl或N且其中R9、Rltl及R11各自獨立選自由如下各物組成的群氫、烷基、(CH2)nOHfc = 1 至 3)、CH2NH2, CH2NH 烷基、CH2N(烷基)2、鹵素、CHO、CH = NOH、CO2H, CO2-烷基、S-烷基、 SO2-烷基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3> SCF3> NO2, SO3H 及 0H，包含其鹽，尤其是所有醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在式1或2的優(yōu)選實施例中，R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(C1-C4) 或R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(C1-C4)。在式1或2的優(yōu)選實施例中，R*和R**中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基 (C3-C6)或R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基(C3-C6)。在式1或2的優(yōu)選實施例中，R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基或R* 和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基。在另一優(yōu)選實施例中，所述乙烯基具有如下結(jié) 構(gòu) 其中R1、R2及R3各自獨立選自由如下各物組成的群氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳 基、芐基、經(jīng)取代的芐基，(CH2) k0H (其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、 CO2H, CO2 烷基、CONH2,、S-烷基、S-芳基、SO2 烷基、SO3H, SCF3> CN、鹵素、CF3 及 NO20在式1或2的優(yōu)選實施例中，R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基或R*和 R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基。在其另一優(yōu)選實施例中，炔基具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1選自由如下各物組成的群氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芐基、經(jīng)取代的 芐基、(CH2) k0H)(其中 k = 1、2 或 3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、H2N (烷基)2、CO2HXO2 烷基、CONH2、 S-烷基、S-芳基、SO2 烷基、SO3H, SCF3> CN、鹵素、CF3 及 N02。在式1或2的優(yōu)選實施例中，R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基或R*和
R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在其另一優(yōu)選實施例中，苯基具有如下結(jié)構(gòu)
的烷基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2)k0H(其中k = 1、2或3)、CH2NH2,、CH2NH-烷基、CH2N(烷 基)2、CO2H, CO2烷基、CONH2, CONH烷基、CON(烷基)2、0H、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、 S-芳基、SO2 烷基、S03H、SCF3> CN、鹵素、CF3、N02、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、 OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N (烷基)2、唑烷_2_基或經(jīng)烷基取代的唑烷_2_基。在式1或2的優(yōu)選實施例中，R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芐基或R*和
R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芐基。在其另一優(yōu)選實施例中，芐基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7及R8各自獨立選自由如下各物組成的群燒基、芳基、經(jīng)取代的芳 基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、 CO2H, CO2烷基、CONH2, CONH烷基、CON(烷基)2、0H、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、 SO2 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3、N02、NH2、2。-氨基、3。-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH 烷基、OCH2CH2N (烷基)2、唑烷-2-基或經(jīng)烷基取代的唑烷-2-基。在式1或2的優(yōu)選實施例中，R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)或R*和
R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。在其另一優(yōu)選實施例中，所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中χ = CH = CH，N = CH、NR13 (其中R13 = H、烷基、芳基、或芐基)、0或S且其中γ = CH或N且其中R1、! 2及R3各自獨立選自由如下各物組成的群氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、 CO2H, CO2 烷基、C0NH2、S-烷基、S-芳基、SO2 烷基、S03H、SCF3> CN、鹵素、CF3 及 N02。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)也使得發(fā)生可獲得結(jié)構(gòu)(式IB和2B)的溶劑相互作用，所述結(jié)構(gòu) 包括來自在合成程序和治療使用期間經(jīng)本發(fā)明的化合物所作用的溶劑的原子。因此，所述 溶劑結(jié)構(gòu)可尤其使其自身逐漸進入本發(fā)明化合物的硼原子與氮原子之間，由此產(chǎn)生比本文 所揭示的結(jié)構(gòu)大一或兩個原子的環(huán)。舉例來說，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)的硼環(huán)包含5個原子，例如包 含所述硼、氮、氧和2個碳，溶劑原子逐漸進入硼原子與氮原子之間將產(chǎn)生7元環(huán)。在一實 例中，使用羥基或氨基溶液可產(chǎn)生在環(huán)硼原子與氮原子之間含有氧或氮的結(jié)構(gòu)以增加環(huán)大 小。本發(fā)明清楚地涵蓋所述結(jié)構(gòu)，其中R***為H或烷基。 式1(溶劑加合物)式2(溶劑加合物)如本文所用，以下術(shù)語具有所規(guī)定的含義本發(fā)明中“烷基”、“低碳烷基”及"C1-C6烷基”意謂具有1-6個碳原子的直鏈或支 鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、 新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。本發(fā)明中“烷氧基”、“低碳烷氧基”及"C1-C6烷氧基”意謂具有1-6個碳原子的直 鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。本發(fā)明中術(shù)語“鹵素”意謂氟、溴、氯及碘。本發(fā)明中例如C3-C7環(huán)烷基的“環(huán)烷基”意謂具有3-7個原子的環(huán)烷基，諸如環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。在所述C3-C7環(huán)烷基中，優(yōu)選的是在C5-C7環(huán)烷基，一 或兩個成環(huán)碳原子可視情況經(jīng)諸如硫、氧或氮的雜原子置換。所述基團的實例為哌啶基、哌 嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、惡唑烷基、全氫化氮雜卓基(perhydroaz印inyl)、全氫 化氧氮雜卓基(perhydrooxazapinyl)、氧雜環(huán)庚烷基及全氫化氧雜環(huán)庚烷基。具有經(jīng)氮或 氧置換的元的C3和C4環(huán)烷基包括氮丙啶基、氮雜環(huán)丁二烯基、氧雜丁環(huán)基及環(huán)氧乙烷基。“芳基”意謂具有其中至少一個為芳香環(huán)的單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯)或 多稠環(huán)的芳香碳環(huán)基(例如1，2，3，4_四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)，所述芳香碳環(huán)基視情 況經(jīng)商素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三氟甲基、低碳酰氧基、芳基、雜芳基及羥基 單、雙或三取代。優(yōu)選的芳基包括各視情況如本文所定義經(jīng)取代的苯基及萘基?！半s芳基”意謂一或多個5-、6_或7-元環(huán)的芳香環(huán)系統(tǒng)，其中含有至少一及高達 四個選自氮、氧或硫的雜原子。所述雜芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、 (異)惡唑基、吡啶基、嘧啶基、(異)喹啉基、二氮雜萘基(napthyridinyl)、苯并咪唑基及苯并惡唑基。優(yōu)選的雜芳基為噻唑基、嘧啶基(優(yōu)選的為嘧啶-2-基)、及吡啶基。其它優(yōu) 選的雜芳基包括1-咪唑基、2-噻吩基、1-或2-喹啉基、1-或2-異喹啉基、1-或2-四氫異 喹啉基、2-或3-呋喃基及2-四氫呋喃基。 “配位體”意謂當(dāng)附加作為硼酸酯部分時可與劉易斯(Lewis)酸性硼中心形成配價 鍵的含氮芳香系統(tǒng)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知所述配位體。實例顯示于如下結(jié)構(gòu)中。 本發(fā)明的化合物已應(yīng)用于抑制諸如細菌DNA甲基移換酶的關(guān)鍵微生物酶。本文所 揭示的許多化合物為微生物甲基移換酶的選擇性抑制劑，而不抑制哺乳動物體內(nèi)的甲基移 換酶。然而，本發(fā)明化合物的抗細菌及抗真菌活性不受限于所述酶抑制活性，也并非為對所 述治療活性非常必要的當(dāng)前作用。本發(fā)明也提供了本文所揭示作為醫(yī)藥組合物的化合物的實施例。本發(fā)明的醫(yī)藥組 合物可經(jīng)本身已知的方式制得，例如借助于常規(guī)混合、溶解、?；?、糖衣丸化、細磨、乳化、封 膠、包埋(entrap)或凍干法。因此，根據(jù)本發(fā)明，所用的醫(yī)藥組合物可使用一或多種生理學(xué)可接受的載劑以常 規(guī)方式來調(diào)配，所述載劑包含促進將活性化合物處理成醫(yī)藥學(xué)上可使用的制劑的賦形劑和 助劑。適當(dāng)?shù)恼{(diào)配物視所選投藥路徑而定。無毒醫(yī)藥鹽類包含酸類的鹽，諸如氫氯酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯 磺酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、氫碘酸；烷酸的鹽， 諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中η為0_4 ；及其類似物。無毒醫(yī)藥堿加成鹽包括堿類的鹽， 諸如鈉、鉀、鈣、銨及功能等效物。所述領(lǐng)域技術(shù)人員將了解廣泛多種無毒的醫(yī)藥學(xué)上可接 受的加成鹽。用于注射的本發(fā)明化合物可于適當(dāng)水溶液中調(diào)配，諸如生理學(xué)可相容的緩沖液， 諸如漢克氏(Hanks' s)溶液、林格氏(Ringer' s)溶液或生理鹽水緩沖液。對于經(jīng)黏膜 的及經(jīng)皮給藥而言，在調(diào)配物中使用適于滲透屏障的滲透劑。所述滲透劑在所屬領(lǐng)域一般 已知。對于口服投藥而言，化合物可易于通過將活性化合物與此項技術(shù)中已知的醫(yī)藥上 可接受的載劑組合來調(diào)配。所述載劑能夠使本發(fā)明化合物調(diào)配成供擬受治療患者口服攝取 的片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及諸如此類。供口服使用的醫(yī)藥制劑可 使用固體賦形劑獲得，視情況可在加入合適的助劑(若需要)后研磨所得混合物，并處理顆
8_羥基喹啉
羥基苯并昧唑
8-羥基喹啉-2-羧酸吡啶銳酸
fntWS-f"-鉉酸)?；旌衔铮垣@得片劑。合適的賦形劑尤其為填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山 梨醇；纖維素制劑，諸如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要可加入崩 解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)?？煽诜褂玫尼t(yī)藥制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊、以及由明膠和增塑劑 (例如甘油或山梨醇)制成的軟密封膠囊。推入配合膠囊可含有活性成份與諸如乳糖等填 料、諸如淀粉等粘合劑、及/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂等潤滑劑及視情況穩(wěn)定劑的混合物。 在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于合適的液體中，諸如脂肪油、液態(tài)石蠟或液態(tài)聚乙 二醇。另外可加入穩(wěn)定劑。所有用于口服投藥的調(diào)配物應(yīng)當(dāng)為適合所述投藥方式的劑型。 對于口腔投藥而言，組合物可采用以為常規(guī)方式調(diào)配的片劑或錠劑形式。對于吸入投藥而言，借助使用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二 氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體)，可通過加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴射形式方便 地遞送根據(jù)本發(fā)明所用的化合物。對于加壓氣溶膠而言，可通過提供一遞送計量量的閥門 來確定劑量單位。膠囊和吸入器中使用的(例如)明膠藥筒可調(diào)配成含有一由所述化合物 及合適粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)形成的粉末混合物?；衔锟山?jīng)調(diào)配用于通過注射的非經(jīng)腸投藥，例如通過彈丸注射或持續(xù)輸注。用 于注射的調(diào)配物可以加入防腐劑的單位劑型形式呈現(xiàn)，例如在安瓿或多劑量容器中。組合 物可采用如下形式懸浮液、溶液或于油狀或含水媒劑中的乳液，并可含有調(diào)配劑，諸如懸 浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑。用于非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥調(diào)配物包括可溶于水形式的活性化合物的水溶液。另外， 活性化合物的懸浮液可制成適當(dāng)油狀注射懸浮液。合適的親脂溶劑或媒劑包括諸如芝麻油 的脂油，或諸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯，或脂質(zhì)體。含水注射用懸浮液可含有 增加懸浮液黏度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉，山梨醇或葡聚糖。懸浮液也可視情況含有合 適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度的試劑以允許制備出高濃度溶液?；蛘?，活性成份可為粉 末形式以在使用前與(例如)無菌無致熱原的水的合適媒劑組成在一起。也可將化合物調(diào) 配成(例如)含有常規(guī)栓劑基礎(chǔ)物的直腸用組合物，諸如可可油或其它甘油脂。除先前所述的調(diào)配物之外，也可將化合物調(diào)配成長效制劑。所述長效調(diào)配物可通 過注入(例如皮下或肌肉內(nèi))或肌肉內(nèi)注射來投藥。因此，舉例而言，化合物可與合適的聚 合材料或疏水材料(例如作為于可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起調(diào)配，或作為 微溶衍生物，例如微溶鹽。用于本發(fā)明疏水化合物中的醫(yī)藥載劑為助溶劑系統(tǒng)，包含芐醇、非極性表面活性 劑、可可混溶于水的有機聚合物及水相。所述助溶劑系統(tǒng)可為VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD為3% 重量/體積芐醇、8%重量/體積非極性表面活性劑多山醇酯80及65%重量/體積聚乙二 醇300的溶液，接近純乙醇的體積。VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD 5W)由于水溶液中的以5%右 旋糖1 1稀釋的VPD組成。此共溶劑系統(tǒng)很好地溶解疏水化合物，并且全身投藥時其自 身產(chǎn)生低毒性。當(dāng)然，共溶劑系統(tǒng)的比例可在不破壞其溶解度及毒性特征的情況下顯著變 化。此外，共溶劑組份的識別可不同例如，可使用其它低毒性非極性表面活性劑來代替多 山醇酯80 ；聚乙二醇的粒度級大小可不同；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如 聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可代替右旋糖。
或者，可采用其它用于疏水醫(yī)藥化合物的傳送系統(tǒng)。脂質(zhì)體與乳液是疏水性藥物 的傳送媒劑或載劑的熟知實例。盡管以較大的毒性作為代價，但是也可采用諸如二甲基亞 砜的特定有機溶劑。另外，可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)來傳送化合物，諸如含有治療劑的固體疏水 性聚合物的半滲透基質(zhì)。各種持續(xù)釋放材料已確定并為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。持續(xù)釋放 膠囊可視其化學(xué)性質(zhì)而定，釋放化合物時間為幾周高達超過100天。視治療劑的化學(xué)性質(zhì) 和生物穩(wěn)定性而定，可采用使蛋白質(zhì)和核酸穩(wěn)定的額外策略。醫(yī)藥組合物也可包含合適的固體或凝膠相載劑或賦形劑。所述載劑或賦形劑的實 例包括(但不限于)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇的 聚合物。可提供本發(fā)明的化合物作為具有醫(yī)藥學(xué)上相容的平衡離子的鹽類。醫(yī)藥學(xué)上相容 的鹽類可以許多酸來形成，包括(但不限于)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀 酸、磷酸、氫溴酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二 酸、氫碘酸、諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中η為0_4的烷酸及其類似物。鹽更易溶于為相 應(yīng)游離堿形式的含水或其它質(zhì)子溶劑。非毒性醫(yī)藥堿性加成鹽包含諸如鈉、鉀、鈣、銨的堿 性鹽及其類似物。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將識別廣泛多種非毒性醫(yī)藥學(xué)上可接受的加成鹽。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物可經(jīng)多種手段來調(diào)配和投用，包含全身、局限或局 部投藥。調(diào)配和投藥技術(shù)可發(fā)現(xiàn)于“Remington ‘ sPharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA中?？蛇x擇投藥模式以最大程度地傳送至所要的身體靶部位。 投藥的合適路徑可包括(例如)經(jīng)口、直腸、經(jīng)黏膜、經(jīng)皮、或經(jīng)腸投藥；非經(jīng)腸傳送包括肌 肉內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射?；蛘撸蓪⒒衔镆跃植慷侨淼姆绞酵队?，例如經(jīng)由將一般于長效或持續(xù)釋 放調(diào)配物中的化合物直接注射至特定組織。適用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包括含有達成其預(yù)期目的有效量的活性成份的組合 物。更特定而言，治療有效量意謂有效預(yù)防待治療的受驗者所存在癥狀的發(fā)展或?qū)⑵錅p緩 的量。尤其根據(jù)本文所提供的詳細說明，有效量的確定為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的一般能力。對于本發(fā)明的方法中所用的化合物而言，治療有效劑量可如本文所揭示的細胞培 養(yǎng)分析來初步評估。舉例而言，可以動物模式來調(diào)配劑量以實現(xiàn)包含如細胞培養(yǎng)確定的 EC5tl (有效劑量增加50% )的循環(huán)濃度范圍，意即實現(xiàn)細菌細胞生長的最大抑制一半的測試 化合物濃度。所述信息可用于更精確確定人類適用劑量。然而，將了解任何特定患者的特定劑量水平將視多種因素而定，包括所采用特定 化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥路徑及排出速率、藥 物組合、所治療特定疾病的嚴重性及主治醫(yī)生的判斷。對于向非人的動物投藥而言，也可將藥物或含有藥物的醫(yī)藥組合物添加至動物飼 料或飲用水中?？煞奖愕匾灶A(yù)定劑量的藥物來調(diào)配動物飼料和飲用水產(chǎn)物，以便動物在進 食時攝入適當(dāng)量的藥物。也可方便地在動物食用前立刻將含有藥物地預(yù)混合料加入飼料或 飲用水中。本發(fā)明的優(yōu)選化合物將具有特定的藥理學(xué)性質(zhì)。所述性質(zhì)包括(但不限于)口服 生物利用率、低毒性、低血清蛋白結(jié)合及活體外和活體內(nèi)理想的半衰期?？墒褂梅治鰜眍A(yù)測 這些所要藥理學(xué)性質(zhì)。用于預(yù)測生物利用率的分析包括經(jīng)人類腸單層細胞(包括惡_2單層細胞)輸送?？勺园椎鞍捉Y(jié)合分析來預(yù)測血清蛋白結(jié)合。所述分析描述于Oravcova等 人(1996，J. Chromat. B 677:1-27)的評論中?；衔锇胨テ诜幢扔诨衔飫┝款l率。化 合物活體外半衰期可自 Kuhnz 和 Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998)第 26卷，第1120-1127頁)所述的微生物半衰期分析來預(yù)測。所述化合物的毒性和療效可通過細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游锏臉?biāo)準(zhǔn)藥品程序來確定，例 如確定LD5tl (50%群體致死劑量)和ED5tl (50%群體治療有效劑量)。毒性劑量與治療有效 劑量之比為治療指數(shù)且其可以表示成LD5tl與ED5tl的比。呈現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物為優(yōu)選 的。由所述細胞培養(yǎng)分析及動物研究獲得的資料可用于調(diào)配人類使用的劑量范圍。所述化 合物的優(yōu)選劑量在包括具有少量或無毒性的ED5tl循環(huán)濃度范圍之內(nèi)。所述劑量可視所用 劑型和所用投藥途徑在所述范圍內(nèi)變化。所述特定調(diào)配物、投藥路徑和劑型可由不同醫(yī)生 鑒于患者情況來選擇。(參看，例如Fingl等人，1975，在"The Pharmacological Basisof Therapeutics“,第 1 章，第 1 頁)?？蓚€別地調(diào)整劑量和時間間隔來供給活性部分血漿含量，所述血漿含量足以維持 抑制細菌細胞生長的作用。一般患者全身投藥劑量范圍為100-2000mg/日。劑量范圍一般 按照患者身體表面積為50-910mg/m2/日來規(guī)定。通常平均血漿含量應(yīng)保持在0. I-IOOOpM 內(nèi)。在局部投藥或選擇性攝取的情況下，化合物局部有效濃度與血漿濃度無關(guān)。本發(fā)明化合物適用于作為治療動物和人類疾病的抗生素，所述疾病包括(但不限 于)放線菌病、炭疽病、細菌性痢疾、肉毒桿菌中毒、布魯氏菌病、蜂窩組織炎、霍亂、結(jié)膜 炎、膀胱炎、白喉、細菌性心膜炎、會厭炎、腸胃炎、鼻疽、淋病、軍團病、鉤端螺旋性病、細菌 性腦膜炎、鼠疫、細菌性肺炎、產(chǎn)后膿毒病、風(fēng)濕熱、落磯山斑疹熱、猩紅熱、鏈球菌咽炎、梅 毒、破傷風(fēng)、肺結(jié)核、兔熱病、傷寒、斑疹及百日咳。在包括專利的本申請案的所有論文及參考文獻中的揭示內(nèi)容均以引用的方式并 入本文中。本發(fā)明的化合物包含新穎類型的廣譜抗生素。為本發(fā)明抑制劑的抗菌活性提 供合適目標(biāo)的醫(yī)學(xué)重要的細菌種包含.革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria), 包含諸如葡萄球菌(Staphylococcus)種及鏈球菌(Sti^ptococcus)種的球菌(cocci)； 抗酸菌，包含分枝桿菌(Mycobacterium)種；桿狀菌(bacilli)，包含桿菌(Bacillus) 種、棒狀桿菌(Corynebacterium)種及梭狀芽胞桿菌(Clostridium)種；絲狀菌 (filamentous bacteria),包含方文線菌(Actinomyces)禾中及鏈霉菌(Streptomyces)禾中； 革蘭氏陰性細菌(gram-negativebacteria)，包含諸如奈瑟氏菌(Neisseria)種及不動 桿菌(Acinetobacter)種的球菌；桿狀菌，諸如假單胞菌(Pseudomonas)種、布魯氏菌 (Brucella)種、土壤桿菌(Agrobacterium)種、博爾德氏桿菌(Bordetella)種，埃希氏 桿菌(Escherichia)種，志賀氏菌(Shigella)種、耶爾森氏菌(Yersinia)種、沙門氏菌 (Salmonella)種、克雷伯氏桿菌(Klebsiel la)種、腸桿菌(Enterobacter)種、嗜血桿菌 (Haemophilus)種、巴斯德氏菌(Pasteurella)種及鏈桿菌(Sti^ptobacillus)種；螺旋體 (spirochetal)種、彎曲桿菌(Campylobacter)種、弧菌(Vibrio)種；及包含立克次氏體 (Rickettsiae)禾中(Chlamydia)禾中白勺(intracellular bacteria)。為本發(fā)明抗生素目標(biāo)的特定細菌種包含金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)；化月農(nóng)性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)；月市炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae) ；Entemcoccus faecalis ； 腸球菌(Enterococcusfaecium)；炭疽桿菌(Bacillus anthracis)；鳥型分枝桿菌 (Mycobacterium avium)、結(jié)核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii)；白喉桿菌(Corynebacterium diphtheria) ；Clostridium periringens ；肉毒桿菌(Clostridium botulinum)；破傷風(fēng)桿菌(Clostridium tetani)； 淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)；腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)； 綠月農(nóng)桿菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜月市軍團菌(Legionella pneumophila)；大腸 桿菌(Escherichia co li)；鼠疫桿菌(Yersinia pestis)；流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)；幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)；胎兒彎曲菌(Campylobacterfetus)； 空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni)、霍亂菌(Vibriocbolerae)；副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus) ；Trepomenapallidum ；衣氏放線菌(Actinomyces israelii)；普氏立 克次氏體(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次體(Rickettsiarickettsii)；沙目艮衣 原體(Chlamydia trachomatis)；鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)；牛布魯氏桿菌 (Brucella abortus)；根癌土壤桿菌(Agrobacteriumt umefaciens)及土拉弗朗西其Jf菌 (Francisella tularensis)0在進行本發(fā)明的方法時，自然應(yīng)了解所涉及的特定緩沖液、培養(yǎng)基、試劑、細胞培 養(yǎng)條件及其類似物不欲受到限制，但應(yīng)包含于其中以便包括所屬領(lǐng)域技術(shù)人員識別的所有 相關(guān)材料為所關(guān)注的或在已進行討論的特定上下文中有價值。舉例而言，經(jīng)?？赡芤粤硪?種物質(zhì)代替一緩沖液系統(tǒng)或培養(yǎng)基且仍達到類似(若不相同)結(jié)果。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員具 有充足的與所述系統(tǒng)及方法學(xué)有關(guān)的知識以便不經(jīng)過度實驗即可使用本文揭示的方法和 程序使所述代替作用視情況服務(wù)于其目的。本發(fā)明將在如下非限制性實例中進行更細節(jié)的描述。應(yīng)了解所述方法和實例不以 任何方式將本發(fā)明限制于本文所述的實施例，且所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將明白其它實施例和用 途。本發(fā)明的化合物以國家臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(NCCLS)的每一條準(zhǔn)則和程序 來評估其抗菌活性(參看，NCCLS Document M7-A3,1993-Antimicrobial Susceptibility Testing)。MIC測定協(xié)議以下是有用的MIC測定協(xié)議1.將待測試的約2. 5mg化合物置于冷凍小瓶中稱重。2.因而，通過向相應(yīng)樣品中加入DMSO制得5mg/ml儲備溶液。3.因而，通過使用所述5mg/ml儲備溶液且加入無菌蒸餾水制得256 μ g/ml工作 液。4.將Beckman 2000自動工作臺編程為承載含有肉湯及如下化合物的96孔板-將ΙΟΟμ1適當(dāng)?shù)娜鉁尤牍苤?-11-將200μ1適當(dāng)?shù)娜鉁尤牍苤?2-將100μ 1于256 μ g/ml工作溶液中的化合物加入管柱1 (每行一種化合物)-管柱1-10完成兩倍連續(xù)稀釋
-管柱11作為生長對照組5.將來自貯存于-80°C下的儲備瓶中的10個生物體涂于盤中，且于34°C下培育 24小時。接著將所述生物體亞培養(yǎng)并在34°C下培育24小時。-將所述接種體首先于無菌蒸餾水中制備，其在620nm波長時具有0. 09-0. 11的吸收率-將1/100稀釋液置于適當(dāng)?shù)娜鉁?將100μ 1含有生物體的肉湯加入管柱1-11中-將管柱12作為空白對照組6.在34°C下將整個96孔板培育24小時。接著使用Beckman自動化平板閱讀器 讀取650nm波長下的所述96孔板。通過計算生長對照組(管柱11)與空白對照組(管柱 12)來測定MIC。烴基硼酸酯絡(luò)合物使用此程序以獲得下表中的結(jié)果。表1至4列舉了化合物10至123的代表性微 生物資料，MIC(最小抑制濃度)的值是由微生物/毫升來表示。因此，本發(fā)明提供通常稱作烴基硼酸絡(luò)合物的抗生素，最優(yōu)選的是雙取代烴基硼 酸衍生物。以若干形式完成本發(fā)明化合物的合成。反應(yīng)流程#1顯示中間物烴基硼酸的合成， 且其隨后轉(zhuǎn)化成所要的烴基硼酸絡(luò)合物。當(dāng)R*和R**相同時，2當(dāng)量芳基鹵化鎂(或芳基 鋰)與三烷基硼酸酯反應(yīng)，接著經(jīng)酸性水解產(chǎn)生所要烴基硼酸5。當(dāng)R*和不同時，1當(dāng) 量烷基鹵化鎂(或烷基鋰)與適當(dāng)?shù)姆蓟?二烷氧基)硼烷(4)、雜芳基(二烷氧基)硼烷 或烷基(二烷氧基)硼烷(烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基部分)反應(yīng)，接 著經(jīng)酸性水解產(chǎn)生高產(chǎn)率的不對稱烴基硼酸6。當(dāng)適用時，乙烯基酯(3，T =無、CH2, CMe2) 與適當(dāng)?shù)挠袡C鋰或有機鎂反應(yīng)物的反應(yīng)為方便的。如流程1所示，通過自前體烴基硼酸與1當(dāng)量所要雜環(huán)配位體在合適溶劑(即乙 醇、異丙醇、二氧己烷、醚、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃)中反應(yīng)得到 烴基硼酸絡(luò)合物。 在特定情況下，本發(fā)明化合物可含有一或多種不對稱碳原子，由此化合物可以不 同的立體異構(gòu)體形式存在。所述化合物可為(例如)消旋體或光學(xué)活性形式。在這些情況 中，單對映異構(gòu)體(即視情況活性形式)可經(jīng)不對稱合成或拆解消旋體得到。例如，可經(jīng)諸 如在拆解劑存在的條件下結(jié)晶或使用(例如)手性HPLC柱層析的常規(guī)方法完成拆解消旋 體。本發(fā)明的代表性化合物包括(但不限于)本文揭示的化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的酸和堿加成鹽。此外，若本發(fā)明化合物是作為酸加成鹽得到的，則游離堿可通過堿化酸式 鹽的溶液得到。反之，若產(chǎn)物為游離堿，尤其為醫(yī)藥學(xué)上可接受的加成鹽的加成鹽，則可根 據(jù)從堿式化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序通過使游離堿溶解于合適有機溶劑并以含酸溶 液處理而制得。在一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明化合物包含化合物10-123(表1、2、3和4)及其
變體中的任一個。
650.5724762本發(fā)明也涵蓋本發(fā)明化合物的?；八?。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解可用于制備本 發(fā)明化合物的無毒醫(yī)藥學(xué)上可接受加成鹽和?；八幍母鞣N合成方法。表1、2和3也含有對各表末尾所列已知抗生素的抑制活性。鍾Varian AS 400分光計記錄了質(zhì)子NMR，且據(jù)報導(dǎo)四甲基硅烷的化學(xué)位移為 δ (ppm)值域下移。在Micromass Quattro II上測定質(zhì)譜。實例號指的是化合物。乙二醇烴基硼酸酯的形成(化合物3，T-無)一般程序于氮下將烴基硼酸溶解于無水THF或無水二乙醚(-10ml/g)。向反應(yīng)中添加乙二 醇(1摩爾當(dāng)量)并將反應(yīng)加熱至回流歷時1至4小時。將反應(yīng)冷卻至室溫且減壓下移除 溶劑，剩下呈油狀或固體狀的乙二醇酯。在獲得油或溶解于己烷的固體的情況下，添加無水 己烷且將其于減壓下移除。接著將產(chǎn)物置于高度真空下歷時若干小時。在獲得未溶解于己 烷中的固體時，將固體過濾收集且以冷己烷洗滌。3-苯腈烴基硼酸乙二醇酯(3a)于氮下將3-苯腈烴基硼酸(lg，6. 8mmol)溶解于無水THF(IOml)中。添加乙二醇 (379 μ L，422mg, 6. 8mmol)并將反應(yīng)加熱至回流歷時4小時，接著將其冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn) 式蒸發(fā)器移除THF以產(chǎn)生白色固體。添加冷己烷并過濾收集產(chǎn)物以產(chǎn)生白色固體(1. 18g， 質(zhì)量，產(chǎn)率)。1H-NMRGOO. 058MHz, DMS0_d6) δ ppm 7. 92-8. 01 (3H, m)，7· 50-7. 64 (1Η, m)， 4. 35 (4H, s)3-烴基硼酸乙二醇噻吩酯(3b)在氮下將噻吩-3-烴基硼酸(lg，7. 8mmol)溶解于無水THF (IOml)中。添加乙二醇 (435uL,484mg,7. 8mmol)并將反應(yīng)加熱至回流歷時1小時，接著將其冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)器移除THF以產(chǎn)生白色固體。添加己烷，將所述固體溶解并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將其移除。將 產(chǎn)物置于高度真空下以產(chǎn)生棕黃色固體(1. 17g,97% )。1H-NMR(300. 058MHz, CDCl3) δ ppm 7. 93 (1H, s)，7. 3-7. 4 (2H, m)，4. 35 (4H, s)。自烴基硼酸乙二醇酯形成不對稱烴基硼酸(6)一般程序A 格林尼亞(Grignard)法在氮下將烴基硼酸乙二醇酯溶解于無水THF(10-20mL/g)中。將溶液在丙酮/干 冰浴中冷卻至_78°C或在冰/水浴中冷卻至0°C。將格式試劑(Grignard reagent) (0. 95 至1. 2摩爾當(dāng)量)逐滴添加至經(jīng)冷卻的溶液。將反應(yīng)溫至室溫并攪拌3-18小時。添加6N HCl (2ml/g)并于低壓真空中將溶劑移除。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3X 等體積)進行洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物， 將產(chǎn)物通過管柱層析法純化或不經(jīng)純化直接用于隨后步驟。替代方法若烴基硼酸產(chǎn)物含 有諸如胺或吡啶的堿性基團，則在室溫下攪拌3-18小時后加入水(2mL/g)并將pH值調(diào)整 至5-7。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3X等體積)來洗滌。將有機層干燥 (MgSO4)、過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，將所述產(chǎn)物經(jīng)管柱層析法純化或不經(jīng)純化用于隨后步驟。(4-苯腈)(3-氟苯基)烴基硼酸(6a)在氮氣下將4-苯腈烴基硼酸乙二醇酯(500mg，2.89mmol)溶解于無水THF中。 將此溶液在丙酮/干冰浴中冷卻至_78°C并將3-氟苯基溴化鎂(在THF中，1M) (2. 74mL, 2. 74mmol，0.95摩爾當(dāng)量)逐滴添加到所述冷溶液中。將該反應(yīng)緩慢升溫至室溫并攪拌18 小時。向該反應(yīng)中添加6N HCl(ImL)以產(chǎn)生混濁外觀并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除溶劑。將產(chǎn)物萃 取至二乙醚(20ml)中并用水(3X20mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器移除溶劑以產(chǎn)生油性固體粗產(chǎn)物。所述粗產(chǎn)物未經(jīng)純化而用于隨后步驟。一般程序B:(雜)芳基-鋰法在氮氣下及脫氣情況下將(雜)芳基-溴化物或碘化物溶解于無水THF(20至 30mL/g)中。將此溶液在丙酮/干冰浴中冷卻至_78°C并將存于THF或其它溶劑中的正丁 基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰(1.5至2. 4摩爾當(dāng)量)逐滴添加至經(jīng)冷卻溶液中，此通常 會導(dǎo)致溶液變?yōu)樯铧S色。在氮氣下將烴基硼酸乙二醇酯(1摩爾當(dāng)量)溶解于無水THF或 二乙醚(2-5mL/g)中。將存于THF中的烴基硼酸乙二醇酯逐滴添加至經(jīng)冷卻的芳基鋰溶液 中，此通常會導(dǎo)致溶液變成淺黃色。將反應(yīng)升溫至室溫并攪拌3至18小時。加入6N HCl (2 至4mL/g)并在低真空下移除溶劑。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3X等體積) 洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法將溶劑移除以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，將所述產(chǎn)物 經(jīng)柱層析法純化不經(jīng)純化用于隨后步驟。替代方法如果烴基硼酸產(chǎn)物含有諸如胺或吡瞭 等堿性基團，那么在室溫下攪拌3至18小時后添加水(2mL/g)并將pH值調(diào)整至5至7。將 產(chǎn)物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3X等體積)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾并 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法將溶劑移除以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析法純化或不經(jīng)純化用于隨 后步驟。(3-噻吩)(3-氯苯基)烴基硼酸(6b)在氮下將3-氯-溴苯(447yL，728mg，3. 8mmol)溶解于無水THF (15mL)中。將溶 液脫氣并在丙酮/干冰浴中冷卻至_78°C。將第三丁基鋰(THF中1. 7M) (4. 47mL, 7. 6mmol, 2摩爾當(dāng)量)逐滴加入經(jīng)冷卻的溶液導(dǎo)致溶液變成深黃色。將溶液在-78°C下邊攪拌邊使 3-噻吩烴基硼酸乙二醇酯(586mg)溶解于無水二乙醚(ImL)中。將所述烴基硼酸酯溶液逐 滴加入經(jīng)冷卻的溶液導(dǎo)致顏色變成淺黃色。將反應(yīng)溫至室溫并攪拌18小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 移除溶劑。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(IOmL)中并用水(2X10mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、 過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除溶劑以產(chǎn)生呈橙色油狀的粗產(chǎn)物。使產(chǎn)物經(jīng)管柱層析法(使用硅 膠和己烷乙酸乙酯5 1作為溶離劑)純化而產(chǎn)生呈清澈油狀的純產(chǎn)物(614mg，73%)。(3-氯苯基)乙烯基烴基硼酸(6c)(3-氯苯基)乙烯基烴基硼酸經(jīng)類似于通過將3-苯腈烴基硼酸乙二醇酯與乙烯基 鋰(vinyllithium)反應(yīng)來制備6b的方法制得。(3-氟-5-氯苯基)乙炔基烴基硼酸(6d)(3-氟-5-氯苯基)乙炔基烴基硼酸經(jīng)類似于通過將3-氟-5-氯苯基烴基硼酸乙 二醇酯與乙炔基鋰(ethynyllithium)反應(yīng)來制備6b的方法制得。(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸(6e)(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸經(jīng)類似于通過將2-噻吩基烴基硼酸乙二醇酯與4-甲基-3-氯苯基鋰反應(yīng)來制備6b的方法制得。(4-苯腈)乙炔基烴基硼酸(6f)(4-苯腈)乙炔基烴基硼酸經(jīng)類似于通過將4-苯腈烴基硼酸乙二醇酯與乙炔基鋰 反應(yīng)來制備6b的方法制得。(3-苯腈)環(huán)丙基烴基硼酸(6g)(3-苯腈)環(huán)丙基烴基硼酸經(jīng)類似于通過將3-氟苯基烴基硼酸乙二醇酯與環(huán)丙基 鋰反應(yīng)來制備6b的方法制得。(3-噻吩基)甲基烴基硼酸(6h)(3-噻吩基)甲基烴基硼酸經(jīng)類似于通過將3-噻吩基烴基硼酸乙二醇酯與甲基鋰 反應(yīng)來制備6b的方法制得。(4-吡啶基)苯基烴基硼酸(6i)(4-吡啶基)苯基烴基硼酸經(jīng)類似于通過將苯基烴基硼酸乙二醇酯與4-吡啶基鋰 反應(yīng)來制備6b的方法制得。(3-苯腈)(2-氟苯基)烴基硼酸(6 j)(3-苯腈)(2-氟苯基)烴基硼酸經(jīng)類似于通過將3-苯腈烴基硼酸乙二醇酯與 2-氟苯基鋰反應(yīng)來制備6b的方法制得。 通過有機金屬與硼酸三烷基酯反應(yīng)形成對稱烴基硼酸(5)雙(4-氯苯基)烴基硼酸(5a)(稈序C)以4-氯苯基溴化鎂(6. 75ml，醚中IM溶液)逐滴處理于無水四氫呋喃(THF，25ml) 中的硼酸三甲酯(0.37ml)冷溶液。在_78°C下將反應(yīng)混合物攪拌Ih并接著在室溫下攪拌 ISh0減壓移除溶劑。將所得殘余物與IOOmL醚和15mL 6N氫氯酸一起攪拌。分離有機層 并用醚(2X 100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌組合的有機層萃取物并將其經(jīng)無水硫酸鎂干 燥。移除溶劑產(chǎn)生淡黃色固體。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠(己烷醚=1 1)層析產(chǎn)生420mg烴基 硼酸。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ :5. 84 (s，OH)，7. 46 (d，4Η，Ar_H)，7. 72 (d，4Η，Ar_H)。雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸(5b)用類似于制備5a的方法，使3-氯_4_甲基苯基溴化鎂與硼酸三甲酯反應(yīng)得到標(biāo) 題化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。用類似于制備5a的方法，使3-氟_4_甲基苯基鋰與硼酸三甲酯反應(yīng)得到標(biāo)題化 合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。雙(3-氯-4-甲氧基苯基)烴基硼酸(5d)用類似于制備5a的方法，使3-氯_4_甲氧基苯基鋰與硼酸三甲酯反應(yīng)得到標(biāo)題 化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。雙(3-氟-4-甲氧基苯基)烴基硼酸(5θ)用類似于制備5a的方法，使3-氟_4_甲氧基苯基鋰與硼酸三甲酯反應(yīng)得到標(biāo)題 化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。通過使有機金屬與烷基(芳基)二烷氧基硼烷反應(yīng)形成不對稱烴基硼酸(6)(4-氯苯基)甲基_烴基硼酸(6k)(程序D)在-78°C下用注射器向4-氯苯基溴化鎂(5. 5ml，醚中的IM溶液)中添加二(異苯氧基)甲基硼烷(lml，0.78g)。在_78°C下將反應(yīng)混合物攪拌Ih并接著在環(huán)境溫度下攪 拌隔夜。以IOOml醚和15ml 6N氫氯酸逐滴處理反應(yīng)混合物并攪拌lh。將有機層分離并用 醚(2X 100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌組合的有機萃取物并使其經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減 壓移除溶劑產(chǎn)生1. Ig油。產(chǎn)物的1H NMR與(4-氯苯基)甲基烴基硼酸一致。(4-氟苯基)甲基烴基硼酸(6m)用類似于制備6k的方法，使4-氟苯基溴化鎂與二(異丙基)甲基硼烷反應(yīng)得到 標(biāo)題化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。(4-聯(lián)苯基)甲基烴基硼酸(6η)用類似于制備6k的方法，使4-聯(lián)苯基鋰與二(異苯氧基)甲基硼烷反應(yīng)得到標(biāo) 題化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。(3-氯-4-甲基苯基)甲基烴基硼酸(6ο)用類似于制備6k的方法，使3-氯-4-甲基苯基鋰與二(異苯氧基)甲基硼烷反 應(yīng)得到標(biāo)題化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基烴基硼酸(6d)用類似于制備6k的方法，使3-氯-4-甲氧基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷 反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。用類似于制備6k的方法，使4-二甲氨基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷反應(yīng) 得到標(biāo)題化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。(3-氯-4- 二甲氨基苯基)甲基烴基硼酸(6r)用類似于制備6k的方法，使3-氯-4- 二甲氨基苯基鋰與二( 丁氧基乙烯基)-硼 烷反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。通過硅膠層析法得到產(chǎn)物。雙(3-氯苯基)烴基硼酸4_(羥乙基)咪唑酯(121)向雙(3-氯苯基)烴基硼酸(0. 4g，1. 428mmol)的乙醇(IOml)溶液中添加4_(羥 乙基)咪唑鹽酸鹽(0. 191g，1. 428mmol)、碳酸氫鈉(0. 180g，2. 143mmol)并將反應(yīng)混合物在 室溫下攪拌18h。過濾移除鹽。將濾液濃縮并以己烷處理以產(chǎn)生固體產(chǎn)物，過濾收集所得產(chǎn) 物。(450mg，產(chǎn)率 84. 9% )雙(4-氯苯基)烴基硼酸4_(羥甲基)咪嗶酯(126)以類似于實例121中的方法，使雙(4-氯苯基)烴基硼酸與4-(羥甲基)咪唑鹽 酸鹽反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1芐基_4-(羥甲基)_咪嗶酯(127)向1-芐基-4-(羥甲基)咪唑(96mg，0. 521mmol)的甲醇(5ml)溶液添加雙 (3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸(121mg，0. 521mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。減 壓移除溶劑并用己烷處理殘余物以產(chǎn)生固體。通過過濾分離產(chǎn)物并用己烷洗滌以產(chǎn)生產(chǎn)物 (193mg,83% ) 1H 匪R(CDCl3) δ 2. 3 (s, 6Η, 2XCH3), 4. 8 (brs, 2H, CH2), 5. 1 (brs, 2Η, CH2), 6. 9-7. 4 (絡(luò)合物，13Η, Ar-H) ；MS (ES+) (m/z) 448. 78，MF C25H23BCl2N2O。雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1甲基_2-(羥甲基)_咪嗶酯(128)以類似于實例127中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與1_甲 基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。
M (3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1-乙基_2-(羥甲基)_咪唑酯(129)以類似于實例127中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與1_乙 基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1-甲基_4-(羥甲基)_咪唑酯(130)以類似于實例127中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與1_甲 基-4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸2-吡啶乙醇(131)以類似于實例121中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與2-吡啶乙醇 反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。雙(4-氯苯基)烴基硼酸2-吡啶甲醇(132)以類似于實例121中的方法，使雙(4-氯苯基)烴基硼酸與2-吡啶甲醇反應(yīng)得到 標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。雙(4-氟苯基)烴基硼酸2-吡啶甲醇(133)以類似于實例121中的方法，使雙(4-氟苯基)烴基硼酸與2-吡啶甲醇反應(yīng)得到 標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。羥基喹啉衍生物在5°C下攪拌于乙醇(Iml)和8_羥基喹啉(0. 105g)中的雙(3_氯苯基)烴基硼 酸(0. 18g)溶液。接著在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物并形成黃色固體沉淀。將反應(yīng)混合物 再攪拌四小時。將產(chǎn)物通過過濾分離、以己烷洗滌并空氣干燥以產(chǎn)生160mg絡(luò)合物。雙(3-氯苯基)烴基硼酸5-氟-8-羥基喹啉酯(12)以類似于實例10中的方法，使雙(3-氯苯基)烴基硼酸與5-氟-8-羥基喹啉反 應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。雙(3-氯苯基)烴基硼酸5-氯-8-羥基喹啉酯(13)以類似于實例10中的方法，使雙(3-氯苯基)烴基硼酸與5-氯-8-羥基喹啉反 應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。雙(3-氯苯基)烴基硼酸5-氰基-8-羥基喹啉酯(19)以類似于實例10中的方法，使雙(3-氯苯基)烴基硼酸與5-氰基-8-羥基喹啉 反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。(2-噻吩基)甲基烴基硼酸8-羥基喹啉酯(26)以類似于實例10中的方法，使(2-噻吩基)甲基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應(yīng)得 到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。(3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸8-羥基喹啉酯(36)以類似于實例10中的方法，使(3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸與8-羥基喹啉 反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。(3-苯腈)乙烯基烴基硼酸8-羥基喹啉酯(40)以類似于實例10中的方法，使(3-苯腈)乙烯基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應(yīng)得 到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。(2-氯苯基)乙炔基烴基硼酸8-羥基喹啉酯(43)
以類似于實例10中的方法，使(2-氯苯基)乙炔基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應(yīng) 得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。雙(乙炔基)烴基硼酸8-羥基喹啉(44) (XXI)以類似于實例10中的方法，使雙(乙炔基)烴基硼酸與8-羥基喹啉反應(yīng)得到標(biāo) 題化合物。所得產(chǎn)物為淺黃色晶體。(3-氟+苯某)環(huán)丙某烴某Mf 8-羥某喹啉酯(70)以類似于實例10中的方法，使(3-氟苯基)環(huán)丙基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應(yīng) 以得到標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為淺黃色晶體。在一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明包括本文詳細列舉的化合物，及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的 鹽和所述化合物中任一種的組合物，其中這些包含醫(yī)藥學(xué)上可接的載劑。具有表1、2、3 或4中所列任何化合物的結(jié)構(gòu)的化合物為最優(yōu)選的，尤其是具有化合物10至108、化合物 111-112或化合物116-120結(jié)構(gòu)的化合物。在所述化合物中，配位體也是本文所描述的，所 述配位體通過所指的活性基團與硼原子相連。本發(fā)明也涉及治療患者體內(nèi)微生物引起的疾病及/或預(yù)防易感患者體內(nèi)所述感 染的方法，所述方法包含向所述病人投用治療有效劑量的本發(fā)明的任何化合物，優(yōu)選的為 一或多種表1至4中所列的化合物。一方面，本發(fā)明的化合物具有抗細菌(即殺細菌)和 抗真菌(即殺真菌)活性。在一優(yōu)選實施例中，微生物為細菌，優(yōu)選的是革蘭氏陽性細菌，其中所述革蘭氏陽 性細菌選自由如下細菌組成的群的成員葡萄球菌種、鏈球菌種、桿菌種、分枝桿菌種、棒狀 桿菌種、梭狀芽胞桿菌種、放線菌種、腸球菌(Enterococcus)種和鏈霉菌種。在所述方法的另一實施例中，所述細菌為革蘭氏陰性細菌，優(yōu)選的是選自如下細 菌組成的群的細菌鮑氏不動桿菌種、奈瑟氏菌種、假單胞菌種、布魯氏菌種、土壤桿菌種、 博爾德氏桿菌種、志賀氏菌種、耶爾森氏菌種、沙門氏菌種、克雷伯氏桿菌種、腸桿菌種、嗜 血桿菌種、巴斯德氏菌種、鏈桿菌種、螺旋體種、彎曲桿菌種、弧菌種和幽門螺桿菌種。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施例中，所屬細菌為選自由如下細菌組成的群的成員金 黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無乳鏈球菌；肺炎鏈球菌； 糞腸球菌(Enterococcus faecalis)；腸球菌；炭疽桿菌；鳥型分枝桿菌；結(jié)核桿菌；鮑曼 不動桿菌(Acinetobacterbaumanii)；白喉桿菌；產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)；肉毒桿菌；破傷風(fēng)桿菌；淋病奈瑟氏菌；腦膜炎奈瑟氏菌；綠膿桿菌；嗜肺 軍團菌；大腸桿菌；鼠疫桿菌；流感嗜血桿菌；幽門螺桿菌；胎兒彎曲菌；空腸彎曲菌；霍亂 菌；副溶血性弧菌；Tr印omena pallidum ；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次體；沙 眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；牛布魯氏桿菌；根癌土壤桿菌和土拉弗朗西斯菌。
權(quán)利要求
一種具有式1結(jié)構(gòu)的化合物式1其中B為硼，O為氧，其中R*和R**各自獨立選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(C1 C4)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基(C3 C6)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芐基、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的苯基和經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)，且其中z為0或1且當(dāng)z為1時，A為CH、CR10或N，且其中D為N、CH或CR12，且其中E為H、OH、烷氧基或N (嗎啉基)乙氧基，且其中m為1或2，且其中當(dāng)m為1時G為＝O(雙鍵氧)且當(dāng)m為2時，各G獨立為H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH 烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S 烷基、S 芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2* 氨基、3* 氨基、NH2SO2和CONH2，且其中J為CR10或N且其中R9、R10及R11各獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、(CH2)nOH(n＝1、2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2 烷基、S 烷基、SO2 烷基、S 芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H及OH，包括其鹽。FSA00000093420600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(?！?。4) o
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和各為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(。「。4) o
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基 (C3~C6) 0
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和R**各為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基 (C3~C6) o
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和各為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中所述乙烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、 芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中 k = 1、2 或 3)、 CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、C02H、 C02 烷基、C0NH2、S-烷基、S-芳基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3 及 N02。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和R**各為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物，其中所述炔基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芐基、經(jīng)取代的芐 基、(CH2) k0H (其中 k = 1、2 或 3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、C02H、C02 烷基、C0NH2、 S-烷基、S-芳基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3 及 N02。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和各為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的化合物，其中所述苯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代 的芳基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2)k0H(其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷 基)2、C02H、C02烷基、C0NH2、C0NH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳 基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3、N02、NH2、2° -氨基、3° -氨基、NH2S02、0CH2CH2NH2、 0CH2CH2NH烷基、0CH2CH2N (烷基)2、惡唑烷-2-基或經(jīng)烷基取代的惡唑烷-2-基。俄
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芐基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芐基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的化合物，其中所述芐基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組烷基、芳基、經(jīng)取代的芳 基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、 C02H、C02烷基、C0NH2、C0NH烷基、CON (烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S_烷基、S_芳基、S02 燒基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3、N02、NH2、2° -氨基、3° -氨基、NH2S02、0CH2CH2NH2、0CH2CH2NH 烷基、0CH2CH2N(烷基)2、惡唑烷-2-基或經(jīng)烷基取代的惡唑烷-2-基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，其中所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu)其中X = CH = CH、N = CH、NR13 (其中R13 = H、烷基、芳基或芐基)、0或S 且其中Y = CH或N且其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳 基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、 C02H、C02 烷基、C0NH2、S-烷基、S-芳基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3 及 N02。
21. 一種具有式2結(jié)構(gòu)的化合物式2其中B為硼，0為氧，m為0、1或2，其中R*和R**各自獨立選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(CfC4)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 環(huán)烷基(C3-C6)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的芐基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)， 且其中z為0或1且當(dāng)z為1時，A為CH、CR10或N， 且其中D為N、CH或CR12，且其中E為H、0H、烷氧基或N-(嗎啉基)乙氧基， 且其中r為1或2，且其中當(dāng)r為1時，G為=0(雙鍵氧)， 且當(dāng)r為2時，各G獨立為H、甲基、乙基或丙基，其中 R12 選自(CH2)k0H(其中 k = 1、2 或 3)、CH2NH2、CH2NH_ 烷基、CH2N(烷基)2、C02H、 C02烷基、C0NH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、S02烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、 CF3、N02、NH2、2*_ 氨基、3*-氨基、NH2S02 及 C0NH2， 且其中J為CR1Q或N，且其中R9和R1(l各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、(CH2)n0H(n= 1、2或 3)、CH2NH2、CH2NH 烷基、CH2N (烷基)2、鹵素、CHO、CH = NOH、C02H、C02-烷基、S-烷基、S02-烷 基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、N02、S03H及0H，包括其鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中財和財*中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中財和財*中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代環(huán)的烷 基(C3—C6) 0
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基(C3_C6) 。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中財和財*中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的乙烯基。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中所述乙烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、 芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中 k = 1、2 或 3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、C02H、 C02 烷基、C0NH2、S-烷基、S-芳基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3 及 N02。
29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基。
30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的化合物，其中所述炔基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芐基、經(jīng)取代的芐 基、(CH2) k0H (其中 k = 1、2 或 3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、C02H、C02 烷基、C0NH2、 S-烷基、S-芳基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3 及 N02。
32.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
33.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的化合物，其中所述苯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代 的芳基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2)k0H(其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷 基)2、C02H、C02烷基、C0NH2、C0NH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳 基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3、N02、NH2、2° -氨基、3° -氨基、NH2S02、0CH2CH2NH2、 0CH2CH2NH烷基、0CH2CH2N (烷基)2、惡唑烷-2-基或經(jīng)烷基取代的惡唑烷-2-基。
35.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芐基。
36.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芐基。
37.根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的化合物，其中所述芐基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組烷基、芳基、經(jīng)取代的芳 基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、 C02H、C02烷基、C0NH2、C0NH烷基、CON (烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S_烷基、S_芳基、S02 燒基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3、N02、NH2、2° -氨基、3° -氨基、NH2S02、0CH2CH2NH2、0CH2CH2NH 烷基、0CH2CH2N(烷基)2、惡唑烷-2-基或經(jīng)烷基取代的惡唑烷-2-基。
38.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和中之一是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的化合物，其中所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中X = CH = CH、N = CH、NR13 (其中R13 = H、烷基、芳基或芐基)、0或S， 且其中Y = CH或N，且其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經(jīng)取代的芳 基、芐基、經(jīng)取代的芐基、(CH2) k0H (其中k = 1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N (烷基)2、 C02H、C02 烷基、C0NH2、S-烷基、S-芳基、S02 烷基、S03H、SCF3、CN、鹵素、CF3 及 N02。
41.一種化合物，其具有化合物10至108、化合物111至112或化合物116至120的結(jié)構(gòu)。
42.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或21所述的化合物于一醫(yī)藥上可接受的載劑中。
43.一種用于治療患有由微生物引起的疾病的患者中的此一疾病的方法，其包括向所 述患者投以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或21所述的化合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述微生物為細菌。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述細菌為革蘭氏陽性細菌。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述革蘭氏陽性細菌為一選自由如下細菌 組成的群組的成員葡萄球菌(Staphylococcus)種、鏈球菌(Str印tococcus)種、桿菌 (Bacillus)禾中、分枝桿菌(Mycobacterium)禾中、棒狀桿菌(Corynebacterium)禾中、梭狀芽 胞桿菌(Clostridium)種、放線菌(Actinomyces)種、腸球菌(Enterococcus)種及鏈霉菌 (Streptomyces)禾中。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述細菌為革蘭氏陰性細菌。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述革蘭氏陰性細菌為一選自由如下細菌 組成的群組的成員不動桿菌(Acinetobacter)種、奈瑟氏菌(Neisseria)種、假單胞菌 (Pseudomonas)種、布魯氏菌(Brucella)種、土壤桿菌(Agrobacterium)種、博爾德氏桿 菌(Bordetella)種、埃希氏桿菌(Escherichia)種、志賀氏菌(Shigella)種、耶爾森氏菌(Yersinia)種、沙門氏菌(Salmonella)種、克雷伯氏桿菌(Klebsiella)種、腸桿菌 (Enterobacter)種、嗜血桿菌(Haemophilus)種、巴斯德氏菌(Pasteurella)種、鏈桿菌 (Streptobacillus)禾中、蟲累方(spirochetal)禾中、胃曲木干胃(Campylobacter)禾中、M 胃 (Vibrio)種及幽門螺桿菌(Helicobacter)種。
49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述細菌為一選自由如下各物組成的群組 的成員金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化月農(nóng) f 生鏈球 菌(Streptococcus pyogenes)；無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)；月市炎 鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)；獎腸球菌(Enterococcus faecaiis)；腸 球菌(Enterococcusfaecium)；炭疽桿菌(Bacillus anthracis)；鳥型分枝桿菌 (Mycobacterium avium)；結(jié)核桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鮑曼不動桿菌 (Acinetobacter baumanii)；白喉桿菌(Corynebacterium diphtheria)；產(chǎn)氣莢膜梭 狀芽抱桿菌(Clostridium perfringens)；肉毒桿菌(Clostridiumbotulinum)；破傷 風(fēng)桿菌(Clostridium tetani)；淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)；腦膜炎奈 瑟球菌(Neisseriameningitidis)；綠月農(nóng)桿菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜月市軍團 菌(Legionella pneumophila)；大腸桿菌(Escherichiacoli)；鼠疫桿菌(Yersinia pestis)；流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)；幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)； 胎兒彎曲菌(Campylobacter fetus)；霍亂弧菌(Vibriocholerae)；副溶血性弧 菌(Vibrio parahemolyticus)；梅毒密螺旋體(Trepomena pallidum)；衣氏方文線 菌(Actinomycesisraelii)；普氏立克次氏體(Rickettsia prowazekii)；立氏立克 次氏體(Rickettsia rickettsii)；沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)；鸚鵡熱 衣原體(Chlamydia psittaci)；牛布魯氏桿菌(Brucella abortus)；根癌土壤桿菌 (Agrobacteriumtumefaciens)禾口土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)。
50.一種用于治療患有由真菌或酵母引起的疾病的患者中的此一疾病的方法，其包括 向所述患者投以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或21所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示了包含烴基硼酸絡(luò)合物的抗生素的結(jié)構(gòu)和制備，所述抗生素尤其是羥基喹啉、咪唑和吡啶甲酸衍生物，還揭示了所述抗生素的組合物及該等抗生素和組合物用作殺菌劑和殺真菌劑以及用于治療由細菌和真菌引起的疾病的治療劑的方法。
文檔編號C07F5/04GK101928295SQ20101016567
公開日2010年12月29日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者萬·利, 斯蒂芬·J·本科維奇 申請人:安那卡藥品公司