專利名稱：硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯二硫酸鹽中間體拆分后的母液處理方法，其方法是將拆分后剩余的手性異構(gòu)體進(jìn)行消旋化處理后，再進(jìn)行重新拆分，經(jīng)過(guò)反應(yīng)處理后得到最終產(chǎn)品，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硫酸氫氯吡格雷(商品Plavix，中文商品名為波立維，結(jié)構(gòu)如式1所示)由法國(guó)Sanofi-Avetnis公司開(kāi)發(fā)，該產(chǎn)品于1998年3月首先在美國(guó)上市，隨后進(jìn)入歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡等多國(guó)市場(chǎng)，并于2001年8月在中國(guó)正式上市。


式1 氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，屬于口服藥物，能高效地抑制血小板活性，是目前唯一在動(dòng)脈血栓性疾病，如心肌梗死、腦卒中和周圍動(dòng)脈缺血性疾病等各個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行廣泛研究和應(yīng)用的抗血小板藥物。
根據(jù)資料顯示，氯吡格雷在治療TIA疾病時(shí)，具有效果好，不良反應(yīng)少等顯著特點(diǎn)，氯吡格雷相比較與噻氯匹定除了血凝情況略差與噻氯匹定，其他如對(duì)白血球、血小板疾病等方面不良反應(yīng)均優(yōu)于噻氯匹定。氯吡格雷作為新一代的抗血小板藥物，在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P生物轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，選擇性不可逆地阻斷血小板膜表面的ADP受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，從而間接地抑制了纖維蛋白原與糖蛋白受體的結(jié)合，使血小板不能進(jìn)一步相互聚集，從而發(fā)揮抗血小板作用同時(shí)該藥物還可阻斷血小板激活后的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，抑制非ADP激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集，大規(guī)模臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了療效及安全性。
關(guān)于對(duì)硫酸氫氯吡格雷的合成工藝，目前文獻(xiàn)報(bào)道的基本上是由下面兩條線路為主，EP0420706(賽諾菲-安萬(wàn)特)主要闡述了氯吡格雷的基本合成工藝，基本上以如下合成路線為主
合成線路1 此路線是以鄰氯苯甘氨酸為主要原料，經(jīng)過(guò)酯化、拆分、縮合、環(huán)合和成鹽，最后得到硫酸氫氯吡格雷，此線路成本較低，反應(yīng)溫和，缺點(diǎn)是整個(gè)反應(yīng)周期很長(zhǎng)，動(dòng)用的公用工程和能耗較多，另外，由于酒石酸拆分得到的手性純度比較低，最后產(chǎn)品的質(zhì)量比較難以控制。
另外，US6495691提供了另外一條合成工藝，以噻吩吡啶鹽酸鹽和溴代鄰氯苯乙酸甲酯為主要原料，經(jīng)過(guò)縮合和拆分，成鹽后得到最終產(chǎn)品。此線路合成工藝簡(jiǎn)單，收率穩(wěn)定，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好，但是成本稍高。合成線路見(jiàn)下圖
合成線路2 不過(guò)，無(wú)論是采用那條線路，都必須要經(jīng)過(guò)拆分，根據(jù)目前的技術(shù)水平，一般的拆分收率最多能到30％(摩爾收率)左右(手性拆分收率約60％)，拆分后的母液，除了溶劑回收利用之外，剩下的混旋物只能當(dāng)廢品去焚燒。這樣以來(lái)導(dǎo)致生產(chǎn)成本居高不下，另外，混旋物的處理除了焚燒沒(méi)有更好的辦法，在環(huán)境保護(hù)越來(lái)越受到重視的今天，我們需要找到一種更好的處理方法以降低對(duì)環(huán)境的危害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種氯吡格雷中間體拆分后母液的后處理方法，即將硫酸氫氯吡格雷拆分后的混旋物進(jìn)行消旋化處理，重新得到左右旋比例基本上為1∶1的混旋物，然后通過(guò)重復(fù)拆分成鹽后得到最終產(chǎn)物硫酸氫氯吡格雷。采用此方法，可以將拆分母液中的混旋物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，大大增加了產(chǎn)品的收率，降低生產(chǎn)成本，并且在很好地解決了拆分母液處理上的環(huán)保問(wèn)題，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益非常明顯。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 一種硫酸氫氯吡格雷中間體消旋化的處理方法，所述方法包括以硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液為反應(yīng)底物，先蒸除溶劑，再用二氯甲烷和水溶解后，用堿性物質(zhì)的水溶液調(diào)節(jié)pH到7.0～10.0之間進(jìn)行游離，靜置分層后取有機(jī)層，有機(jī)層濃縮，然后加入有機(jī)溶劑，以強(qiáng)堿性物質(zhì)為催化劑進(jìn)行消旋化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到左右旋比例基本上為1∶1的硫酸氫氯吡格雷中間體的外消旋體；所述的強(qiáng)堿性物質(zhì)選自下列之一氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀；所述的有機(jī)溶劑選自下列一種或任意幾種的組合C1～C4的醇類、C1～C4的酮類、C1～C6的酯類。
本發(fā)明所述反應(yīng)底物可以是按照上述合成路線1制得的結(jié)構(gòu)如式(II)所示的鄰氯苯甘氨酸甲酯經(jīng)過(guò)L-(+)酒石酸拆分后的母液，也可以是按照上述合成路線2制得的結(jié)構(gòu)如式(III)所示的2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯經(jīng)過(guò)左旋樟腦磺酸拆分后的母液；
本發(fā)明在得到左右旋比例基本上為1∶1的硫酸氫氯吡格雷中間體的外消旋體后，重新按照上述合成路線1或合成路線2進(jìn)行反應(yīng)，以制備最終產(chǎn)品硫酸氫氯吡格雷。本發(fā)明的技術(shù)方案循環(huán)使用，通過(guò)多次消旋處理，可大大提高最終產(chǎn)品的收率。
本發(fā)明優(yōu)選用以溶解反應(yīng)底物的二氯甲烷和水的體積比為0.5～3∶1。
本發(fā)明中，游離所用的堿性物質(zhì)為用以調(diào)節(jié)溶液pH值的常用堿性物質(zhì)，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸氫鈉、碳酸鈉等；本發(fā)明優(yōu)選游離所用的堿性物質(zhì)為碳酸氫鈉或碳酸鈉，更優(yōu)選為碳酸鈉。
本發(fā)明在10℃以下的溫度條件下進(jìn)行游離，優(yōu)選為0～5℃。
本發(fā)明在游離、分離得到有機(jī)層后，在濃縮前可根據(jù)需要先對(duì)有機(jī)層進(jìn)行一些常規(guī)處理，如干燥、活性炭脫色等。
本發(fā)明所述消旋反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑可選自下列一種或任意幾種的混合甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮，優(yōu)先為甲醇、乙酸乙酯或丙酮。
本發(fā)明所述的強(qiáng)堿性物質(zhì)優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀，更優(yōu)選甲醇鈉或甲醇鉀。
本發(fā)明中，所述反應(yīng)底物中含有的硫酸氫氯吡格雷中間體與強(qiáng)堿性物質(zhì)的投料摩爾比推薦為1∶0.3～2.0，優(yōu)選1∶0.5～1。所述的反應(yīng)底物中硫酸氫氯吡格雷中間體以其與拆分劑形成的鹽的形式存在，本發(fā)明在計(jì)算投料比時(shí)以硫酸氫氯吡格雷中間體進(jìn)行計(jì)算。
本發(fā)明所述消旋化反應(yīng)的溫度為室溫至回流溫度。本發(fā)明可通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)左右旋的比例基本達(dá)到1∶1時(shí)，停止反應(yīng)。
本發(fā)明所述的后處理可采用常規(guī)后處理步驟，如可按照如下步驟進(jìn)行后處理將所得反應(yīng)液減壓濃縮溶劑至干，加入體積比為0.5～3∶1的二氯甲烷和水溶解，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.0～8.0，分層，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到左右旋比例基本上為1∶1的硫酸氫氯吡格雷中間體的外消旋體。
相較于一般的工藝改進(jìn)與環(huán)保處理，本發(fā)明所述的處理方法將拆分母液中的混旋物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，大大增加了產(chǎn)品的收率，真正實(shí)現(xiàn)變廢為寶，一次性處理可以降低工藝成本25％以上，經(jīng)過(guò)多次循環(huán)使用，基本上可以達(dá)到消旋的工藝平衡，總成本可以降低50％以上，并且，可以徹底解決工藝上關(guān)于拆分母液處理的環(huán)保問(wèn)題，有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
四、具體實(shí)施例 下面的例子是為更好理解本發(fā)明所述的內(nèi)容，但不以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1 取按合成線路1制備的拆分母液100ml(含鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽25克，0.067mol)，60℃減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得黃色油狀液體，加二氯甲烷60ml，去離子水30ml，冰水浴冷卻至0～5℃，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至pH7.5～8.0，保溫?cái)嚢?0分鐘，分層，收集有機(jī)層，水層用30ml二氯甲烷萃取，水層再用30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加無(wú)水硫酸鎂10克干燥1小時(shí)，濾去無(wú)水硫酸鎂，15ml二氯甲烷漂洗，濾液加1克活性炭，室溫下攪拌2小時(shí)，濾去活性炭，15ml二氯甲烷漂洗，60℃外溫減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得微黃色油狀液體。加無(wú)水甲醇60ml，升溫至回流，另一反應(yīng)瓶中加甲醇鈉1.73克(0.032mol)，10ml無(wú)水甲醇溶解完全，溶液裝入滴液漏斗，滴入上述反應(yīng)液，滴加時(shí)間10分鐘，保溫?cái)嚢?小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，濃縮溶劑，冷卻時(shí)室溫，加入50ml的水和100ml的二氯甲烷，然后用質(zhì)量濃度為10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.0～8.0，分層，水層再用50ml的二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濃縮濾液，得到淡黃色油狀物即為消旋化產(chǎn)品23.5g，左右旋比例為47.7∶51.1此產(chǎn)品按照正常工藝流程操作，最終得到硫酸氫氯吡格雷。
實(shí)施例2 取按合成線路1制備的拆分母液100ml(含鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽25克，0.067mol)，60℃減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得黃色油狀液體，加二氯甲烷60ml，去離子水30ml，冰水浴冷卻至0～5℃，滴加飽和碳酸鈉溶液至pH7.5～8.0，保溫?cái)嚢?0分鐘，分層，收集有機(jī)層，水層再用30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加無(wú)水硫酸鎂10克干燥1小時(shí)，濾去無(wú)水硫酸鎂，15ml二氯甲烷漂洗，濾液加1克活性炭，室溫下攪拌2小時(shí)，濾去活性炭，15ml二氯甲烷漂洗，60℃外溫減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得微黃色油狀液體。加無(wú)水甲醇60ml，升溫至回流，另一反應(yīng)瓶中加甲醇鉀4.2克(0.06mol)，10ml無(wú)水甲醇溶解完全，溶液裝入滴液漏斗，滴入上述反應(yīng)液，滴加時(shí)間10分鐘，保溫?cái)嚢?小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，濃縮溶劑，冷卻時(shí)室溫，加入50ml的水和100ml的二氯甲烷，然后用10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.0～8.0，分層，水層再用50ml的二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濃縮濾液，得到淡黃色油狀物即為消旋化產(chǎn)品24g，左右旋比例49.6∶49.8，此產(chǎn)品按照正常工藝流程操作，最終得到硫酸氫氯吡格雷。
實(shí)施例3 取按合成線路2制備的拆分母液100ml(含樟腦磺酸氯吡格雷17.5克，0.032mol，左右旋比例約為2∶8)，60℃減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得黃色油狀液體，加二氯甲烷60ml，去離子水50ml，冰水浴冷卻至0-5℃，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至pH7.5-8.0，保溫?cái)嚢?0分鐘，分層，收集有機(jī)層，水層用30ml二氯甲烷萃取，水層再用30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加無(wú)水硫酸鎂10克干燥1小時(shí)，濾去無(wú)水硫酸鎂，15ml二氯甲烷漂洗，濾液加1克活性炭，室溫下攪拌2小時(shí)，濾去活性炭，15ml二氯甲烷漂洗，60℃外溫減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得微黃色油狀液體。加甲醇60ml，室溫?cái)嚢?，另一反?yīng)瓶中加2克氫氧化鈉(0.05mol)，20ml甲醇溶解完全，溶液裝入滴液漏斗，滴入上述反應(yīng)液，滴加時(shí)間10分鐘，攪拌10小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，60℃外溫減壓蒸干溶劑，加二氯甲烷100ml和50ml的水，溶解完全，用10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.0～8.0，分層，水層再用50ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加無(wú)水硫酸鎂5克干燥1小時(shí)，濾去無(wú)水硫酸鎂，15ml二氯甲烷漂洗，60℃外溫減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得微黃色油狀液體13.7g，即為消旋化產(chǎn)品，左右旋比例約為49.3∶49.8，此產(chǎn)物再用左旋樟腦磺酸拆分、硫酸成鹽后得到最終產(chǎn)品。
實(shí)施例4 取按合成線路2制備的拆分母液100ml(含樟腦磺酸氯吡格雷17.5克，0.032mol，左右旋比例約為2∶8)，60℃減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得黃色油狀液體，加二氯甲烷60ml，去離子水50ml，冰水浴冷卻至0-5℃，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至pH7.5-8.0，保溫?cái)嚢?0分鐘，分層，收集有機(jī)層，水層用30ml二氯甲烷萃取，水層再用30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加無(wú)水硫酸鎂10克干燥1小時(shí)，濾去無(wú)水硫酸鎂，15ml二氯甲烷漂洗，濾液加1克活性炭，室溫下攪拌2小時(shí)，濾去活性炭，15ml二氯甲烷漂洗，60℃外溫減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得微黃色油狀液體。加甲醇60ml，室溫?cái)嚢瑁硪环磻?yīng)瓶中加2.3克氫氧化鉀(0.032mol)，20ml甲醇溶解完全，溶液裝入滴液漏斗，滴入上述反應(yīng)液，滴加時(shí)間10分鐘，攪拌3小時(shí)后HPLC檢測(cè)，反應(yīng)基本完全后，60℃外溫減壓蒸干溶劑，加二氯甲烷100ml和50ml的水，溶解完全，用10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.0～8.0，分層，水層再用50ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加無(wú)水硫酸鎂5克干燥1小時(shí)，濾去無(wú)水硫酸鎂，15ml二氯甲烷漂洗，60℃外溫減壓蒸干溶劑，真空度≤-0.09mpa，得微黃色油狀液體13.5g，即為消旋化產(chǎn)品，左右旋比例約為49.5∶49.8，此產(chǎn)物再用左旋樟腦磺酸拆分、硫酸成鹽后得到最終產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，所述方法包括以硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液為反應(yīng)底物，先蒸除溶劑，再用二氯甲烷和水溶解，用堿性物質(zhì)的水溶液調(diào)節(jié)pH到7.0～10.0之間進(jìn)行游離，靜置分層取有機(jī)層，濃縮有機(jī)層，然后加入有機(jī)溶劑，以強(qiáng)堿性物質(zhì)為催化劑進(jìn)行消旋化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到左右旋比例基本上為1∶1的硫酸氫氯吡格雷中間體的外消旋體；所述的強(qiáng)堿性物質(zhì)選自下列之一氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀；所述的有機(jī)溶劑選自下列一種或任意幾種的組合C1～C4的醇類、C1～C4的酮類、C1～C6的酯類。
2.如權(quán)利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于所述反應(yīng)底物為結(jié)構(gòu)如式(II)所示的鄰氯苯甘氨酸甲酯經(jīng)過(guò)L-(+)酒石酸拆分后的母液或者結(jié)構(gòu)如式(III)所示的2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯經(jīng)過(guò)左旋樟腦磺酸拆分后的母液；
3.如權(quán)利要求書(shū)1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列一種或任意幾種的組合甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮。
4.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于游離所用的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸氫鈉或碳酸鈉。
5.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于所述的強(qiáng)堿性物質(zhì)選自甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。
6.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于所述反應(yīng)底物中含有的硫酸氫氯吡格雷中間體與強(qiáng)堿性物質(zhì)的投料摩爾比為1∶0.3～2.0。
7.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于用于溶解的二氯甲烷和水的體積比為0.5～3∶1。
8.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于所述的游離在10℃以下的溫度條件下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于所述消旋化反應(yīng)的溫度為室溫至回流溫度。
10.如權(quán)利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，其特征在于所述的后處理采用如下步驟將所得反應(yīng)液減壓濃縮溶劑至干，加入體積比為0.5～3∶1的二氯甲烷和水進(jìn)行溶解，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.0～8.0，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到左右旋比例基本上為1∶1的硫酸氫氯吡格雷中間體的外消旋體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液處理方法，所述方法包括以硫酸氫氯吡格雷中間體拆分后的母液為反應(yīng)底物，先蒸除溶劑，再用二氯甲烷和水溶解，用堿性物質(zhì)的水溶液調(diào)節(jié)pH到7.0～10.0之間進(jìn)行游離，靜置分層取有機(jī)層，濃縮有機(jī)層，然后加入有機(jī)溶劑，以強(qiáng)堿性物質(zhì)為催化劑進(jìn)行消旋化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到左右旋比例基本上為1∶1的硫酸氫氯吡格雷中間體的外消旋體。本發(fā)明制得的外消旋體通過(guò)重復(fù)拆分成鹽以制備最終產(chǎn)物硫酸氫氯吡格雷。采用此方法，可以將拆分母液中的混旋物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，大大增加了產(chǎn)品的收率，降低生產(chǎn)成本，并且在很好地解決了拆分母液處理上的環(huán)保問(wèn)題，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益非常明顯。
文檔編號(hào)C07C227/36GK101812071SQ20101016590
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日
發(fā)明者姜維斌, 倪晟, 石偉東 申請(qǐng)人:杭州和素化學(xué)技術(shù)有限公司