專利名稱：制備普拉格雷中間體的方法及其在合成普拉格雷中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工和制藥領(lǐng)域，特別提供了一種普拉格雷中間體的新的合成方法， 及此中間體在合成普拉格雷中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
普拉格雷(prasugrel)是由美國(guó)Eli Lilly和日本Sankyo公司共同開發(fā)的口服抗血小板藥物，于2009年2月23日獲得歐盟批準(zhǔn)上市，2009年7月10日獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Efient0現(xiàn)有技術(shù)中普拉格雷的合成路線主要是sankyo公司的原始合成路線 (CN92111584)，以鄰氟溴芐為起始原料，將其制成格式試劑后與環(huán)丙基腈縮合得到1_環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后將其α位溴代，再與2-噻吩酮并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)過乙酰化后得到普拉格雷。但上述方法存在較大的缺陷，作為制備普拉格雷的重要原料，化合物1在市場(chǎng)上并沒有廉價(jià)的工業(yè)品。而且在專利US470510中，其合成是由N-三苯甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在_40°C的低溫下與正丁基鋰、硼酸三丁酯反應(yīng)得到N-三苯甲基-2， 4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_酮，最后與甲酸反應(yīng)得到。由于正丁基鋰易燃易爆，大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)過于危險(xiǎn)；因此，迫切需要開發(fā)一種安全、高效的合成化合物1的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供制備普拉格雷中間體-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-2-酮的方法，該方法克服了現(xiàn)有合成技術(shù)中的缺陷，安全而且收率高，非常適于工業(yè)化生產(chǎn)；將本發(fā)明的方法應(yīng)用于普拉格雷的合成，總收率較現(xiàn)有技術(shù)有所提高。本發(fā)明采取的具體技術(shù)方案如下一種醫(yī)藥中間體
權(quán)利要求
1.普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶_2_酮的制備方法，其特征在于所述普拉格雷中間體的制備方法，4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽經(jīng)保護(hù)后，高壓氧氣氛圍下，金屬鹽催化氧化，進(jìn)而脫保護(hù)基得到2，4，5，6，7，7 α -六氫噻吩并 [3,2-c]吡啶-2-酮，反應(yīng)式為
2.按照權(quán)利要求1所述普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-酮的制備方法，其特征在于所述的4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶中胺基的保護(hù)基包括但不限于甲?；⒁阴；⒙纫阴；?、9-芴氧羰基、對(duì)甲苯磺酰基等。
3.按照權(quán)利要求1所述普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-酮的制備方法，其特征在于所述的氧化反應(yīng)中，化合物3與金屬鹽的摩爾比為 1 0. 1 30。
4.按照權(quán)利要求1所述普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-酮的制備方法，其特征在于所述的氧化反應(yīng)的混合溶劑乙酸水的體積比為 1 0. 1 10。
5.按照權(quán)利要求1所述普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-酮的制備方法，其特征在于所述的氧化反應(yīng)的反應(yīng)條件為室溫，0. 3 2MPa。
6.按照權(quán)利要求1或3所述普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮的制備方法，其特征在于所述的金屬鹽包括但不限于氯化鐵、硫酸鐵、硫酸氫鐵、 氯化銅、硫酸銅、硫酸氫銅。
7.按照權(quán)利要求1所述普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-2-酮的制備方法，其特征在于所述的中間體與1-環(huán)丙基-2-鹵素或磺?；〈?2-(2-氟苯基)乙酮反應(yīng)后，再與乙酸酐酯化得到普拉格雷。
全文摘要
合成普拉格雷中間體2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的新方法及其在合成普拉格雷中的應(yīng)用；所述普拉格雷中間體的制備方法，4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽經(jīng)保護(hù)后，高壓氧氣氛圍下，金屬鹽催化氧化，進(jìn)而脫保護(hù)基得到2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，反應(yīng)式為本發(fā)明的涉及的方法，安全而且收率較高，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；使用本發(fā)明的中間體來制備普拉格雷，總收率也比現(xiàn)有的制備方法高。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102241689SQ201010166729
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日
發(fā)明者劉娜, 劉宏大, 姜麟洲, 張良, 王宏英, 薛百忠, 薛雁, 齊琰 申請(qǐng)人:遼寧諾康醫(yī)藥有限公司