專利名稱：多取代異喹啉并吡唑類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多取代異喹啉并吡唑類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
作為一種廣普的結(jié)構(gòu)骨架，帶有并環(huán)的異喹啉結(jié)構(gòu)是最常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一，廣 泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。一些典型的實施例包括罌 粟堿(papaverine)，使肌肉松弛的緩釋藥(T. Kaneda，Y. Takeuchi, H. Matsui, K. Shimizu, N. Urakawa, S. Nakajyo, J. Pharmacol. Sci. 2005,98, 275.) ；saframycin—B，一種抗月中瘤藥 ^lJ (Y. Mikami, K. Yokoyama, H. Tabeta, K. Nakagaki, Τ. Arai, J. Pharm. Dyn. 1981,4,282.)； 弗并異喹啉(indenoisoquinoline), topo 異構(gòu)酶 I 抑制齊[J (topoisomerase I inhibitor) (C. Marchand, S. Antony, K. W. Kohn, Μ. Cushman, Α. Ioanoviciu, B. L. Staker, Α. B. Burgin, L. Stewart, Y. Pommier, Mol. Cancer Ther. 2006, 5, 287.) ； 7_Κ 仙靈(narciclasine),也是 一種抗腫瘤的抑制劑(G. R. Pettit，V. Gaddamidi, D. L. Herald, S. B. Singh, G. Μ. Cragg, J. Μ. Schmidt, F. Ε. Boettner, Μ. Williams, Y. Sagawa, J. Nat. Prod. 1986，49，995.)。由于異 喹啉類化合物不僅是眾多天然分子及藥物分子的亞結(jié)構(gòu)單元，也是生物堿全合成的重要中 間體，因此化學(xué)家不斷努力開發(fā)基于異喹啉骨架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成方法。串聯(lián)反應(yīng)是一種高效、綠色的合成策略，為了獲得具有潛在生物活性的各種類天 然骨架化合物，通過串聯(lián)反應(yīng)“一鍋法”的合成方法是目前的研究熱點。在最近的工作中，我 們也發(fā)展了幾種高效的串聯(lián)反應(yīng)，一鍋法便可以順利的得到1，2-二氫異喹啉化合物?；?此，本發(fā)明在親電環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，再串聯(lián)親核加成反應(yīng)、分子內(nèi)的縮合和芳構(gòu)化反應(yīng)， 提供一種經(jīng)“多組分一鍋法”高效合成含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物，在鈀的作用下進(jìn)一 步發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到多取代的異喹啉并吡唑類化合物的新技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種簡便高效獲得的多取代異喹啉并吡唑類化合物的制 備方法。本發(fā)明使用Br2、I2為親電試劑，與鄰位具有炔基取代的各種苯甲醛、對甲基苯磺 酰胼在溫和條件下發(fā)生親電環(huán)化反應(yīng)，隨后與醛、酮發(fā)生親核加成反應(yīng)及分子內(nèi)的縮合和 芳構(gòu)化反應(yīng)，多組分一鍋法高效制得含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物，這類化合物可在鈀 的作用下進(jìn)一步發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到多取代的異喹啉并吡唑類化合物。本發(fā)明提出的多取代異并吡唑類化合物的制備方法，其合成路線如下 其中#為H、CH3、0CH3或4，5_0CH20等各種供電子基團(tuán)，或5-F、4_F、5_Cl等各種 吸電子基團(tuán)；R2為Ph等含有芳香取代基，或可以是各種脂肪鏈基團(tuán)，如m-Bu和環(huán)丙烷基 等；R3 為 Et，R4 為 H ；或 R3 為 H，R4 為 Ph ；或 R3，R4 均為 _CH2CH2CH2CH2_ 等中任一種。具體步驟如下(1)將鄰炔基苯甲醛和對甲基苯磺酰胼(TsNHNH2)溶于有機(jī)溶劑二氯甲烷(DCM) 中，于室溫下攪拌8-12分鐘；鄰炔基苯甲醛與對甲基苯磺酰胼的摩爾比1 1-1 1.2;(2)加入Br2或者12，攪拌10分鐘-1天，至TLC檢測完全反應(yīng)；鄰炔基苯甲醛與 8巧或12的摩爾比1 1-1 1. 2 ；(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液經(jīng)過Na2S203水洗處理后，加入醛或酮、堿、有機(jī)溶劑 EtOH,于68-72°C下繼續(xù)反應(yīng)2. 5-3. 5小時，至TLC檢測完全反應(yīng)；鄰炔基苯甲醛與醛或酮 的摩爾比1 2-1 3 ；(4)用水洗滌步驟(3)所得反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到 相應(yīng)的含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物；(5)將步驟⑷所得含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物、硼酸、三苯基磷和鈀碳溶于 有機(jī)溶劑二甲醚(DME)中，加入Na2C03水溶液，于78-82°C下反應(yīng)8. 5-9. 5小時，至TLC檢 測完全反應(yīng)；(6)用水洗滌步驟(5)所得反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得 到所需產(chǎn)物。本發(fā)明中，所述鄰炔基苯甲醛的結(jié)構(gòu)如下 其中，R1為H、CH3、0CH3或4，5_0CH20等各種供電子基團(tuán)，或5-F、4_F、5_Cl等各種 吸電子基團(tuán)；R2為Ph等含有芳香取代基，或可以是各種脂肪鏈基團(tuán)，如m-Bu和環(huán)丙烷基等。 本發(fā)明中，所述醛為
所述酮為
R3為肚，R4為H ；或R3為H，R4
為Ph ；或R3，R4均為-CH2CH2CH2CH2-等中任一種。本發(fā)明中，所述堿為K3P04、K2C03、Na2C03、Cs2C03、K0H或三乙胺等中任一種。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，底物的適用范圍廣(其中Ri = H或CH3、0CH3、4，5_0CH20 等各種供電子基團(tuán)或5-F、4-F、5-Cl等各種吸電子基團(tuán)；R2 = Ph等含有芳香取代基，也可 以是各種脂肪鏈基團(tuán)如:n-Bu和環(huán)丙烷基等；其中R3 = Et, R4 = H ；R3 = H, R4 = Ph ；R3、R4 =-CH2CH2CH2CH2-等)。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明所得化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR, HRMS和單晶衍射等方法表征并得以 確認(rèn)。本發(fā)明副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，便于分離提純；操作簡便，成本較低，可適用于較大規(guī) 模的制備，而且此類化合物骨架具有廣普的生物活性，在新藥研發(fā)中有非常好的應(yīng)用前景， 初步生物測試表明，該類化合物在PTPlB抑制劑活性測試中具有較好的活性(IC5tl最高達(dá) 9. 0 μ M) O
具體實施例方式下面通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實施例1 將2-(2_苯乙炔基)苯甲醛(0. 20mmol)、對甲基苯磺酰胼(0. 20mmol)溶于有 機(jī)溶劑二氯甲烷中，于室溫下攪拌10分鐘；加入Br2 (0. 20mmol)于室溫下攪拌10分鐘， 至TLC跟蹤檢測完全反應(yīng)；反應(yīng)液經(jīng)過Na2S2O3水洗處理后，加入正丁醛(0. 22mo 1)、堿 K3PO4 (0. 6mmol)、有機(jī)溶劑乙醇，于70°C下繼續(xù)反應(yīng)3小時，至TLC檢測完全反應(yīng)。用水洗 滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的含鹵素的異喹啉并吡唑類 化合物Ia，淡黃色固體，收率85%。1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 43 (t，J = 7. 3Hz，3H)，3. 04-3. 10 (m，2H)，7. 49-7. 64 (m， 7H)，7· 78(s, 1H)，8· 23-8. 25(m，2H) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 14. 0，19. 6，109. 0,117. 4， 123. 4，125. 5，127. 8，128. 3，128. 5，128. 8，129. 5，130. 1,133. 5，134. 6，138. 0，141. 1 ；HRMS calcd fOrC19H16BrN2 (Μ++Η) 351. 0497, found 351. 0498.實施例2 將2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(0. 20mmol)、對甲基苯磺酰胼(0. 20mmol)溶于有機(jī) 溶劑DCM中，于室溫下攪拌10分鐘；加入I2 (0. 20mmol)于室溫下攪拌1天，至TLC跟蹤檢 測完全反應(yīng)；反應(yīng)液經(jīng)過Na2S2O3水洗處理后，加入正丁醛(0. 22mol)、堿K3PO4(0. 6mmol)、有 機(jī)溶劑乙醇，于70°C下繼續(xù)反應(yīng)3小時，至TLC檢測完全反應(yīng)。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙 酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物Ib，淡黃色固 體，收率75%。1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 41 (t，J = 7. 3Hz，3H)，3. 02—3. 08 (m，2H)，7. 41—7. 43 (m，2H)，7· 51-7. 61 (m，7H)，7· 74(s，1H)，8· 16(d，J = 7·3Ηζ，2Η) ；13C NMR (100MHz，CDCl3) δ 14. 1，19. 6,87. 2，117. 1，123. 4，125. 3，128. 1，128. 2，128. 9，129. 5，130. 0，130. 3，133. 1， 133. 9,138. 4,141. 2,141. 6 ；HRMS calcd for C19H16IN2 (M++H) 399. 0358, found 399. 0366.實施例3 將含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物Ia (0. 20mmol)、對甲氧基苯硼酸(0. 30mmol)、 三苯基磷(IOmol % )和鈀碳(5mol % )溶于2mL有機(jī)溶劑DME中，加入2M的Na2CO3水溶液 ImL,于80°C下反應(yīng)9小時，至TLC檢測完全反應(yīng)。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥， 濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)偶聯(lián)的異喹啉并吡唑類化合物Ila，淡黃色固體，收率88%。1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 47 (t, J = 7. 3Hz,3H) ,3. 11-3. 16(m,2H) ,3. 76 (s, 3H) ,6. 79 (d, J = 8. 7Hz,2H) ,7. 09 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 23-7. 30 (m，5H)，7. 38-7. 45 (m， 2H) ,7. 57 (t, J = 7. 3Hz，1H)，7· 82(s，1H)，8· 32(d，J = 7·8Ηζ，1Η) ； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 14. 3，19. 7,55. 2，113. 5，116. 9，123. 3，123. 4，125. 6，126. 8，126. 9，127. 2，128. 1， 128. 2，128. 6，130. 7，130. 8，132. 7，133. 7，133. 8，136. 8，140. 6，158. 5 ；HRMS calcd for C26H23N2O(M++H) 379. 1810，found :379. 1819.實施例4 將含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物(0. 20mmol)、對甲氧基苯硼酸(0. 30mmol)、三 苯基磷(IOmol % )和鈀碳(5mol % )溶于2mL有機(jī)溶劑DME中，加入2M的Na2CO3水溶液 lmL，于80°C下反應(yīng)9小時，至TLC檢測完全反應(yīng)。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥， 濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)偶聯(lián)的異喹啉并吡唑類化合物lib，淡黃色固體，收率90%。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1. 88—1. 98 (m，4H)，2. 83—2. 86 (m，2H)，3. 14—3. 17 (m， 2H)，3· 77(s，3H)，6· 78(d，J = 8. 7Ηζ,2Η) ,7. 06 (d, J = 8· 2Hz，2Η)，7· 23-7. 31 (m，5Η)， 7· 38-7. 42(m，2H)，7· 51-7. 55(m，1Η)，8· 23(d，J = 7·8Ηζ，1Η) ；13C NMR (100MHz，CDCl3) δ 23. 1,23. 2,23. 6,24. 3,55. 2，109. 6,113. 4,114. 6,116. 1,123. 3，125. 4，126. 5，126. 7， 126. 8，127. 9，128. 1，128. 8，130. 7，131. 0，132. 8，133. 7，134. 1，151. 2，158. 4 ；HRMS calcd for C28H25N2O (M++H) :405· 1961，found :405· 1961.實施例4 將含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物(0. 20mmol)、間乙?；脚鹚?0. 30mmol)、三 苯基磷(IOmol % )和鈀碳(5mol % )溶于2mL有機(jī)溶劑DME中，加入2M的Na2CO3水溶液 lmL，于80°C下反應(yīng)9小時，至TLC檢測完全反應(yīng)。用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥， 濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)偶聯(lián)的異喹啉并吡唑類化合物He，白色固體，收率95%。1H NMR(400MHz, CDCl3) 1. 47 (t, J = 7. 3Hz，3H)，2. 49 (s，3H)，3. 08—3. 14 (m，2H)， 6. 99-7. 02 (m, 1H)，7. 25-7. 41 (m, 8H)，7. 76 (s, 1H)，7. 83-7. 86 (m, 2H)，8. 30-8. 33 (m, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 14. 1，19. 6,26. 7，111. 8(d,2J CF = 23Hz)，115. 8(d,2J CF = 24Hz)， 116. 6，122. 0，122. 3，125. 7(d，3J CF = 9Hz)，127. 4，128. 2，128. 7，128. 8，130. 6，131. 6， 132. 0(d，3J CF = 9Hz)，132. 9，133. 5，136. 2，136. 5，137. 1，138. 0，141. 2，161. 4(d,1J CF = 245Hz)，197. 7 ；HRMS calcdfor C27H22FN2O (M++H) :409· 1711，found :409· 1718.
權(quán)利要求
一種多取代異并吡唑類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟如下(1)將鄰炔基苯甲醛和對甲基苯磺酰肼溶于有機(jī)溶劑二氯甲烷中，于室溫下攪拌8-12分鐘；鄰炔基苯甲醛與對甲基苯磺酰肼的摩爾比1∶1-1∶1.2；(2)加入Br2或者I2，攪拌10分鐘-1天，至TLC檢測完全反應(yīng)；鄰炔基苯甲醛與Br2或I2的摩爾比1∶1-1∶1.2；(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液經(jīng)過Na2S2O3水洗處理后，加入醛或酮、堿、有機(jī)溶劑EtOH，于68-72℃下繼續(xù)反應(yīng)2.5-3.5小時，至TLC檢測完全反應(yīng)；鄰炔基苯甲醛與醛或酮的摩爾比1∶2-1∶3；(4)用水洗滌步驟(3)所得反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到相應(yīng)的含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物；(5)將步驟(4)所得含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物、硼酸、三苯基磷和鈀碳溶于有機(jī)溶劑二甲醚中，加入Na2CO3水溶液，于78-82℃下反應(yīng)8.5-9.5小時，至TLC檢測完全反應(yīng)；(6)用水洗滌步驟(5)所得反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到所需產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要1所述的多取代異并吡唑類化合物的制備方法，其特征在于所述鄰炔基 苯甲醛的結(jié)構(gòu)如下 其中，R1為H、CH3、0CH3或4，5-0CH20供電子基團(tuán)，或5-F、4-F、5-Cl吸電子基團(tuán)；R2為 Ph含有芳香取代基或脂肪鏈基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要1所述的多取代異并吡唑類化合物的制備方法，其特征在于所述醛為 所述酮為 R3為Et，R4為H;或R3為H，R4為Ph;或R3，R4均 為-ch2ch2ch2ch2-中任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要1所述的多取代異并吡唑類化合物的制備方法，其特征在于所述堿為 K3P04、K2C03、Na2C03、Cs2C03、KOH 或三乙胺中任一種。全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種多取代異喹啉并吡唑類化合物的制備方法。該類化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS和單晶衍射等方法表征并得以確認(rèn)。本發(fā)明使用Br2、I2為親電試劑，與鄰位具有炔基取代的各種苯甲醛、對甲基苯磺酰肼在溫和條件下發(fā)生親電環(huán)化反應(yīng)，隨后與醛、酮發(fā)生親核加成反應(yīng)及分子內(nèi)的縮合和芳構(gòu)化反應(yīng)，多組分一鍋法高效制得含鹵素的異喹啉并吡唑類化合物，這類化合物可在鈀的作用下進(jìn)一步發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到多取代的異喹啉并吡唑類化合物。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，成本較低，副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，便于分離提純，可適合于較大規(guī)模的制備，而且此類化合物骨架具有廣普的生物活性，在新藥研發(fā)中有非常好的應(yīng)用前景，初步生物測試表明，該類化合物在PTP1B抑制劑活性測試中具有較好的活性。
文檔編號C07D471/04GK101870697SQ20101016703
公開日2010年10月27日 申請日期2010年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者余星昕, 吳劼 申請人:復(fù)旦大學(xué)