專利名稱：1-乙酰基-n-苯基-n-(3-(4-(3-苯基-1-h-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：
艾滋病是一種逐步摧毀人體免疫系統(tǒng)并嚴重威脅人類健康和生存的重大傳染性疾病。自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來，在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，截至2009年底，全球存活的HIV-1感染人數(shù)共有3300萬，2009年新增感染人數(shù)為270萬，死亡200萬，累計全球HIV/AIDS約7000萬人。
屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV-1(人類免疫缺陷性病毒-I型)是引起AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥，艾滋病)的病毒。
HIV-1以CD4陽性細胞群例如輔助T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等為目標，并且破壞這些免疫活性細胞，導(dǎo)致免疫缺陷。
因此，根除體內(nèi)HIV-1或抑制其復(fù)制的藥物可以有效地治療或預(yù)防AIDS。
FDA批準的治療艾滋病的藥物有以下類型核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、蛋白酶抑制劑(proteaseinhibitors)、融合抑制劑(fusion inhibitors)、輔助受體抑制劑(co-receptor inhibitors)以及整合酶抑制劑(integrase inhibitors)。這些藥品的使用能有效的延長艾滋病患者的生命。目前，廣泛應(yīng)用于治療艾滋病的“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)”能延緩發(fā)病，可明顯降低死亡率。例如，臨床上已經(jīng)聯(lián)合使用兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定和去羥肌苷)，及聯(lián)合使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定和拉米夫定)及蛋白酶抑制劑(奈非那韋)的三種藥劑等。(參見TheHIV-1trial guidea guide to major studies，trials and acronyms of HIV-1antiretroviral therapy(1985-2004)，Boehringer Ingelheim，2004)。
然而，一些目前使用的藥物會導(dǎo)致諸如肝功能衰竭、中樞神經(jīng)紊亂(如眩暈)等副作用。另外，但長期使用會產(chǎn)生嚴重抗藥性等問題。需要研究新的作用靶標的藥物。
自從發(fā)現(xiàn)CCR5和CXCR4是HIV-1進入細胞的關(guān)鍵輔助受體(Alkhatib etal.，1996；Choe et al.，1996；Deng et al.，1996；Doranz et al.，1996；Dragic et al.，1996；Feng et al.，1996；Oberlin et al.，1996；Zhang et al.，1998)以來，通過藥物阻止病毒包膜糖蛋白gp120與CCR5結(jié)合來抑制HIV-1進入細胞是研究的熱點內(nèi)容，Maraviroc是目前唯一被批準的以CCR5為靶標的艾滋病治療藥物。作為CCR5受體的許多天然存在配體能夠阻止HIV-1進入細胞，包括CCL3(MIP-1α)，CCL4(MIP-1β)以及CCL5(RANTES)(Cocchi et al.，1995)，這些趨化因子通過阻斷包膜蛋白與CCR5的結(jié)合來阻止病毒感染(Alkhatib et al.，1997)，由于肽類不宜口服和生產(chǎn)成本高，因而小分子CCR5抑制劑成為當前抗HIV-1藥物研究的熱點，哌啶酰胺類衍生物是針對CCR5的小分子抑制劑(Shinichi et al.，2005)，為一類具有良好研究前景的HIV-1抑制劑。
用作CCR5受體拮抗劑的哌啶或哌嗪類化合物在WO 2003/042177、US09/30518、WO 2006/060919、GB 0301575.7、WO 2007/100739、WO 2000/066559、WO 00/66558、CN 101412692A和CN 1706824A中公開。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制備方法。
本發(fā)明提供了式(I)表示的1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制備方法。

其中，R1表示-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NO2或-CN； R2表示-H、-CH3、-Cl、-NO2或-CN； R3表示-CH3或-CF3。
本發(fā)明所提供的1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物制備方法，當R1表示-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NO2或-CN；R2表示-H、-CH3、-Cl、-NO2或-CN；R3表示-CH3或-CF3時，包括以下步驟 a)以式(II)表示取代苯胺為初始產(chǎn)物，和以式(III)表示的1-溴-3氯丙烷在有機溶劑和堿作用下反應(yīng)，式(II)和式(III)化合物的物質(zhì)的量比為1∶1～2，反應(yīng)溫度60～80℃，反應(yīng)時間1～12小時，得到式(IV)表示的N-氯代烷基取代苯胺；
R2表示同上； b)將式(V)表示的化合物加入到酸酐中，式(V)化合物與酸酐的物質(zhì)的量比為1∶3～5，反應(yīng)溫度為50～110℃，反應(yīng)時間4～6小時，得到式(VI)表示的N-乙?；哙に峄騈-三氟乙?；哙に?；
R3表示同上； c)向0.01mmol式(VI)表示的化合物中加入10mL的二氯亞砜，回流4～5小時后減壓脫除過量的二氯亞砜，得到其酰氯(VII)，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用；
R3同上； 將N-氯代烷基取代苯胺(IV)與N-取代哌啶酰氯(VII)在有機溶劑和堿的作用下反應(yīng)，式(IV)和式(VII)化合物的物質(zhì)的量比為1∶2～4，反應(yīng)溫度為0℃至室溫，反應(yīng)時間8～12小時，生成式(VIII)表示的1-?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺；
R3同上； d)將式(IX)化合物與式(X)表示的取代苯甲醛在有機溶劑和堿的作用下反應(yīng)制得式(XI)表示的2-芐烯基-3-喹寧環(huán)酮，式(IX)和式(X)化合物的物質(zhì)的量比為1∶1.5～2，反應(yīng)溫度為60～80℃，反應(yīng)時間3～4小時；
R1表示同上； e)將(XI)化合物在有機溶劑中與水合肼反應(yīng)制得式(XII)表示的取代1-乙?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺，式(XI)和水合肼物質(zhì)的量的比為1∶2～4，反應(yīng)溫度為110～180℃，反應(yīng)時間4-12小時；
R1同上； f)將式(VIII)表示的化合物與式(XII)表示的化合物在有機溶劑和堿的作用下反應(yīng)制得式(I)表示的化合物?；衔颲III和化合物XII的物質(zhì)的量比為3∶1～3，反應(yīng)溫度為30～80℃，反應(yīng)時間5～24小時，得到。其中，R1，R2，R3表示的基團同上。
步驟(a)中所述的有機溶劑為鹵代烴、芳烴、酮或它們的混合溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或丙酮；所述的堿為無機堿或有機堿，優(yōu)選吡啶、叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
步驟(b)中所述(b)中所述的酸酐為乙酸酐或三氟乙酸酐。
步驟(c)中所述的有機溶劑為鹵代烴、芳烴、酮或它們的混合溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯；所述的堿為無機堿或有機堿，優(yōu)選叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
步驟(d)所述的有機溶劑為醚、鹵代烴、芳烴、醇或它們的混合溶劑，優(yōu)選乙二醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲苯。
步驟(e)中所述的有機溶劑為鹵代烴、芳烴、醇或它們的混合溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇或甲苯；所述的堿為無機堿或有機堿，優(yōu)選叔胺、氫氧化鉀或碳酸氫鉀。
步驟(f)中所述的有機溶劑為乙腈、芳烴、酮或它們的混合溶劑，優(yōu)選乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯；所述的堿為無機堿或有機堿，優(yōu)選叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
本發(fā)明所述1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物合成的化學反應(yīng)式為
R1、R2、R3同上。
本發(fā)明方法使用工業(yè)上普通的試劑和常規(guī)的生產(chǎn)條件，反應(yīng)條件溫和。

具體實施例方式 實施例1 a)N-氯代丙烷苯胺的制備
室溫下將苯胺(0.05mol)，加入1-溴-3氯丙烷(0.05mol)，KI(0.005mol)，30mL乙腈，加入到三口燒瓶中，安裝回流冷凝管，在攪拌下加熱至80℃，反應(yīng)3小時后冷卻至室溫，過濾，減壓蒸餾脫除溶劑，殘留物柱層析純，得到N-氯代丙烷苯胺產(chǎn)率65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.22-7.17(m，2H)，6.75-6.71(m，1H)，6.62-6.59(m，2H)，3.65(brs，1H)，3.62-3.59(m，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，2.04-1.98(m，2H)；電噴霧質(zhì)譜ESI-MS＝169.8[M+H]+ b)N-乙?；?4-哌啶甲酸的制備
將4-哌啶甲酸(0.05mol，6.5g)溶解在30mL乙酸酐中，加熱至110℃，反應(yīng)4小時后減壓濃縮，得到黃色固體N-乙酰基-4-哌啶甲酸。
純品為白色固體，產(chǎn)率81％，熔點178-180℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ4.41-4.38(m，1H)，4.31-4.78(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.12(s，3H)，2.01-1.96(m，2H)，1.75-1.66(m，2H) c)1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)N-苯基哌啶-4-酰胺的制備
將N-乙?；?4-哌啶甲酸(5mmol，0.85g)溶于10mL的二氯亞砜中，回流4小時后減壓脫除過量的二氯亞砜，得到化合物N-乙?；?4-哌啶甲酰氯，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將三乙胺(1.2g，12mmol)加入到N-氯代丙烷苯胺(0.33g，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再將N-乙?；?4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下緩慢滴加到攪拌的溶液中，1小時后撤去冰浴在室溫下攪拌11小時，再分別用飽和NaHCO3溶液(30mL)、鹽酸(30mL，2molL-1)和的飽和食鹽水(30mL)溶液洗滌，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.42-7.34(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，4.43(d，J＝13.2Hz，1H)，3.76-3.67(m，3H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，2.77-2.74(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，1.97(s，3H)，1.96-1.91(m，2H)，1.71-1.56(m，4H)；質(zhì)譜ESI-MS＝344.9[M+Na]+ d)2-芐烯基-3-喹寧環(huán)酮的制備
將3-喹啉環(huán)酮鹽酸鹽(0.8g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入20mL無水乙醇，向3-喹啉環(huán)酮鹽酸鹽的無水乙醇溶液加入(0.24g，6mmol)NaOH，攪拌反應(yīng)半小時后再滴加(0.8mL，8mmol)的苯甲醛，滴加完畢后加熱至60℃，反應(yīng)3小時后冷卻至室溫，加入50mL水繼續(xù)攪拌半小時，過濾，使用20mL水∶乙醇體積比1∶1洗滌，得黃色固體，產(chǎn)率90％。
e)4-(3-苯基-1-氫吡唑-5-基)哌啶的制備
將2-芐烯基-3-喹寧環(huán)酮(1.2g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入乙二醇(30mL)，向反應(yīng)體系中加入KOH(5g)，攪拌使KOH完全溶解，再向三口瓶中加入水合肼(0.6mL，80％)，滴加完畢后，加熱至110℃，反應(yīng)半小時后，加熱至回流，反應(yīng)5小時后冷卻至室溫，加入60mL水，攪拌半小時，過濾，干燥。
純品為白色固體，熔點182-184℃.產(chǎn)率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.65(brs，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，3.00-2.97(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.60-2.53(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.56-1.49(m，2H)；質(zhì)譜ESI-MS＝227.8[M+Na]+ f)1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-氫-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-4-酰胺的制備
室溫下向化合物1-乙?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.33g，1mmol)和化合物4-(3-苯基-1-氫吡唑-5-基)哌啶(0.08g，0.3mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K2CO3(0.3g)，加熱至80℃，反應(yīng)24小時后冷卻至室溫，減壓蒸溜脫除溶劑，殘留物經(jīng)過水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑乙酸乙酯，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為黃色油狀物，產(chǎn)率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.55(br，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.32(m，5H)，7.29-7.25(m，1H)，6.46(s，1H)，4.26(d，J＝14.4Hz，1H)，3.68(d，J＝14.4Hz，1H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(d，J＝11.2Hz，2H)，2.72-2.69(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.30(t，J＝6.8Hz，3H)，2.26-2.18(m，1H)，1.98-1.86(m，7H)，1.62-1.57(m，7H)，1.40-1.36(m，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)173.7，168.4，142.6，130.3，129.1，128.7，128.4，127.7，125.4，99.3，55.7，53.4，47.5，31.9，29.2，28.5，25.0，21.6；質(zhì)譜ESI-MS＝514.2[M+H]+ 實施例2 a)、b)、c)步驟同實施例1。
d)2-(4-氯芐烯基)-3-喹寧環(huán)酮的制備
將3-喹啉環(huán)酮鹽酸鹽(0.8g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入20mL無水乙醇，向3-喹啉環(huán)酮鹽酸鹽的無水乙醇溶液加入(0.24g，6mmol)NaOH，攪拌反應(yīng)半小時后再滴加(1.4g，10mmol)的4-氯苯甲醛，滴加完畢后加熱至回流，反應(yīng)4小時后冷卻至室溫，加入50mL水繼續(xù)攪拌半小時，過濾，使用20mL水∶乙醇體積比1∶1洗滌，得黃色固體，產(chǎn)率90％。
e)4-(3-(4-氯苯基)-1-氫吡唑-5-基)哌啶的制備
將2-(4-氯芐烯基)-3-喹寧環(huán)酮(1.3g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入乙二醇(30mL)，向反應(yīng)體系中加入KOH(5g)，攪拌使KOH完全溶解，再向三口瓶中加入水合肼(0.3mL，80％)，滴加完畢后，加熱至110℃，反應(yīng)2小時后冷卻至室溫，加入60mL水，攪拌半小時，過濾，干燥。
純品為白色固體，熔點186-187℃.產(chǎn)率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.72(br，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(s，1H)，2.99(d，J＝12Hz，2H)，2.73-2.67(m，1H)，2.59-2.53(m，2H)，1.83(d，J＝14Hz，2H)，1.55-1.45(m，2H) (f)1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-氫-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-4-酰胺的制備
室溫下向化合物1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.35g，1mmol)和化合物4-(3-(4-氯苯基)-1-氫吡唑-5-基)哌啶(0.25g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K2CO3(0.3g)，加熱至回流，反應(yīng)5小時后冷卻至室溫，減壓蒸溜脫除溶劑，殘留物經(jīng)過水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑乙酸乙酯，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為黃色油狀物，產(chǎn)率50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.27(d，J＝12.8Hz，1H)，3.71(d，J＝13.2Hz，1H)，3.63(t，J＝7Hz，2H)，2.91(br，2H)，2.7-2.64(m，2H)，2.37-2.17(m，5H)，1.94(s，3H)，1.94-1.89(m，3H)，1.63-1.56(m，8H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)173.7，168.3，142.6，132.1，130.3，129.1，128.7，128.4，127.1，99.5，55.5，53.2，47.4，45.4，31.6，29.2，28.5，21.6；質(zhì)譜ESI-MS＝548.2[M+H]+ 實施實例3 a)3-氯-N-(3-氯丙烷基)苯胺的制備
室溫下向3-氯苯胺(1g，0.1mol)的30mL乙腈溶液加入1-溴-3氯丙烷(0.05mol)和KI(0.005mol)，加熱至回80℃，反應(yīng)12小時后冷卻至室溫，過濾，減壓蒸餾脫除溶劑，殘留物柱層析純，得到3-氯-N-(3-氯丙烷基)苯胺，產(chǎn)率30％； b)步驟同實施例1。
c)1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺的制備
將N-乙?；?4-哌啶甲酸(5mmol，0.85g)溶于10mL的二氯亞砜中，回流4小時后減壓脫除過量的二氯亞砜，得到化合物N-乙?；?4-哌啶甲酰氯，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將三乙胺(1.2g，12mmol)加入到3-氯-N-(3-氯丙烷基)(0.2g，1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再將N-乙?；?4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下緩慢滴加到攪拌的溶液中，1小時后撤去冰浴在室溫下攪拌7小時，再分別用飽和NaHCO3溶液(30mL)、鹽酸(30mL，2molL-1)和的飽和食鹽水(30mL)溶液洗滌，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化，產(chǎn)率60％； 1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.08(t，J＝2.2Hz，1H)，7.70(t，J＝8Hz，1H)，7.58-7.55(m，1H)，4.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.89-3.85(m，2H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，2.86-2.83(m，1H)，2.37-2.33(m，2H)，2.06(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.72-1.64(m，4H) d)、e)步驟同實施例1。
f)1-乙?；?N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(3-苯基-1-氫-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-4-酰胺的制備
室溫下向化合物1-乙?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.36g，1mmol)和化合物4-(3-苯基-1-氫吡唑-5-基)哌啶(0.23g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K2CO3(0.3g)，加熱至回流，反應(yīng)12小時后冷卻至室溫，減壓蒸溜脫除溶劑，殘留物經(jīng)過水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑乙酸乙酯，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為黃色油狀物，產(chǎn)率55％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)7.70-7.68(m，2H)，7.39-7.35(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，7.22(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.34(s，1H)，4.52(d，J＝13.6Hz，1H)，3.76(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74-3.67(m，2H)，2.95(d，J＝11.2Hz，2H)，2.84(t，J＝11.2Hz，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.38-2.32(m，4H)，2.04(s，3H)，2.03-1.94(m，4H)，1.80-1.72(m，8H)；13CNMR(100MHz，CDCl3，ppm)173.8，168.8，152.2，149.0，143.6，135.4，132.3，130.8，128.7，128.6，128.4，127.8，126.5，125.6，99.5，55.9，53.6，48.1，45.5，40.7，39.5，34.2，31.9，28.8，28.3，25.3，21.3；質(zhì)譜ESI-MS＝548.2[M+H]+ 實施實例4 a)N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺的制備
室溫下向4-甲基苯胺(0.05mol)的30mL乙腈溶液加入1-溴-3氯丙烷(0.05mol)和KI(0.005mol)，加熱至30℃，反應(yīng)1小時后冷卻至室溫，過濾，減壓蒸餾脫除溶劑，殘留物柱層析純，得到N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺，產(chǎn)率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.07-7.04(m，2H)，6.63-6.60(m，2H)，3.69(t，J＝3.2Hz，2H)，3.67(brs，1H)，3.35(t，J＝6.8Hz，2H)，3.31(d，J＝6Hz，3H)，2.13-2.06(m，2H) b)的制備方法同實施例1 c)1-乙?；?N-(3-氯丙烷基)-N-(4-甲基苯基)哌啶-4-酰胺的制備
將N-乙酰基-4-哌啶甲酸(5mmol，0.85g)溶于10mL的二氯亞砜中，回流5小時后減壓脫除過量的二氯亞砜，得到化合物N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將三乙胺(1.2g，12mmol)加入到N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺(0.37g，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再將N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下緩慢滴加到攪拌的溶液中，1小時后撤去冰浴攪拌過夜，再分別用飽和NaHCO3溶液(30mL)、鹽酸(30mL，2molL-1)和的飽和食鹽水(30mL)溶液洗滌，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率75％，熔點99-101℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.22(d，J＝8Hz，2H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，4.46(d，J＝13.6Hz，1H)，3.76-3.70(m，3H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82-2.75(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36-2.26(m，2H)，2.01(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)，1.75-1.71(m，1H)，1.65-1.56(m，3H) d)、e)步驟同實施例1 f)1-乙?；?N-(3-(4-(3-苯基-1-氫-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-N-對甲基苯基-4-酰胺的制備
室溫下向化合物1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-(4-甲基苯基)哌啶-4-酰胺(0.34g，1mmol)和化合物4-(3-苯基-1-氫吡唑-5-基)哌啶(0.23g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K2CO3(0.3g)，加熱至回流，反應(yīng)10小時后冷卻至室溫，減壓蒸溜脫除溶劑，殘留物經(jīng)過水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑乙酸乙酯，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為黃色油狀物，產(chǎn)率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.70-7.68(m，2H)，7.36(t，J＝7.4Hz，2H)，7.3-7.26(m，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.51(d，J＝13.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，3H)，3.10(d，J＝10.4Hz，2H)，2.85-2.71(m，2H)，2.52-2.49(m，2H)，2.41(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.04(s，3H)，2.01-1.95(m，4H)，1.88-1.60(m，8H) 質(zhì)譜ESI-MS＝528.2[M+H]+ 實施實例5 a)步驟同實施例4。
b)N-三氟乙?；?4-哌啶甲酸的制備
將4-哌啶甲酸(0.05mol，6.5g)溶解在20mL三氟乙酸酐中，加熱至50℃，反應(yīng)6小時后減壓濃縮，得到黃色固體N-三氟乙?；?4-哌啶甲酸。
純品為白色固體，產(chǎn)率81％，熔點115-117℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ1H NMR(400MHz，CDCl3)4.33-4.27(m，1H)，3.95(d，J＝14Hz，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.09-2.03(m，2H)，1.86-1.74(m，2H).ESI-MS＝247.7[M+Na]+，223.3[M-H]- c)1-三氟乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺的制備
將N-三氟乙?；?4-哌啶甲酸(1.2g，5mmol)溶于10mL的二氯亞砜中，回流5小時后減壓脫除過量的二氯亞砜，得到化合物N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將三乙胺(1.2g，12mmol)加入到N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺(0.38g，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再將N-三氟乙?；?4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下緩慢滴加到攪拌的溶液中，1小時后撤去冰浴攪拌過夜，再分別用飽和NaHCO3溶液(30mL)、鹽酸(30mL，2molL-1)和的飽和食鹽水(30mL)溶液洗滌，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率70％。
d)2-(4-甲氧芐烯基)-3-喹寧環(huán)酮的制備
將3-喹啉環(huán)酮鹽酸鹽(0.8g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入20mL無水乙醇，向3-喹啉環(huán)酮鹽酸鹽的無水乙醇溶液加入(0.24g，6mmol)NaOH，攪拌反應(yīng)半小時后再滴加(1.4g，10mmol)的4-甲氧基苯甲醛，滴加完畢后加熱至回流，反應(yīng)4小時后冷卻至室溫，加入50mL水繼續(xù)攪拌半小時，過濾，使用20mL水∶乙醇體積比1∶1洗滌，得黃色固體，產(chǎn)率90％。
e)4-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氫吡唑-5-基)哌啶的制備
將2-(4-甲氧基苯烯基)-3-喹寧環(huán)酮(1.3g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入乙二醇(30mL)，向反應(yīng)體系中加入KOH(5g)，攪拌使KOH完全溶解，再向三口瓶中加入水合肼(0.6mL，80％)，滴加完畢后，加熱至110℃，反應(yīng)半小時后，加熱至回流，反應(yīng)5小時后冷卻至室溫，加入60mL水，攪拌半小時，過濾，干燥。
純品為白色固體，熔點181-182℃.產(chǎn)率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.50(br，1H)，7.68-7.65(m，2H)，6.96-6.94(m，2H)，6.35(s，1H)，3.77(s，3H)，3.00-2.97(m，2H)，2.70-2.64(m，1H)，2.59-2.52(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.55-1.45(m，2H) f)N-(3-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1氫-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-N-對甲基苯基-1-(2，2，2-三氟乙?；?哌啶-4-酰胺的制備
室溫下向化合物1-三氟乙?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.4g，1mmol)和化合物4-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氫吡唑-5-基)哌啶(0.25g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K2CO3(0.3g)，加熱至回流，反應(yīng)8小時后冷卻至室溫，減壓蒸溜脫除溶劑，殘留物經(jīng)過水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑乙酸乙酯，殘留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為黃色油狀物，產(chǎn)率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(d，J＝13.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.27(d，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.61-2.43(m，4H)，2.39(m，3H)，2.05-2.01(m，3H)，1.93-1.88(m，2H)，1.81-1.68(m，5H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6，ppm)δ176.3，174.1，159.5，155.3(q，J＝3.5Hz)，151.8，147.2，138.9，138.7，130.8，127.8，126.9，124，114.2，99.1，55.3，55.1，52.5，47.2，44.9，42.7，38.7，32.9，29.8，28.8，27.9，23.7，22.5，21.1.ESI-MS＝612.2[M+H]+，609.9[M-H]- 實施實例6本發(fā)明化合物的抗HIV-1活性評價 本發(fā)明涉及的化合物在TZM-B1細胞中的測定體外抗HIV-1活性。首先將適量TZM-B1細胞(3×104/mL)接種到96孔板，第二天將100μL不同濃度的化合物溶液和100μL一定毒力的病毒溶液加入96孔板中，每種化合物設(shè)4個濃度，每種濃度設(shè)3個復(fù)孔，37℃，5％二氧化碳培養(yǎng)箱中，培養(yǎng)40～48小時。然后用MAGI test法(單周期藍斑測試法)進行藍斑計數(shù)，分析化合物抗病毒活性，用寇式改良法計算化合物的半數(shù)抑制濃度(IC50)。
實施實例7本發(fā)明化合物的細胞毒性評價 首先將適量TZM-B1細胞(3×104/mL)接種到96孔板，然后將100μL不同濃度的化合物溶液加入96孔板中，每種化合物設(shè)4個濃度，每種濃度設(shè)3個復(fù)孔，37℃，5％二氧化碳培養(yǎng)箱中，培養(yǎng)40～48小時；然后用CCK8試劑盒測定化合物細胞毒性。每孔加入10μL CCK8溶液，37℃，5％二氧化碳孵育1～4小時，酶標儀450nm/630nm測定吸光度，計算化合物細胞生長抑制率，用寇式改良法計算化合物的半數(shù)細胞毒性濃度(CC50)。
實施例化合物的HIV-1的體外抗HIV抑制活性(IC50)以及細胞毒性(CC50)示于下表。

權(quán)利要求
1.由下述通式(I)表示的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物
其中，R1表示-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NO2或-CN；
R2表示-H、-CH3、-Cl、-NO2或-CN；R3表示-CH3或-CF3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟
(a)以式(II)表示的取代苯胺和式(III)表示的1-溴-3氯丙烷在有機溶劑和堿作用下反應(yīng)制得式(IV)表示的N-氯代烷基取代苯胺，化合物II和III的物質(zhì)的量比為1∶1～2，反應(yīng)溫度30～80℃，反應(yīng)時間1～12小時；
R2表示同上；
(b)將式(V)表示的化合物加入到酸酐中反應(yīng)制得以VI表示的N-?；哙に?，式(V)化合物與酸酐的物質(zhì)的量比為1∶3～5，反應(yīng)溫度為50～110℃，反應(yīng)時間4～6小時；
R3表示同上；
(c)式(VI)表示的化合物中加入氯化亞砜，回流4～5小時后減壓脫除過量的二氯亞砜，得到其酰氯(VII)，冷卻后加入二氯甲烷備用；
將N-氯代烷基取代苯胺(IV)與N-取代哌啶酰氯(VII)在有機溶劑和堿的作用下反應(yīng)生成式(VIII)表示的1-?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺，式(IV)和式(VII)化合物的物質(zhì)的量比為1∶2～4，反應(yīng)溫度為0℃至室溫，反應(yīng)時間8～12小時；
R3同上；
(d)將式(IX)化合物與式(X)表示的取代苯甲醛在有機溶劑和堿的作用下反應(yīng)制得式(XI)表示的2-芐烯基-3-喹寧環(huán)酮，式(IX)和式(X)化合物的物質(zhì)的量比為1∶1.5～2，反應(yīng)溫度為60～80℃，反應(yīng)時間3～4小時；
R1表示同上；
(e)將(XI)化合物在有機溶劑中與水合肼反應(yīng)制得式(XII)表示的取代1-乙?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺，式(XI)和水合肼物質(zhì)的量的比為1∶2～4，反應(yīng)溫度為110～180℃，反應(yīng)時間4-12小時；
R1同上；
(f)將式(VIII)表示的化合物與式(XII)表示的化合物在有機溶劑和堿的作用下反應(yīng)制得式(I)表示的化合物；化合物VIII和化合物XII的物質(zhì)的量比為3∶1～3，反應(yīng)溫度為30～80℃，反應(yīng)時間5～24小時；其中，R1，R2，R3表示的基團同上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(a)中所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或丙酮之一或者混合溶劑；所述的堿為吡啶、叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(b)中所述的酸酐為乙酸酐或三氟乙酸酐。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(c)中所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯之一或者混合溶劑；所述的堿為叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(d)所述的有機溶劑為乙二醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲苯之一或者混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(e)中所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇或甲苯之一或者混合溶劑；所述的堿為叔胺、氫氧化鉀或碳酸氫鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于步驟(f)中所述的有機溶劑乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯之一或者混合溶劑；所述的堿為叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)4-酰胺及其衍生物，其中，R1表示-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NO2或-CN；R2表示-H、-CH3、-Cl、-NO2或-CN；R3表示-CH3或-CF3。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，該方法是以取代苯胺與1-溴-3氯丙烷為原料合成N-氯代烷基取代苯胺，該化合物與N-乙?；哙Ｂ确磻?yīng)制取中間體1-?；?N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺，再同4-(3-取代苯基-1-氫吡唑-5-基)哌啶反應(yīng)生成相應(yīng)的1-乙?；?N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-氫-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺，本發(fā)明化合物在制備HIV-1抑制劑中應(yīng)用。
文檔編號C07D401/14GK101812054SQ20101016705
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者胡利明, 楊磊夫, 黃雅理, 曾程初 申請人:北京工業(yè)大學