專利名稱：唑他莫司的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及唑他莫司的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已成為冠心病血管重建的重要方法，其療效已被大規(guī)模臨床試驗(yàn)所證實(shí)。但是PCI術(shù)后存在一個(gè)主要問題一再狹窄，研究資料顯示，冠心病患者冠狀動(dòng)脈再狹窄發(fā)生率高達(dá)15% -30%。支架置入后，由于不銹鋼異物的存在，平滑肌細(xì)胞增生的程度明顯，使得再狹窄發(fā)生。攜帶并釋放抑制平滑肌細(xì)胞增生藥物的藥物洗脫支架的應(yīng)用，使再狹窄發(fā)生率顯著降低，是近年來介入心臟病學(xué)一大突破性進(jìn)展。 目前在世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的藥物涂層支架(DEQ有雷帕霉素洗脫支架(Cypher)和紫杉醇洗脫支架(TAXUS)。唑他莫司(Zotarolimus，如式1所示)又名ABT-578，40_表-(1-四唑基)-雷帕霉素，(40S)-40-脫氧-40-[1Η-四唑基]雷帕霉素，作為唑他莫司冠脈支架系統(tǒng)(商品名Endeavor )的涂層藥物，用于冠狀動(dòng)脈疾病的治療，并于2005年首次在英國上市。 Metronic公司研制的Endeavor支架由DRIVER支架、PC涂層和唑他莫司組成。文獻(xiàn)報(bào)道唑他莫司的制備方法有以下兩種。(一)文獻(xiàn) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(23) :5340-5343 和 CN98809422. 3報(bào)道唑他莫司的合成方法如下所示
權(quán)利要求
1 一種如式1所示的唑他莫司的制備方法，
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，丙酮體積為三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯質(zhì)量的3-10倍(ml/g)。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，四氮唑投料量是三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯的3-5倍(mol/mol)。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙基胺。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，N,N- 二異丙基乙基胺投料量是三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯的3-10倍(mol/mol)。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為10-60°C。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)時(shí)間為2-M小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于，所述的方法是將如式3所示的三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯在丙酮中和有機(jī)堿的作用下與四氮唑進(jìn)行反應(yīng)后，經(jīng)過硅膠層析得到唑他莫司。
9.一種如式1所示的唑他莫司的制備方法，
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式1所示的唑他莫司的制備方法，所述的方法是將如式3所示的三氟甲磺酸-40-O-雷帕霉素酯在丙酮中和有機(jī)堿的作用下與四氮唑進(jìn)行反應(yīng)，得到唑他莫司。
文檔編號C07D498/18GK102234288SQ20101016790
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者劉軍, 吳泰志, 張福利, 白驊 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 浙江海正藥業(yè)股份有限公司