專利名稱：新型s-奧美拉唑鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基] 亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑的的鉀鹽二乙醇合物和鎂鹽水合物。更具體地講，本發(fā)明涉及具有特定晶型的S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物和鎂鹽水合物。此外，本發(fā)明還涉及用S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物制備具有特定晶型S-奧美拉唑鎂鹽水合物的方法。
背景技術(shù)：
化合物5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5_ 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑(普通名為奧美拉唑)及其藥用鹽描述于EP5U9。奧美拉唑的特定堿金屬鹽描述于EP124495。奧美拉唑能夠抑制H+, K+-ATP酶(又稱為質(zhì)子泵)的活性，抑制胃酸分泌，已被廣泛用于治療胃酸分泌過多引起的消化性潰瘍，及其相關(guān)的疾病。在不對稱取代的亞砜化合物中，硫原子是手性的，以上所示對胃酸分泌具有抑制作用的化合物的手性就表現(xiàn)在硫原子上。事實上，這類化合物存在著兩種單一對映體左旋 (-)體和右旋(+)體即S-構(gòu)型和R-構(gòu)型。早期研究表明S-(-)-奧美拉唑具有更好的臨床療效，因此首個上市的手性質(zhì)子泵抑制劑是S-(-)-奧美拉唑。目前該類化合物的工業(yè)化是通過氧化相應(yīng)的硫醚化合物來實現(xiàn)的，一般氧化方法得到的是外消旋混合物，而采用特殊氧化方法(如加入手性試劑)，可獲得單一對映體或富含單一對映體形式的產(chǎn)物。其對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型已經(jīng)通過X-射線研究確定，發(fā)現(xiàn)其中性形式對映體和鎂鹽的對映體均有 R-(+)、S-(-)的對映關(guān)系，每種異構(gòu)體的旋光性的檢測條件公開于W094/27988。奧美拉唑的單一對映體的某些鹽及其制備方法公開于W094/27988，這些化合物具有改善的藥物動力學(xué)和代謝性質(zhì)，將帶來改善的治療特性，如個體差異性。W096/02535公開了制備奧美拉唑及其鹽的單一對映體的方法，W096/01623公開了適宜做為片劑的鎂鹽形式。公開號為W098M171的世界專利，以及中國專利CN1161351C詳述了在不對稱氧化反應(yīng)完畢后直接加入鉀鹽醇溶液的方法制備特定晶型的S-奧美拉唑鉀鹽，通過硫酸鎂作為鎂源制備S-奧美拉唑鎂鹽的二水合物，再通過二水合物在水中轉(zhuǎn)化為特定晶型的艾索美拉唑三水合物的方法，同時還描述了通過加入一定量特定晶型的艾索美拉唑鎂鹽作為晶種直接由鉀鹽在水中通過加入硫酸鎂直接制備上述特定晶型的鎂鹽的方法。此后2002年 W000/44744公開了使用甲醇鉀的甲醇溶液作為鉀源直接加入不對稱氧化制備中性S-奧美拉唑的反應(yīng)液中得到具有新晶型的S-奧美拉唑鉀鹽的甲醇合物的方法。2004年美國專利 US20040242642描述了一種通過將艾索美拉唑鎂鹽的甲醇溶液中的甲醇蒸除后，再加入水?dāng)嚢璧玫芥V鹽固體，再在0 5°C下于丙酮與水的混合溶劑中攪拌重結(jié)晶艾索美拉唑鎂鹽的方法制備具有特定晶型的艾索美拉唑三水合物的方法，但我們通過實施例證實具有特定晶型的艾索美拉唑鎂鹽0 5°C下于丙酮與水的混合溶劑中攪拌其晶型并不會發(fā)生改變， 因此該專利描述的晶型應(yīng)該是在0 5°C下于丙酮與水的混合溶劑中攪拌重結(jié)晶步驟之前形成，并且通過該方法所得的鎂鹽三水合物的X-RD圖譜的出峰位置分辨度和峰強度來看， 其結(jié)晶性并不好。2004年中國專利CN1142159描述了一種以中性S-(-)_奧美拉唑為原料，先與氫氧化鈉成鈉鹽再用氯化鎂的水溶液作鎂源制備鎂鹽的方法。2006年W02004/037253 描述了使用噴霧制劑的方法通過S-奧美拉唑三水鎂鹽的溶液制備無定型鹽的方法。2007 年中國專利CN1976923A描述了一種在不同溫度下干燥的一系列方法除去S-奧美拉唑鹽中各種形式的溶劑，從而制備各種溶劑化鹽的方法。2008年中國專利CN101208330A公開了通過拆分的方法制備S-(-)-奧美拉唑并使用氯化鎂作為鎂源來制備S-奧美拉唑鎂鹽水合物的方法。2008年我們小組在W02009114981中公開了一種使用酒石酸酰胺鈦絡(luò)合物的催化體系，通過不對稱氧化以較好的對應(yīng)選擇性(96% ee)和較好的收率(93% )制備S_(_)_奧美拉唑的方法，其中未涉及S-奧美拉唑鹽的制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在一種簡便和低廉的對映體選擇性氧化方法制備光學(xué)活性對映體或者光學(xué)純的奧美拉唑的新型鉀鹽基礎(chǔ)上，提供一種使用水及廉價的有機溶劑、鎂源以簡潔的方法制備特定形式的S-奧美拉唑鎂鹽水合物的方法。本發(fā)明的目的是在一種簡便和低廉的對映體選擇性氧化方法制備光學(xué)純的奧美拉唑的新型鉀鹽基礎(chǔ)上，使用水及廉價的有機溶劑、鎂源以簡潔的方法制備特定形式的 S-奧美拉唑鎂鹽水合物的方法。本發(fā)明提供了具有特定晶型的S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物和S-奧美拉唑鎂鹽三水合物?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，S-奧美拉唑鎂鹽有若干種不同的形式。我們在本發(fā)明中提供了具有特定晶型的S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物，并通過S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物在溶劑如水、水與醇或酮的混合溶劑中直接一步制得不同于專利W098M171、US20040242642中所描述的具有特定晶型的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。通過X-粉末衍射圖中衍射峰的分辨度和強度可知本發(fā)明所提供的S-奧美拉唑鎂鹽三水化合物結(jié)晶性好，通過X-射線粉末衍射圖中主峰的位置和強度進行確定。這些特性是其它形式的S-奧美拉唑鎂鹽沒有的，并因此使我們發(fā)明制備的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物明顯區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)中公開的其它結(jié)晶形式的S-奧美拉唑鎂鹽。本發(fā)明的化合物穩(wěn)定，易于加工和儲存，由于以確定的形式存在，能夠通過確定的分析方法鑒定。此外，該化合物易于可重復(fù)的方式合成，因此易于大規(guī)模制備。本發(fā)明獲得的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物基本不存在R-奧美拉唑鎂鹽。同時，本發(fā)明提供了用S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物制備具有特定晶型S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的方法，按以下步驟進行。按照現(xiàn)有專利W02009/114981中制備S-(-)-奧美拉唑的方法制備S_(-)_奧美拉唑?qū)τ丑w將奧美拉唑前體硫醚，D-酒石酸二正丙酰胺加入到反應(yīng)器中，加入甲苯后，于 70°C攪拌至硫醚溶解。降溫至60°C，保溫下依次加入四異丙氧鈦，水，以及堿(三乙胺)。 在30°C下，滴加入過氧化氫異丙苯(CHP)保溫反應(yīng)，經(jīng)過常規(guī)后處理得亮黃色糖漿狀的 s-(-)-奧美拉唑。所述的S-奧美拉唑鉀鹽二醇合物的制備方法包括以下步驟a)將S-(-)_奧美拉唑溶于有機溶劑中，其中有機溶劑為常用醇類乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等，優(yōu)選為乙醇。b)通過鉀源處理在有機溶液中的S-奧美拉唑，將S-奧美拉唑轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鉀鹽。所述鉀鹽通過重結(jié)晶能進一步提高s-(-)-奧美拉唑的光學(xué)純度，得到單一對映體的 S-(-)-奧美拉唑鉀鹽新形式結(jié)晶。其中的鉀源為氫氧化鉀或乙醇鉀，優(yōu)選為氫氧化鉀。S-奧美拉唑鉀鹽的新形式指，通過屮NMR和TGA分析該鉀鹽為帶兩個結(jié)晶乙醇分子的二乙醇合物，并且通過X-射線粉末衍射分析為未被報道的新鉀鹽晶型。本發(fā)明提供了制備S-奧美拉唑鎂鹽水合物的方法，包括a)在適當(dāng)溫度下，將S-奧美拉唑鉀鹽二醇合物溶于純水，或任意比例的水/有機溶劑混合物中。其中有機溶劑為醇、酮等，醇為甲醇、乙醇等，酮為丙酮、丁酮、環(huán)己酮、甲基異丁基酮。優(yōu)選為水和酮混合溶劑，優(yōu)選為水和酮體積比為1 2的混合溶劑。b)通過鎂源處理S-奧美拉唑鉀鹽二醇合物溶液，在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)，適當(dāng)?shù)臏囟认?，一步反?yīng)轉(zhuǎn)換為具有特定晶型的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。其中所述的鎂源為鎂鹽，鎂鹽為氯化鎂，優(yōu)選六水氯化鎂。為一定濃度的鎂鹽的水溶液，其濃度可以是任意濃度，濃度優(yōu)選飽和溶液。鎂鹽與S-奧美拉唑鉀鹽的物質(zhì)摩爾量比為 2. 5-3. 5。適當(dāng)?shù)臅r間為從加入鎂源開始到反應(yīng)結(jié)束的時間1 10小時，優(yōu)選6小時。適當(dāng)?shù)臏囟戎赴ú环纸馊魏芜@些化合物的前題下引起的起始物向產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化溫度0 60°C，優(yōu)選20 ;35°C。c)分離所得的S-奧美拉唑鎂鹽水合物；d)洗滌，并干燥。特定晶型的S-奧美拉唑鎂鹽水合物通過卡爾費休水份分析方法測定為三水合物 (水含量6. 0-8. 0% )，并通過X-射線粉末衍射分析確定為具有特定晶型的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物。在上述步驟a)中，當(dāng)水/有機溶劑混合溶劑中的有機溶劑為丙酮時，得到S-奧美拉唑鎂鹽三水合物A-型晶體。在上述步驟a)中，當(dāng)水/有機溶劑混合溶劑中的有機溶劑為丁酮或環(huán)己酮或甲基異丁基酮時，得到S-奧美拉唑鎂鹽三水合物B-型晶體。本發(fā)明方法簡便，產(chǎn)物光學(xué)純度和化學(xué)純度高，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。對映選擇性通過手性柱HPLC技術(shù)測定Daicel Chiralpak AD-H柱 (4. 6X250mm)，流動相isopropanol/n-hexane(3 20) ；25^m，UV 監(jiān)測；流速 1. OmL/分鐘?；瘜W(xué)純度由反相柱HPLC 測定phenomen C18 (4. 6 X 250mm)；流動相 methanol/ Η20/ΤΕΑ/Η3Ρ04 (540 260 4 1) ； 2Mnm UV 監(jiān)測，流速0. 6mL/分鐘.含水量由卡爾費休法測定；含鎂量由原子吸收法測定；部分實施例中的產(chǎn)率通過取一定量的反應(yīng)液加入馬來酸二甲酯作為內(nèi)標(biāo)，通過1H NMR計算。本發(fā)明的化合物S-奧美拉唑鎂鹽三水合物或S-奧美拉唑鉀鹽醇合物，能有效地抑止胃酸分泌，用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合癥及其它與胃酸過多相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物S-奧美拉唑鎂鹽三水合物或S-奧美拉唑鉀鹽醇合物，可以使用任何適宜的給藥途徑提供給患者。如使用口服或非腸道給藥制劑等。劑型包括膠囊、片劑、 分散劑、混懸劑等。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物S-奧美拉唑鎂鹽三水合物或S-奧美拉唑鉀鹽醇合物作為活性組分和藥用載體、稀釋劑或賦形劑及選擇性存在的其它治療組分的藥物組合物。下列實施例進一步舉例說明了按照不同方法制備本發(fā)明化合物S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，以及S-奧美拉唑鉀鹽醇合物，但不局限于這些具體實施例。


圖1是本發(fā)明制備(見實施例5)的S-(-)_奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物的TGA圖譜。圖2是本發(fā)明制備和使用(見實施例5)的S-(-)_奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物的 X-射線粉末衍射圖譜。圖3是本發(fā)明制備線粉末衍射圖譜。圖4是本發(fā)明制備線粉末衍射圖譜。圖5是本發(fā)明制備線粉末衍射圖譜。圖6是本發(fā)明制備線粉末衍射圖譜。
具體實施例方式實施列1 :5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑的制備將0.348克(1.5毫摩爾)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反應(yīng)器中，加入7. 5毫升甲苯，攪拌下升溫至600C，加入0. 225毫升(0. 75毫摩爾)Ti (Oi-Pr)4,60分鐘后，加入0. 0068 毫升(0. 375毫摩爾)水，再攪拌60分鐘。降溫至30°C，加入0. 822克(2. 5毫摩爾)奧美拉唑前體硫醚，攪拌10分鐘后，滴入0. 5毫升(2. 7毫摩爾)80 % CHP,保溫反應(yīng)5小時，產(chǎn)物未分離，取少量反應(yīng)液由HPLC測得對映選擇性為80%，通過屮NMR內(nèi)標(biāo)法計算收率為 50%。實施列2 :5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑的制備將0.348克(1.5毫摩爾)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反應(yīng)器中，加入7. 5毫升甲苯，攪拌下升溫至600C，加入0. 225毫升(0. 75毫摩爾)Ti (Oi-Pr)4,60分鐘后，加入0. 0068 毫升(0. 375毫摩爾)水，再攪拌60分鐘。降溫至30°C，加入0. 822克(2. 5毫摩爾)奧美拉唑前體硫醚，升溫至60°C攪拌10分鐘。再降溫至30°C，滴入0. 5毫升(2. 7毫摩爾)80% CHP，保溫反應(yīng)5小時，產(chǎn)物未分離，取少量反應(yīng)液由HPLC測得對映選擇性為80%，通過1H NMR內(nèi)標(biāo)法計算收率為46%。實施列3 :5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰
(見實施例15)的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物晶型-A的X-射 (見實施例16)的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物晶型-B的X-射 (見實施例17)的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物晶型-B的X-射 (見實施例18)的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物晶型-B的X-射基]-IH-苯并咪唑的制備將0.348克(1.5毫摩爾)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反應(yīng)器中，加入7. 5毫升甲苯，攪拌下升溫至600C，加入0. 225毫升(0. 75毫摩爾)Ti (Oi-Pr)4,60分鐘后，加入0. 0068 毫升(0. 375毫摩爾)水，再攪拌60分鐘。降溫至30°C，加入0. 822克(2. 5毫摩爾)奧美拉唑前體硫醚的7. 5毫升甲苯溶液(溶液溫度40°C，透明澄清狀)。攪拌10分鐘后，滴入 0. 5毫升(2. 7毫摩爾)80 % CHP,保溫反應(yīng)5小時，產(chǎn)物未分離，取少量反應(yīng)液過短柱由HPLC 測得對映選擇性82 %，通過1H匪R內(nèi)標(biāo)法計算收率48 %。實施列4 :5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-IH-苯并咪唑的制備將0. 822克(2. 5毫摩爾)奧美拉唑前體硫醚，0. 348克(1. 5毫摩爾)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反應(yīng)器中，加入7. 5毫升甲苯，攪拌下加入0. 225毫升(0. 75毫摩爾) Ti (Oi-Pr) 4和0.0068毫升(0. 375毫摩爾)水，升溫至60°C，攪拌60分鐘。30°C下，滴入 0. 5毫升(2. 7毫摩爾)80% CHP，反應(yīng)5小時，產(chǎn)物未分離，取少量反應(yīng)液過短柱由HPLC測得對映選擇性85 %，通過屯NMR內(nèi)標(biāo)法計算收率46 %。實施列5 :5-甲氧基-2_[[ 甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑鉀鹽的制備將10克(30毫摩爾)奧美拉唑前體硫醚，4. 176克(18毫摩爾)D_酒石酸二正丙酰胺加入到反應(yīng)器中，加入90毫升甲苯，70°C攪拌下溶解硫醚。60°C下，加入2. 694毫升(9 毫摩爾)Ti (Oi-Pr) 4。攪拌60分鐘后，加入0. 081毫升(4. 5毫摩爾)水。攪拌60分鐘，加入2. 52毫升(18毫摩爾)TEA，再攪拌30分鐘。30°C下，滴入11. 2毫升(60毫摩爾)80% CHP,保溫反應(yīng)15小時。將反應(yīng)液倒入含有3當(dāng)量NaOH的100毫升水溶液中，攪拌1小時，將水相分出，再用水將產(chǎn)物全部洗出，過濾，濾液用冰醋酸調(diào)PH到7 8，再用乙酸乙酯萃取。 飽和NaCl水溶液洗乙酸乙酯相，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓旋蒸去溶劑，得亮黃色糖漿， 對映選擇性為97%，朋^測得含量> 90%。將奧美拉唑糖漿溶入5倍重量的無水乙醇中， 10°C攪拌下，加入溶有1. 56克、2 . 9毫摩爾)KOH的無水乙醇溶液，攪拌一小時后加入少量晶種，繼續(xù)攪拌有白色晶體析出，過濾。無水乙醇重結(jié)晶，真空干燥，得白色晶體，分離收率為60%。由HPLC測得化學(xué)純度大于99%，對映選擇性為100%。用NMR進行表征為二乙醇合物；同時，該新型鉀鹽是二乙醇合物得到TGA分析證實(圖1)。H1 NMR(⑶Cl3) 1. 19 (t, J = 7. 0Hz, 6H)，1. 91 (s，3H)，1. 93 (s, 3H)，3. 00-3. 40 (br s，2H)，3. 55 (s, 3H)，3. 67 (s, 3H)， 3. 67(q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，4· 27,4. 34 (AB-system，J = 13. 8Hz，2H)，6· 67(dd, J = 8. 8,2. 3Hz, 1H)，6. 96 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 33 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 54 (s，1H)。[ ]2d°=—20.3 (c 0. 12 克/毫升，水)。用X-射線衍射分析實施例中鉀鹽的二乙醇合物，并在圖2中給出衍射圖譜，數(shù)據(jù)列于表1。表1中省略了圖2中給出的另外一些非常弱的峰。作為數(shù)字的代替使用下列定義。
表 權(quán)利要求
1. S-奧美拉唑鉀鹽，其特征在于它是醇合物形式，并且是晶體，它的X-粉末射線衍射圖基本上具有下列d-值
2.制備權(quán)利要求1定義的S-奧美拉唑鉀鹽醇合物的方法，其特征在于包括以下步驟 a) S-奧美拉唑與有機溶劑混合；b)通過鉀源處理在有機溶液中的S-奧美拉唑，將S-奧美拉唑轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鉀鹽；c)分離獲得S-奧美拉唑鉀鹽。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟a)中所述的有機溶劑為乙醇。
4.按照權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟b)中所述的鉀源是含乙醇的乙醇鉀或含乙醇的氫氧化鉀溶液。
5.S-奧美拉唑鎂鹽三水合物(A-型)，其特征在于它是水合物形式，并且是晶體，其特征在于它的X-粉末衍射圖具有下列d-值
6. S-奧美拉唑鎂鹽三水合物(B-型)，其特征在于它是水合物形式，并且是晶體，其特征在于它的X-粉末衍射圖基本具有下列d-值
7.制備權(quán)利要求5-6任一項所定義的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，其特征包括以下步驟a)權(quán)利要求1定義的S-奧美拉唑鉀鹽醇合物溶于水或水/有機溶劑混合物；b)通過鎂源處理所述的S-奧美拉唑鉀鹽醇合物，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鎂鹽水合物；c)分離所得的 S-奧美拉唑鎂鹽水合物；d)洗滌，并干燥。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟a)所述的水/有機溶劑混合物為水和酮的任意比例的混合溶劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，所述的水/酮混合物為水/酮體積比為1:2的混合溶劑。
10.按照權(quán)利要求8-9任一項所述的方法，其中酮為丙酮、丁酮、環(huán)己酮或甲基異丁基酮。
11.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟b)所述的鎂源為鎂鹽。
12.按照權(quán)利要求11所述的方法，其中的鎂鹽為氯化鎂。
13.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟b)中轉(zhuǎn)化的適當(dāng)溫度為20 35°C。
14.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中鎂鹽與S-奧美拉唑鉀鹽的物質(zhì)摩爾量比為 2 · 5 3 · 5 ο
15.按照權(quán)利要求8 9、11 14任一項所述的方法，當(dāng)權(quán)利要求7步驟a)中水/有機溶劑混合溶劑中的有機溶劑為丙酮時，得到S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的A-型晶體。
16.按照權(quán)利要求8 9、11 14任一項所述的方法，當(dāng)權(quán)利要求7步驟a)中水/有機溶劑混合溶劑中的有機溶劑為丁酮或環(huán)己酮或甲基異丁基酮時，得到S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的B-型晶體。
17.一種藥物組合物，其中含權(quán)利要求5-6定義的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物作為活性組分，及藥用載體和選擇性存在的其它治療組分。
18.權(quán)利要求5-6定義的S-奧美拉唑鎂鹽三水合物在制備用于治療胃酸相關(guān)疾病的藥物中的用途。
19.一種藥物組合物，其中含權(quán)利要求1定義的S-奧美拉唑鉀鹽二醇合物作為活性組分，及藥用載體和選擇性存在的其它治療組分。
20.權(quán)利要求1定義的S-奧美拉唑鉀鹽二醇合物在制備用于治療胃酸相關(guān)疾病的藥物中的用涂。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有特定晶型的新型S-奧美拉唑鹽，即S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物和S-奧美拉唑鎂鹽三水合物，本發(fā)明還涉及用S-奧美拉唑鉀鹽二乙醇合物制備具有特定晶型S-奧美拉唑鎂鹽三水合物的方法。本發(fā)明的目的是在一種簡便和低廉的對映體選擇性氧化方法制備光學(xué)純的奧美拉唑的新型鉀鹽基礎(chǔ)上，使用水及廉價的有機溶劑、鎂源以簡潔的方法制備特定形式的S-奧美拉唑鎂鹽水合物的方法。
文檔編號C07D401/12GK102241668SQ20101016801
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月11日
發(fā)明者廖建, 朱槿, 田添, 鄧金根, 黃晴菲 申請人:中國科學(xué)院成都有機化學(xué)有限公司