專利名稱：芳香2-丁醇類化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳香2-丁醇類化合物，其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體及其藥學可接受的鹽。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、含有上述化合物的藥用組合物以及所述化合物用于抗結(jié)核桿菌的用途。
背景技術(shù)：
繼艾滋病之后，結(jié)核病又是一危害世界的重大感染性疾病，每年造成2-3百萬的患者死亡。世界上已有1100萬人綜合感染了愛滋病毒和結(jié)核桿菌，艾滋病患者發(fā)病同時， 由于免疫力低下，此前一度休眠的結(jié)核桿菌便大肆泛濫，而且隨著感染艾滋病毒的人數(shù)的與日俱增，結(jié)核的感染率又了抬頭的趨勢。由于種種原因，近40年來沒有任何上市的藥物。 雖然現(xiàn)有的一線抗結(jié)核用藥能很大程度上遏制著結(jié)核桿菌的蔓延，但是隨著耐藥性菌株的增多以及交叉耐藥出現(xiàn)，前景不容樂觀。此外，現(xiàn)用于臨床的抗結(jié)核藥物的治療周期都在6 個月以上，如此長的治療時間不但患者很難堅持下來，而且使得耐藥菌株的數(shù)量不斷增多， 因此必須要有快速治療的抗結(jié)核藥物。鑒于此，本技術(shù)領(lǐng)域需要發(fā)展全新結(jié)構(gòu)和作用于新靶點的抗結(jié)核藥物。ATP合成酶作為一個全新的抗結(jié)核靶點，有著很好的應(yīng)用前景。新型芳香2- 丁醇類化合物就是針對此靶點設(shè)計的抗結(jié)核桿菌化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)結(jié)核桿菌ATP合成酶的抑制劑，通過抑制結(jié)核桿菌 ATP合成酶，治療結(jié)核病，耐藥結(jié)核病和耐多藥結(jié)核病。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的新型芳香2-丁醇類的式I化合物具有很好的抗結(jié)核桿菌的作用。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供式I化合物，及其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、 藥學可接受的鹽、溶劑合物
權(quán)利要求
1.式I化合物，及其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物
2.式I化合物及其光學異構(gòu)體、消旋體以及非對映異構(gòu)體
3.通式I化合物及其光學異構(gòu)體、消旋體以及非對映異構(gòu)體， 其中R1代表氫、鹵素、甲氧基R2代表鄰、間、對位取代的氫、鹵素、烷基R3代表苯基、取代苯基、萘基
4.通式I化合物及其光學異構(gòu)體、消旋體以及非對映異構(gòu)體， 其中R1代表氫、溴、甲氧基R2代表對位取代的氫、氟、氯、甲基R3代表苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，4- 二氟苯基、3，5- 二氟苯基、萘基、
5.式I化合物，及其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物
6.選自以下的化合物(1) 1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2- (3-甲氧基)萘基]-4- (N，N- 二甲氨基)-2- 丁醇 0)1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(3)1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N- 二甲氨基)-2- 丁醇(4)1-(4-氯苯基)-2- (4-溴苯基)-1-[2- (7-溴-3-甲氧基)萘基]_4_ (N, N- 二甲氨基)-2-丁醇(5)1-苯基-2- (4-溴苯基)-1- [2- (7-溴-3-甲氧基)萘基]~4~ (N，N- 二甲氨基)-2- 丁醇(6)1-苯基-2- (3-溴苯基)-1-(2- [7-溴-3-甲氧基)萘基]~4~ (N，N- 二甲氨基)-2- 丁醇(7)1-(4-氯苯基)-2-0，4-二氟苯基)-1-[2-(3_甲氧基)萘基]_4_(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(8)1-(4-氯苯基)-2- (3-溴苯基)-1- [2- (7-溴-3-甲氧基)萘基]~4~ (N，N- 二甲氨基)-2-丁醇(9)1-(4-氯苯基)-2-苯基-1- (2- [7-溴-3-甲氧基)萘基]~4~ (N，N- 二甲氨基)-2- 丁(10)1，2- 二苯基-1- [2- (7-溴-3-甲氧基)萘基]-4- (N，N- 二甲氨基)-2- 丁醇(11)1-(4-氯苯基)-2-(2-溴苯基)-1-[2-(7_ 溴-3-甲氧基)萘基]_4_(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(12)1-苯基-2- (2-溴苯基)-1-[2- (7-溴-3-甲氧基)萘基]-4- (N，N- 二甲氨基)-2-丁醇(13)1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2- (7-溴-3-甲氧基)萘基]~4~ (N，N- 二甲氨基)-2- 丁(14) 1-(4-氯苯基)-2- (1-萘)-1-[2- (3-甲氧基)萘]-4- (N，N- 二甲氨基)-2- 丁醇鹽酸鹽或其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物。
7.權(quán)利要求6所述化合物的光學異構(gòu)體、消旋體以及非對映異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求1-7任所述任意一種化合物可作為藥用的鹽類，其特征在于其為鹽酸鹽， 氫溴酸鹽，氫碘酸鹽和硫酸鹽。
9.制備權(quán)利要求1至8任一項所述化合物的方法，該方法包括以下步驟將式II 7-取代-3-羥基-2-萘酸衍生物其中R1同權(quán)利要求1中式I化合物的定義經(jīng)硫酸二甲酯甲基化得到式III化合物
10.一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至8任一項所述化合物或其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物，以及任選的一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。
11.權(quán)利要求1至8任一項所述化合物或其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或者權(quán)利要求10所述藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與結(jié)核桿菌感染有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
12.在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防與結(jié)核桿菌感染有關(guān)的疾病或病癥的方法， 該方法包括給有需要的受試者施用治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至8任一項所述化合物或其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或者權(quán)利要求10所述藥物組合物。
13.用于治療和/或預(yù)防與結(jié)核桿菌感染有關(guān)的疾病或病癥的權(quán)利要求1至8任一項所述化合物或其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型芳香2-丁醇類化合物及其醫(yī)藥用途。具體地說，本發(fā)明涉及式I化合物，及其光學異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學可接受的鹽、溶劑合物其中各取代基的定義如說明書所述。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與結(jié)核桿菌感染有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明式I化合物可以有益地治療和/或預(yù)防與結(jié)核桿菌感染有關(guān)的疾病或病癥。
文檔編號C07C213/08GK102249935SQ20101017378
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者劉平, 周辛波, 李松, 李行舟, 王曉奎, 王莉莉, 肖軍海, 謝云德, 趙國明, 鄭志兵, 鐘武 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所