專利名稱：一種6-o-甲基紅霉素a衍生物和克拉霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種6-0-甲基紅霉素A衍生物和克拉霉素的制備方法。6-0-甲基紅霉素A(又名克拉霉素)是一種紅霉素A的半合成新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它具有抗菌活性強，生物利用度高，組織分布廣和半衰期長的優(yōu)點，有著非常廣泛的臨床應(yīng)用前景。美國專利US 4，331，803中首次公開了克拉霉素。此后，文獻中也報道了多種不同的制備克拉霉素的方法。其中，最常規(guī)的方法包括以下步驟(a)保護9位肟羥基；(b)保護 2’和4”位羥基；(c)甲基化6位的羥基；(d)除去2’，4”和9位的保護基。合成克拉霉素的關(guān)鍵步驟是(c)步驟中6位羥基上的選擇性甲基化。其中R1是烷基，它被取代或沒有被取代；芳基取代甲基；或取代烷氧基出2是三甲基硅烷基、芐氧羰基、烯丙氧羰基或其它烴基保護基。美國專利US4，990，602公開了使用如二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺中的一種或多種與四氫呋喃組成的混合物等極性惰性溶劑在6位進行選擇性甲基化。在其方法實例中，在0 20°C下，反應(yīng)2小時即可反應(yīng)完全，使用二甲胺溶液終止甲基化作用后再用己烷萃取。該方法的缺點在于，四氫呋喃總是均勻的分布在二甲基亞砜水層和己烷層，因此非常難于回收套用，成本較高。該反應(yīng)的產(chǎn)率一般在82 95%之間，但是混合溶劑混溶且都溶于水，故分離困難，導(dǎo)致溶劑成本高，無法在工業(yè)上生產(chǎn)。此外，該專
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1. 一種式III化合物的制備方法，其特征在于其包括下述步驟在2-甲基四氫呋喃和其他極性惰性溶劑的混合溶劑中，在堿和甲基化試劑的作用下，對式II化合物的6位羥基進行甲基化反應(yīng)，得式III化合物；
2.如權(quán)利要求1所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的肟羥基保護基為取代或未取代的C1 C12、較佳的C1 C6烷基，C6 Cltl芳基取代甲基或取代C1 C12、較佳的C1 C6烷氧基；所述的取代C1 C12、較佳的C1 C6烷基中的取代基為C1 C6的烴基、鹵素取代的苯基和C1 C6烷氧基中的一種或多種；所述的C1 C6的烴基較佳的為苯基、甲基、乙基、異丙基和環(huán)己基中的一種或多種；所述的(^ c6烷氧基為甲氧基、乙氧基和異丙氧基中的一種或多種；所述的取代C1 C12、較佳的C1 C6烷氧基中的取代基為苯基、鹵素取代苯基、甲基、乙基、異丙基和環(huán)己基中的一種或多種；所述的羥基保護基為三甲基硅烷基、芐氧羰基或烯丙氧羰基；所述的其他極性惰性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1，2-二甲氧基乙烷和六甲基磷酸三酰胺中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的肟羥基保護基為三苯甲基、芐基、2-氯芐基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基-1-環(huán)己基、1-乙氧基-ι-環(huán)己基或1-異丙氧基-ι-環(huán)己基。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的式II化合物中隊為1-異丙氧基-1-環(huán)己基，R2為三甲基硅烷基，其結(jié)構(gòu)式如下所示
5.如權(quán)利要求1 4中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的甲基化試劑為氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲酯和甲基磺酸甲酯中的一種或多種；所述的甲基化試劑的用量為式II化合物摩爾量的1 10倍；所述的堿為無機堿，較佳的為金屬氫氧化物、金屬氫化物和金屬碳酸化物中的一種或多種，更佳的為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種；所述的堿的用量為式II化合物摩爾量的1 10倍。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于2-甲基四氫呋喃和其他極性惰性溶劑的體積比為1 0.5 1 5，更佳的為1 1。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項所述的式III化合物的制備方法，其特征在于所述的甲基化反應(yīng)的溫度為O 60°C，較佳的為5 20°C ；所述的甲基化反應(yīng)以檢測反應(yīng)物消耗完為止，較佳的為0. 5 4小時。
8.一種克拉霉素的制備方法，其包括下述步驟(1)按權(quán)利要求1 7中任一項所述的方法制備式III化合物；(2)將式III化合物2’、4”位上的羥基保護基脫保護，9位上的肟羥基保護基水解成羰基，得克拉霉素；
9.如權(quán)利要求8所述的克拉霉素的制備方法，其特征在于所述的式II化合物由下述方法制得溶劑中，在糖精類化合物的作用下，式I化合物與硅烷化試劑進行2’和4”位羥基的硅烷化反應(yīng)，即可；
10.如權(quán)利要求9所述的克拉霉素的制備方法，其特征在于所述的糖精類化合物的用量為式I化合物摩爾量的0. 1 10%，較佳的為0.5 5%。
11.如權(quán)利要求9或10所述的克拉霉素的制備方法，其特征在于所述的硅烷化試劑為六甲基二硅胺烷、三甲基硅基咪唑、N，N-二(三甲基硅基)乙酰胺和N，N’-二(三甲基硅基)尿素中的一種或多種；所述的硅烷化試劑的用量為式I化合物摩爾量的1 10倍； 所述的溶劑為二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一種或多種；所述的硅烷化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0 100°C，較佳的為15 40°C ；所述的硅烷化反應(yīng)的反應(yīng)時間以檢測反應(yīng)物消耗完為止，較佳的為12 48小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式III化合物的制備方法，其特征在于其包括下述步驟在2-甲基四氫呋喃和其他極性惰性溶劑的混合溶劑中，在堿和甲基化試劑的作用下，對式II化合物的6位羥基進行甲基化反應(yīng)，得如式III化合物；其中，R1為肟羥基保護基，R2為羥基保護基。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的式II化合物選擇性甲基化方法產(chǎn)量低、純度低、溶劑難以回收、污染大、成本高等缺陷，提供了一種簡單、經(jīng)濟、環(huán)保并且易于工業(yè)化生產(chǎn)的式III化合物及克拉霉素的制備方法，該方法能夠在反應(yīng)結(jié)束后將2-甲基四氫呋喃與其他極性惰性溶劑充分分離，節(jié)約溶劑的用量，并能制得高產(chǎn)率、高純度的式III化合物及克拉霉素。
文檔編號C07H1/00GK102250173SQ20101017455
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者楊哲洲, 黃成軍 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院